抗癫痫药物临床治疗的误区

    陈柳静综述 周珏倩审校

    中山大学附属第一医院神经内科，广东省广州市5l∞80

    摘要：抗癫痫药物是目前治疗癫痫的主流方法。然而，人们对抗癫痈药物的认识，如药物剂量，药理机制和血药浓度监

    测，尚存在一定的误区。本文将相关的文献作了归纳和整理，以期为临床正确、合理的使用抗癫痫药物提供参考和指引。

    关键词：抗癫痫药物；难治性癫痫；药理机制；血药浓度

    癫痫是临床常见病和多发病之一。在目前各

    种癫痫的治疗手段中，抗癫痫药物是目前控制癫

    痫最为有效的手段。近年来，新型抗癫痫药物的

    相继问世为癫痫患者带来了福音，也为解决耐药

    性等问题提供了更多的选择。尽管如此，由于受

    病理特性、抗癫痫药物使用不当等因素的影响，目

    前仍有20%～40%患者发展成为难治性癫痫¨1。

    因此，在更为有效的抗癫痫药物面市之前，如何正

    确、合理地运用现有药物，从而尽量减少医源性难

    治性癫痫的发生，我们通过回顾近年来的相关文

    献，对目前临床上存在的有关抗癫痫药物剂量选

    择、作用机制及血药浓度监测的认识误区作一

    综述。

    1 误区1：大部分患者需予大剂量抗癫痫药物才

    能控制癫痫的发作

    人们普遍认为癫痫治疗的失败是由于用药的

    剂量不足，而癫痫患者持续性发作往往是抗癫痫药

    物未加至最大可耐受剂量所致。然而，从获得各种

    抗癫痫药物“治疗剂量范围”的过程可以发现，药

    物临床实验方案往往为获取生产许可和上市批文

    而设计，并非以探讨药物使用的最适剂量为初衷。

    因而，为获得较满意的治疗效果，临床实验设计的

    药物剂量往往较大，并且实验对象往往是难治性癫

    痫患者(此类患者用药剂量原本就比一般患者

    大)，由此获得的药物推荐剂量不可避免地比实际

    的一般情况偏大。

    上世纪70年代一项相当有影响力的为期3年

    的前瞻性研究，是研究苯妥英钠的治疗剂量口J。

    在32位发作未能控制的原发性或继发性全身强

    直一阵挛性发作的患者中，16位接受多种药物治

    疗。当苯妥英钠的剂量在“治疗剂量”10—20 mg

    范围调整时，随着剂量增加，发作明显得到控制，其中14位无发作。这个结果似乎可以被理解为

    较大剂量才有效，实际上研究对象中已排除了小

    剂量就能控制的病例，从而造成大剂量才有效的

    误解。

    至今，尚无确凿证据表明大剂量药物的使用即

    能控制癫痫发作。2001年Kwan的研究表明，尽管

    抗癫痫药物已加至大剂量，患者仍然有癫痫发作。

    在每日服用卡马西平达800 mg的患者中，只有

    7%的患者的癫痫发作得到控制；在每日服用丙戊

    酸超过1500 mg的患者中，只有8.5%的患者的癫

    痫发作得到控制；在每日服用拉莫三嗪超过200

    mg的患者中，只有16.5%的患者的癫痫发作得到

    控制∞o。并且初始剂量较大、过快加量等，会引起

    较明显的不良反应，使患者不能耐受。例如服用卡

    马西平而致的皮肤过敏使得患者不宜再服用该药

    并被诊为“不耐受”，而很有可能该患者原本对此

    抗癫痫药物反应良好。

    另一方面，“小剂量”抗癫痫药物亦并非只对

    少数患者有效。在上述Kw帅对470例初诊癫痫患

    者的研究中，84%患者使用600 mg卡马西平甚至

    更低剂量就能达到无发作，这一剂量显然比难治性

    癫痫患者所需的剂量要低"1。另外，Perucca的研

    究也证实了22%一77%初诊癫痫患者能在苯妥英

    钠血药浓度低于10 mg/L时使癫痫发作得到

