肾细胞癌靶向治疗进展.doc
http://www.100md.com
参见附件(126kb)。
肾细胞癌靶向治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟
肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约占全身肿瘤的2%~3%。2007年，美国新诊断为肾细胞癌病人约有51,190例，死亡12,890例[1]。将近1/3的肾细胞癌病人在首次确诊时已经发生转移。虽然大部分(70%)肾细胞癌为局限性肾细胞癌，但是约有50%将进展为转移性肾细胞癌[2,3]。肾细胞癌患者5年整体存活率约为60%，但是晚期转移性肾细胞癌预后极差，5年生存率仅为10%[1,2]。
由于肾细胞癌放疗及化疗效果较差，我们不得不寻求其他的治疗手段，近来主要应用的是免疫治疗，包括细胞因子、T细胞输注，非成骨髓细胞瘤同种异体移植术等。但免疫治疗的总体有效率较低，以细胞因子治疗为例，虽然1992年美国FDA批准IL-2作为治疗晚期肾癌的药物，但其有效率约为15%，而且易产生严重的毒副反应。
近年来，与传统的免疫治疗相比副作用更少的分子靶向治疗药物为我们提供了新的选择。分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,以肿瘤相关的特异分子作为靶点, 利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。
75%～85%的肾细胞癌是高度血管化的肿瘤，一些生长因子受体过度表达，包括VEGFR(血管内皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍化生长因子受体)和FGFR(成纤维细胞生成因子受体)，可能参与通过自分泌的形式刺激肿瘤细胞的生长，或者通过旁分泌的形式刺激新生血管或者间质成纤维细胞的生长，导致肿瘤的扩大。新的治疗方式能够阻断这种信号传导途径，从而达到明显的抗肿瘤的作用。目前肾细胞靶向治疗主要是针对HIF-VEGF/PDGF/mTOR轴，已有多个商业化的药物进入临床试验, 包括单克隆抗体：如Bevacizumab，Cetuximab，Ibritumomab，Tiuxetan，Panitumumab，Rituximab，Tositumomab，Trastuzumab，酪氨酸激酶TKIs：如Erlotinib，Gefitinib，Imatinib，Sunitinib，Sorafenib，雷帕霉素靶点抑制剂Raf抑制剂。随着研究的进展，这样的分类逐渐被更改。
一、 各种靶向药物分类介绍
(一) 以细胞外生长因子作为治疗靶点的药物有
Bevacizumab，VEGF-TRAP，PI-88等等。Bevacizumab(贝伐单抗)是一种针对VEGF的重组人单克隆抗体，能结合并中和所有VEGF亚型(VEGF-A,B,C)。
(二) 针对VEGF和PDGF的细胞内靶向治疗
1. 单克隆抗体
包括Avastin，沙利度胺(Thalidomide，反应停)，Erlotinib(Tarceva，埃罗替尼，厄洛替尼)，Lapatinib等。Hainsworth等报道了联合应用Tarceva和Avastin治疗63例mRCC患者的结果。57例mRCC患者可评价疗效，其中PR 10例(18%)，SD 19例(33%)，同时发现肺、肝、肾、肾上腺、淋巴结等转移灶都有客观缓解，PD 5例(12%)，TTP超过12个月，中位随访时间为11个月，有51例(81%)患者在治疗12个月后仍存活。这项研究结果提示，Tarceva和Avastin两种不同作用机制的分子靶向药物联合治疗mRCC是安全和有效的。2008 Southwest Oncology Group study 0317证实Erlotinib对乳头状RCC效果令人鼓舞。Lapatinib是一种针对EGFR/ErbB2的TK部分的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。一组随机开放性Ⅲ期临床试验研究结果显示，Lapatinib能够明显延长治疗EGFR高表达的mRCC 患者总生存率。
表1 Bevacizumab的临床试验
级别设计分组结论II期随机1：1：1低剂量
Bevacizumab(n=37)
高剂量
Bevacizumab(n=39) placebo(n=40)高剂量组能够明显延长无进展生存时间.三组在用药4个月后延长无进展生存时间的比率分别为：64%，39%和20%；第8个月时分别为30%，14%和5% ，10%的有效率，PFS为4.8月对2.5个月(安慰剂组)[4]III期随机1：1Bevacizumab+ Interferon-α(n=327)
Interferon-α+placebo (n=322)反应率：13%(INF+Placebo) vs. 31%(INF+Beva)
中位SD时间 7 months vs. 10 months[5]2. 多靶点药物
