当前位置: 100md首页 > 医学版 > 医学资料 > doc资料 > word资料08
编号:25732
骨质疏松症.doc
http://www.100md.com
    参见附件(31KB)。

    骨质疏松症的药物治疗进展

    近年来对骨质疏松症的治疗有了明显的进展，临床所用的药物主要是抗骨吸收，少数是刺激骨形成的。前者尽管很少增加骨质量，但能显著降低骨折发生率；后者可增加骨密度，但对骨折的影响尚在研究中。

    一类以减少骨吸收为主，又称为抗吸收药，包括雌激素、二膦酸盐和降钙素。由于骨重建过程中的骨吸收和骨形成存在着时间顺序，骨吸收在先，所以就存在重建空白，即骨质被吸收而尚示被新骨所替代的一段时间。绝经以后骨质疏松症患者重建空白增加。抗吸收药物通过减少骨吸收，抑制新的骨重建发生，减少重建空白，增加骨密度。绝经后妇女应用抗吸收药后的2-3年，骨密度增加约5%-10%，但继续服用，不再增加。

    另一类药物以增加骨形成为主，包括氟化物和甲状腺激素肽。此类药物刺激新骨形成，形成的新骨充填于吸收陷窝，或沉积于未被吸收的骨表面，使骨密度增加，此类药物增加骨密度的作用与抗吸收药物相似，但连续用药，骨密度仍继续增加。

    2.1 雌激素：雌激素替代治疗组骨折发生的相对危险度是0.66绝经后5年内开始治疗的效果更明显，且不受绝经年龄和同时服用的孕激素的影响。雌激素替代治疗除具有防止骨丢失和骨折的作用外，尚具有减少更年期症状、预防缺血性心脏病、预防痴呆等有益作用。但也可引起子宫出血，增加患者子宫肌瘤和乳腺癌的危险及增加深静脉血栓和肺栓塞的发生率。

    选择性雌激素受体调节剂 (SERMs)：雷诺昔芬是一种近期开发的对骨骼和脂代谢具有雌激素样作用，而对乳腺和子宫则表现为雌激素拮抗作用，不会诱发子宫内膜增生和乳腺癌。用于绝经后骨质疏松治疗十分有效。它可提高骨量，有效的降低绝经后骨质疏松锥体骨折的发生，同时可降低血脂减少心血管疾病的

    2.2 二膦酸盐

    二膦酸盐是人工合成的非生物降解性焦膦酸盐和类似物，结构稳定。二膦酸盐吸收后，沉积于骨质矿化处和吸收陷窝。研究表明二膦酸盐可增加破骨细胞死亡，从而减少骨吸收，增加骨密度，减少骨折发生率，但其确切机制尚不清楚。目前用于临床的二膦酸盐有依替膦酸盐，阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐等，这些药物的抗骨吸收能力互不相同。它们还不同程度地抑制骨矿化，骨骼对这类药的亲合力高，口服1次后吸收量的20-60%被骨骼所摄取，其余由尿排出。

    小剂量间断应用依替膦酸盐可增加骨矿化，但大剂量持续使用作用与此相反。连续2周给予400mg/d的依替膦酸盐，随后补钙500mg/d，11周后可使腰椎骨密度增加4-8%，大转子骨密度增加2%，椎体骨折发生率显著减少。

    绝经后骨质疏松症应用阿仑膦酸盐10mg/d治疗3年，脊椎骨密度增加8.8%，股骨颈骨密度增加5.9%，骨更新量减少。用药物2个月内骨吸收下降最明显，6个月内骨形成减少最多，再次骨折的发生率减少48%，且能防止身高下降。另一项为期2年的研究显示5mg/d阿仑膦酸盐增加骨密度的作用不低于雌激素替代治疗，且副作用少。

    人对二膦酸盐的耐受性一般很好，但可能发生胃肠道不良反应，少数发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后一个月内，餐前二小时服药及服后多饮水可减少食管炎的发生和增加药物吸收，二膦酸盐类药物口服生物利用度仅1%,故强调空腹单独服用,用药后1小时再进食,且服药后患者应保持半小时以上的坐或立位,这是因为二膦酸盐对食管有较强的刺激作用,对那些已有食管炎或消化性溃疡的患者应避免选用二膦酸盐。胃食管返流性疾病者慎用。食管狭窄、食管失弛缓症或其它食管排空障碍的疾病患者禁忌应用，2.3 钙和维生素D

    老年人由于饮食减少，又缺少户外活动，很容易缺乏钙和维生素D。法国一项为期三年，纳入3270例绝经后妇女的研究表明，补钙1200mg/d和维生素D800IU/d，骨密度增加，股骨颈和其它非椎体骨折和发生率下降30%。

    单独补充钙对绝经后的妇女，尤其是钙镊入低者，也有防止骨丢失和骨折的作用。Reid等报道了86例绝经后的妇女补钙1000mg/d，治疗的四年间骨丢失持续下降，但有症状性骨折的发生率下降不明显。而另一项研究[13]发现60岁以上至少有一次骨折史的绝经后妇女补充钙1200mg/d，再次骨折的发生率减少59%。