    控制‘41。

    因此，大部分起始使用单药治疗有效的患者使

    用“小剂量”就能控制癫痫发作，盲目追求“最大可

    耐受剂量”不仅收益甚微，而且很有可能因初始剂

    收稿日期：2007一12一19；修回日期：2008一05一14

    作者简介：陈柳静(J983一)，女，在读硕士生，主要从事癫痫病学的研究。

    通讯作者：周珏倩(1962一)。女，硕士生导师，副教授，主要从事癫痫的遗传学、诊断及认知功能的研究。

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    万方数据量过大、加量过快导致药物不良反应的发生，从而

    造成人为的“难治性癫痫””1。当然，我们并不反

    对在癫痫持续发作时适当地增加药物剂量。与此

    同时，在决定抗癫痫药物的用药剂量时，还应考虑

    到患者年龄、体重、癫痫发作类型、伴随疾病及用

    药情况等相关因素，制定个体化治疗方案，以达到

    控制发作的目标，并尽量把耐药性和不良反应降至

    最低。

    2 误区2：临床选择抗癫痫药物时不必考虑其作

    用机制。

    不同于高血压和支气管哮喘等疾病，抗癫痫

    药物的传统治疗方案常常是经验性的，因而其药

    理机制往往被忽视。同时，由于针对发病机制而

    研发的抗癫痫药物的临床效果并不理想，学界不

    免对了解抗癫痫药物作用机制的必要性产生疑

    虑。例如，拉莫三嗪是一种基于抗叶酸功能而开

    发的抗癫痫药物，然而，随后的研究发现拉莫三嗪

    的抗癫痫作用并非依赖该机制¨1；与此同时，作为

    GABA激动剂而设计的加巴喷丁，其抗癫痫作用

    并未涉及GABA系统"1。而仅有的两种针对发病

    机制研发的抗癫痫药物替加宾和氨己烯酸，由于

    种种原因，目前已很少在临床治疗中使用。相比

    而言，非针对发病机制研发的药物则大行其道，如

    托吡酯、左乙拉西坦、奥卡西平、唑尼沙胺和普瑞

    巴林，均由随机筛查或对已有抗癫痫药物的分子

    结构调整而得。

    尽管如此，我们还是应该了解抗癫痫药物药

    理机制对合理用药的必要性。首先，对于某些特

    定的癫痫类型而言，对抗癫痫药物药理机制的掌

    握有助于预知药物的疗效。例如具有阻断电压依

    赖钠通道和加强GABA能转运系统作用的抗癫痫

    药物，已被证实能有效地控制部分性发作¨1；而T

    型钙通道阻滞剂则能控制失神发作和肌阵挛归o。

    其次，了解抗癫痫药物的作用机制有助于预测其

    可能产生的不良反应(尽管并不能根据抗癫痫药

    物不同的药理机制去区分它们的不良反应)。例

    如GABA能增强剂类抗癫痫药物容易导致体重增

    加、镇静和情绪低落等¨0J；选择性GABA能增强剂

    类抗癫痫药物(氨己烯酸和替加宾)可加重失神发

    作和肌阵挛性发作，同时也可诱发全面性癫痫患

    者的非惊厥状态¨11；而NMDA受体拮抗剂类药物

    则可引起比较明显的行为异常¨2|。与此同时，对

    药物一般性药理机制的认识有助于对由非神经精

    神机制所致不良发应作出及时处理。例如卡马西

    平和奥卡西平的抗利尿作用可引起低钠血症¨副；

    具有抑制碳酸酐酶作用的托吡酯和唑尼沙胺，则

    可导致诸如肾结石、感觉异常、代谢性酸中毒

    等¨41。此外，药理机制的了解有助于抗癫痫药物

    的选择，尤其当原抗癫痫药物耐受或失效时，改用

    另一不同机制的药物不失为一合理的选择。同

    时，越来越多的临床证据表明药物的药理机制的

    确能影响药物联合应用的效果 ......