研制VEGFR酪氨酸激酶(TK)小分子抑制剂时发现其由于TK受体超家族的共性，其有多靶点抑制活性，故其有更广泛的抗肿瘤作用。
Sunitinib(SU1 1248) 是一种口服小分子羟吲哚类TK抑制剂，口服的小分子抗癌物质，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。已获FDA批准上市用于肾癌。
一项大型随机、开放、对照的对比舒尼替尼与α-干扰素一线治疗未接受过系统治疗的转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究，其结果发表于2007年1月11日的新英格兰医学杂志(NEJM)上。共有750例既往未接受过系统治疗的mRCC患者参加此研究，其中375例患者被随机分入舒尼替尼组，接受口服舒尼替尼、50毫克、每天1次、4/2方案的治疗，另外375例被随机分入α-干扰素组接受9 MU皮下注射、每周3次的α-干扰素的治疗。此研究显示：据独立盲态的中心影像试验室评估，舒尼替尼组的中位PFS(11个月)比α-干扰素组(5个月)有高达2倍多的显著的提高(P<0.000001)；相应的风险比为0.42 (95% 置信区间: 0.32～0.54，P<0.001)。舒尼替尼组的ORR(31%)也比α-干扰素组(6%)有显著的提高(P<0.001)。在基线后的评估中，患者用经过验证的问卷(FACT-g和FKSI)所报告的与健康相关的生活质量舒尼替尼组显著优于α-干扰素组(P<0.001)。
Sorafenib(BAY 43-9006)能抑制Raf激酶，包括Raf-I和B-Raf，两者是Ras/Raf/MEK/ERK通路的关键成分，从而阻滞由细胞表面受体产生的增殖信号传递。Sorafenib还能抑制包括VEGF-2,3，FLT -3，c-Kit以及PDGFR的受体酪氨酸激酶，即Sorafenib能同时干扰血管形成和EGFR通路，故被称为"双通道，多靶点"药物。Escudier等报道了一项Ⅲ期试验，该试验将905例既往接受一种免疫治疗后出现疾病进展的患者分成Sorafenib组和安慰剂组，两者PFS分别为24周和12周，前者明显为长，Sorafenib组76%患者显示有肿瘤缩小，而安慰剂组中只有25%(可能存在安慰剂效应)。2005年3月安慰剂组50%患者揭盲转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6个月，Sorafenib的总生存率仍较安慰剂组提高30%，并可观察到Sorafenib能明显提高生活质量 ......
肾细胞癌靶向治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟
肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约占全身肿瘤的2%~3%。2007年，美国新诊断为肾细胞癌病人约有51,190例，死亡12,890例[1]。将近1/3的肾细胞癌病人在首次确诊时已经发生转移。虽然大部分(70%)肾细胞癌为局限性肾细胞癌，但是约有50%将进展为转移性肾细胞癌[2,3]。肾细胞癌患者5年整体存活率约为60%，但是晚期转移性肾细胞癌预后极差，5年生存率仅为10%[1,2]。
由于肾细胞癌放疗及化疗效果较差，我们不得不寻求其他的治疗手段，近来主要应用的是免疫治疗，包括细胞因子、T细胞输注，非成骨髓细胞瘤同种异体移植术等。但免疫治疗的总体有效率较低，以细胞因子治疗为例，虽然1992年美国FDA批准IL-2作为治疗晚期肾癌的药物，但其有效率约为15%，而且易产生严重的毒副反应。
近年来，与传统的免疫治疗相比副作用更少的分子靶向治疗药物为我们提供了新的选择。分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,以肿瘤相关的特异分子作为靶点, 利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。
75%～85%的肾细胞癌是高度血管化的肿瘤，一些生长因子受体过度表达，包括VEGFR(血管内皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍化生长因子受体)和FGFR(成纤维细胞生成因子受体)，可能参与通过自分泌的形式刺激肿瘤细胞的生长，或者通过旁分泌的形式刺激新生血管或者间质成纤维细胞的生长，导致肿瘤的扩大。新的治疗方式能够阻断这种信号传导途径，从而达到明显的抗肿瘤的作用。目前肾细胞靶向治疗主要是针对HIF-VEGF/PDGF/mTOR轴，已有多个商业化的药物进入临床试验, 包括单克隆抗体：如Bevacizumab，Cetuximab，Ibritumomab，Tiuxetan，Panitumumab，Rituximab，Tositumomab，Trastuzumab，酪氨酸激酶TKIs：如Erlotinib，Gefitinib，Imatinib，Sunitinib，Sorafenib，雷帕霉素靶点抑制剂Raf抑制剂。随着研究的进展，这样的分类逐渐被更改。
一、 各种靶向药物分类介绍