    活性维生素 D3：活性维生素 D3，在骨吸收和骨形成代谢过程中起着双向的作用。近年来的研究发现骨质疏松时肌肉力量减弱，人体平衡协调能力下降明显，这些是质疏松骨折发生的重要因素，而骨骼肌也是活性维生素 D3作用的靶器官，活性维生素 D3 可增加肌力，调节肌肉的钙代谢，缓解骨质疏松的肌肉和软组织痉挛及放射痛，增强神经肌肉的协调性，减少跌倒的倾向，有效地降低骨质疏松髋部骨折的发生率。维生素 D3 缺乏是骨质疏松发生的重要原因之一。人们常说的"缺钙"，其实是人体对钙的吸收不良，而钙主动吸收的主要调节者，就是活性维生素 D3，活性维生素 D3 的水平不足或功能低下在骨质疏松发生的因素中比钙不足更重要。钙剂只有在活性维生素 D3 的作用下方可被骨有效的利用。

    2.4 降钙素

    降钙素是一种由32个氨基酸残基组成的肽，由甲状腺C细胞产生。降钙素通过破骨细胞上的降钙素受体抑制骨细胞的作用，减少骨吸收，增加骨密度减少骨折发生率。临床应用的降钙素包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。对绝经后妇女，降钙素防止网状骨质的骨丢失的效果优于皮质骨，但每天至少需用200IU才能有效。此外，降钙素还可作于治疗脊椎压碎性骨折引起的剧痛。但由于降钙素价格昂贵，且必须注射给药，恶心、潮红和腹泻等副反应常见，并且长期用药致使体内产生中和抗体使疗效降低，限制了临床应用。

    近来鲑鱼降钙素喷鼻剂的研究成功，使得临床广泛应用成为可能。但降钙素对于预防早期绝经后妇女的骨丢失，疗效不佳。

    2.5 氟化钠：氟为亲骨元素，氟制剂提高骨量的能力最强，但由于增加的只是没有力学性能的编织骨，故在抗骨折方面几乎没有改善。

    2.7 甲状腺旁腺激素肽

    甲状腺旁激素肽可刺激骨形成，应用甲状腺旁激素肽治疗二年，椎体骨密度增加，但股骨颈的骨密度变化不大，对骨折发生率的影响尚不清楚。34例接受雌激素替代治疗的患者，同时应用甲状腺旁腺激素肽三年，腰椎骨密度增加13%，大转子骨密度增加3%，椎体畸形的发生率显著下降。

    各种骨质疏松的临床用药选择

    1.绝经后骨质疏松:绝经后骨质疏松患者,尤其是绝经早期伴更年期症状者, 激素补充疗法(HRT)应用十分有效,若年龄超过55岁且没有明显的更年期症状,建议选用选择性雌激素受体调节剂 (SERMs)：雷诺昔芬或阿仑膦酸钠,秋冬季应补充活性维生素D3。由于治疗停止后，雌激素的作用很快消失，所以应长期治疗，用药至少五年以上。用药时注意其副作用。也可选用二膦酸盐，尤其是雌激素治疗后出现副作用者。目前尚无证据表明雌激素和二膦酸盐联合应用的疗效优于单独用药。在应用雌激素或二膦酸盐时，适当补充钙和维生素D可增加其疗效。在腰椎骨折的急性期可适当应用止痛药和护腰支撑固定，如果效果不佳，应短期卧床休息和试用降钙素治疗。

    2.老年性骨质疏松:活性维生素D3代谢物缺乏及维生素D抵抗伴代偿性甲状旁腺激素(PTH)分泌增加是老年性骨质疏松的重要病因,故补充活性维生素D3对老年性骨质疏松的治疗是必须的,但对那些骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老人,降钙素和二膦酸盐都十分有效。

    3.男性骨质疏松:研究发现雄激素仅对睾酮水平低下的男性骨质疏松有效,临床男性骨质疏松的治疗以二膦酸盐、活性维生素D3和降钙素为多。

    4.继发性骨质疏松:继发性骨质疏松的病因是疾病,所以原发病的治疗是继发性骨质疏松治疗的前提,但同时应用活性维生素D3、二膦酸盐或降钙素对防治继发性骨质疏松也很重要。

    5.骨质疏松伴骨性关节炎:骨质疏松和骨性关节炎是老年人最常见的骨骼系统退行性疾病,同时伴发者临床十分常见,降钙素和活性维生素D3不仅能治疗骨质疏松,同时对软骨损伤修复有良好的促进作用,而二膦酸盐既可治疗骨质疏松又能抑制过度的骨质增生,故降钙素、活性维生素D3和二膦酸盐是骨质疏松伴骨性关节炎临床治疗的选择。

    6.以提高骨量为目的的骨质疏松治疗:严重的骨质疏松需迅速提高骨量时,可选用氟化物或二膦酸盐,但对卧床患者,慎用二膦酸盐。

    7.以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗:骨痛是骨质疏松重要的临床表现,它是骨质疏松临床最常见的,也是最主要的主诉,但并非骨质疏松就一定有骨痛,以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗应选择降钙素,有降钙素过敏的患者可考虑二膦酸盐治疗,需指出的是,无论降钙素还是二膦酸盐都不是止痛剂,缓解疼痛的作用要逐渐产生,所以治疗早期可有目的地短期联合应用非类固醇类药物,以确保止痛疗效,提高患者顺应性。

    8.以提高肌力为目的的骨质疏松治疗:肌力下降是骨质疏松另一个重要的临床表现,也是骨质疏松性骨折发生的主要原因,增强肌力、提高神经肌肉协调性是活性维生素D3治疗骨质疏松的优势和特点,HRT也能部分改善肌力。

    骨质疏松性骨折的预防:骨质疏松防治的最终目的是避免骨折,绝大多数临床骨质疏松治疗药物对降低骨质疏松性脊柱骨折有一定疗效,但循征医学研究表明新型二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠)具有减少骨质疏松性脊柱和髋部骨折的显著疗效,而降钙素和活性维生素D3能改善骨质量,提高其生物力学性能,对降低骨质疏松性骨折发生率也有明显作用。骨质疏松性骨折发生2周后可应用二膦酸盐、SERMs或活性维生素D3。那些骨质疏松性骨折必须行手术治疗的患者应强调同时进行药物治疗。

    骨质疏松治疗联合用药的选择与组合:

    骨质疏松治疗应注重有效性,前提必须是对病情的准确评估。目前认为,骨吸收抑制剂联合用药的临床疗效不满意。以下是临床较常用联合用药方法:

    钙剂+活性维生素D3:是老年性骨质疏松治疗的选择,但必须注意用药前后血钙或尿钙的变化,原则上应用活性维生素D3的同时要有意识地提高饮食中的钙含量。

    钙剂+活性维生素D3+二膦酸盐和钙剂+活性维生素D3+降钙素:是骨质疏松治疗的常用手段,3种药物联合应用充分发挥各自优势,并避免彼此不足。

    HRT+活性维生素D3、HRT+二膦酸盐和HRT+降钙素:研究证明,绝经后骨质疏松患者在HRT治疗的同时联合应用活性维生素D3、双膦酸盐或降钙素能获得较单纯HRT治疗更好的临床疗效,且HRT有效剂量减小,副反应发生率下降。

    活性维生素D3 +SERMs、活性维生素D3+二膦酸盐和活性维生素D3+降钙素:活性维生素D3在促进成骨同时还能改善神经肌肉协调性,提高肌力,与破骨细胞抑制剂联合应用可达到抑制破骨同时增加成骨功能,通过提高骨量,改善骨骼生物力学性能,降低骨质疏松骨折发生率。

    骨质疏松症的三级预防措施

    骨质疏松症给患者生活带来极大不便和痛若，治疗收效很慢，一旦骨折又可危及生命，因此，要特别强调落实三级预防。

    1)一级预防：应从儿童、青少年做起，如注意合理膳食营养，多食用含Ca、P高的食品，如鱼、虾、虾皮、海带、牛奶(250ml含Ca300mg)、乳制品、骨头汤、鸡蛋、豆类、精杂粮、芝麻、瓜子、绿叶蔬菜等。尽量摆脱"危险因子"，坚持科学的生活方式，如坚持体育锻炼，多接受日光浴，不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶及含碳酸饮料，少吃糖 及食盐，动物蛋白也不宜过多，晚婚、少育，哺乳期不宜过长，尽可能保存体内钙质，丰富钙库，将骨峰值提高到最大值是预防生命后期骨质疏松症的最佳措施。加强骨质疏松的基础 研究，对有遗传基因的高危人群，重点随访，早期防治。

    2)二级预防：人到中年，尤其妇女绝经后，骨丢失量加速进行。此时期应每年进行一次骨密度检查，对快速骨量减少的人群，应及早采取防治对策。近年来欧美各国多数学者主张在妇女绝经后3年内即开始长期雌激素替代治疗，同时坚持长期预防性补钙，以安全、有效地预防骨质疏松。日本则多主张用活性Vit D(罗钙全)及钙预防骨质疏松症，注意积极治疗与骨质疏松症有关的疾病，如糖尿病、类风湿性关节炎、脂肪泻、慢性肾炎、甲旁亢/甲亢、骨转移癌、慢性肝炎、肝硬化等。

    3)三级预防：对退行性骨质疏松症患者应积极进行抑制骨吸收(雌激素、CT、Ca)，促进骨形成(活性Vit D)的药物治疗，还应加强防摔、防碰、防绊、防颠等措施。对中老年骨折患者应积极手术，实行坚强内固定，早期活动，体疗、理疗心理、营养、补钙、止痛、促进骨生长、遏制骨丢失，提高免疫功能及整体素质等综合治疗。......（后略) ......