(一) 以细胞外生长因子作为治疗靶点的药物有
Bevacizumab，VEGF-TRAP，PI-88等等。Bevacizumab(贝伐单抗)是一种针对VEGF的重组人单克隆抗体，能结合并中和所有VEGF亚型(VEGF-A,B,C)。
(二) 针对VEGF和PDGF的细胞内靶向治疗
1. 单克隆抗体
包括Avastin，沙利度胺(Thalidomide，反应停)，Erlotinib(Tarceva，埃罗替尼，厄洛替尼)，Lapatinib等。Hainsworth等报道了联合应用Tarceva和Avastin治疗63例mRCC患者的结果。57例mRCC患者可评价疗效，其中PR 10例(18%)，SD 19例(33%)，同时发现肺、肝、肾、肾上腺、淋巴结等转移灶都有客观缓解，PD 5例(12%)，TTP超过12个月，中位随访时间为11个月，有51例(81%)患者在治疗12个月后仍存活。这项研究结果提示，Tarceva和Avastin两种不同作用机制的分子靶向药物联合治疗mRCC是安全和有效的。2008 Southwest Oncology Group study 0317证实Erlotinib对乳头状RCC效果令人鼓舞。Lapatinib是一种针对EGFR/ErbB2的TK部分的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。一组随机开放性Ⅲ期临床试验研究结果显示，Lapatinib能够明显延长治疗EGFR高表达的mRCC 患者总生存率。
表1 Bevacizumab的临床试验
级别设计分组结论II期随机1：1：1低剂量
Bevacizumab(n=37)
高剂量
Bevacizumab(n=39) placebo(n=40)高剂量组能够明显延长无进展生存时间.三组在用药4个月后延长无进展生存时间的比率分别为：64%，39%和20%；第8个月时分别为30%，14%和5% ，10%的有效率，PFS为4.8月对2.5个月(安慰剂组)[4]III期随机1：1Bevacizumab+ Interferon-α(n=327)
Interferon-α+placebo (n=322)反应率：13%(INF+Placebo) vs. 31%(INF+Beva)
中位SD时间 7 months vs. 10 months[5]2. 多靶点药物
研制VEGFR酪氨酸激酶(TK)小分子抑制剂时发现其由于TK受体超家族的共性，其有多靶点抑制活性，故其有更广泛的抗肿瘤作用。
Sunitinib(SU1 1248) 是一种口服小分子羟吲哚类TK抑制剂，口服的小分子抗癌物质，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。已获FDA批准上市用于肾癌。
一项大型随机、开放、对照的对比舒尼替尼与α-干扰素一线治疗未接受过系统治疗的转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究，其结果发表于2007年1月11日的新英格兰医学杂志(NEJM)上。共有750例既往未接受过系统治疗的mRCC患者参加此研究，其中375例患者被随机分入舒尼替尼组，接受口服舒尼替尼、50毫克、每天1次、4/2方案的治疗，另外375例被随机分入α-干扰素组接受9 MU皮下注射、每周3次的α-干扰素的治疗。此研究显示：据独立盲态的中心影像试验室评估，舒尼替尼组的中位PFS(11个月)比α-干扰素组(5个月)有高达2倍多的显著的提高(P<0.000001)；相应的风险比为0.42 (95% 置信区间: 0.32～0.54，P<0.001)。舒尼替尼组的ORR(31%)也比α-干扰素组(6%)有显著的提高(P<0.001)。在基线后的评估中，患者用经过验证的问卷(FACT-g和FKSI)所报告的与健康相关的生活质量舒尼替尼组显著优于α-干扰素组(P<0.001)。
Sorafenib(BAY 43-9006)能抑制Raf激酶，包括Raf-I和B-Raf，两者是Ras/Raf/MEK/ERK通路的关键成分，从而阻滞由细胞表面受体产生的增殖信号传递。Sorafenib还能抑制包括VEGF-2,3，FLT -3，c-Kit以及PDGFR的受体酪氨酸激酶，即Sorafenib能同时干扰血管形成和EGFR通路，故被称为"双通道，多靶点"药物。Escudier等报道了一项Ⅲ期试验，该试验将905例既往接受一种免疫治疗后出现疾病进展的患者分成Sorafenib组和安慰剂组，两者PFS分别为24周和12周，前者明显为长，Sorafenib组76%患者显示有肿瘤缩小，而安慰剂组中只有25%(可能存在安慰剂效应)。2005年3月安慰剂组50%患者揭盲转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6个月，Sorafenib的总生存率仍较安慰剂组提高30%，并可观察到Sorafenib能明显提高生活质量 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(126kb)。