肾脏病常用免疫抑制治疗方案(28页).doc
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常用免疫抑制治疗方案
第一节 常用免疫抑制药的临床应用
一 环孢素A(Cyclosporine A, CsA)
临床用法
1口服用药 临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶(100mg/ml)，常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。
过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明(Sandimmun,瑞士)、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德国诺华公司)、新赛斯平(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A的平均生物利用度提高20～30%，具有更好的环孢素药物暴露(AUC0)和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不变，转换后4~7天内应开始监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测(每周一次)，如果环孢素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20～30%，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。
CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10～12mg/kg/d，1个月后为8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后维持剂量为3～5 mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8～10 mg/kg/d，1个月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3 mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1～2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。
2静脉给药 对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为口服剂量的1/3~1/2，首次给药开始于术前1天或当天，4～5mg/kg/d一次给药，术后继续给药至能口服用药为止，静脉用CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理盐水或5%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2～6小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，视病情给予吸氧、肾上腺素等急救。长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。
3血药浓度的监测 环孢素治疗的安全血药浓度(治疗窗)范围较窄，患者个体间、同一患者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大，一天内血药浓度的峰值变异也很大。故为了安全、有效地应用环孢素，用药者应常规定时进行环孢素A血药浓度的测定，及时调整剂量。过去常采用测定全血环孢素的谷浓度(trough level, C0)来指导临床用药，在患者服药前抽血测定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法(HPLC)结果最为可靠，但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值(C0)范围一般为100～300ng/ml，平均为200ng/ml；特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAB-s)的检测结果与HPLC结果最接近，技术简单，操作方便，临床应用较为广泛，但单克隆抗体可与CsA的代谢产物发生交叉反应从而影响检测的精确度，全血标本安全的C0范围一般为150～400 ng/ml，血清/血浆标本则为50~125 ng/m，不同时期全血C0的目标水平分别为：术后1个月350～400 ng/ml，术后第2-3月为250～350 ng/ml，术后第3月为200～300 ng/ml，第三个月以后为150～250 ng/ml；荧光偏振放射免疫法(FPIA)特异性地测定CsA及其代谢产物，结果重复性好，方法简单易行，临床也较为常用，全血C0的理想水平分别为：术后1个月350～450 ng/ml，术后第2-3月为250～350 ng/ml，术后第3月为250～300 ng/ml，4个以后为150～250 ng/ml；；多克隆抗体放射免疫法(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，两者均未显示优于RIA/MAB-s。
近年来，临床上已开始用C2(给药后2小时的环孢素浓度)监测来指导环孢素A的应用，实验和临床研究都已证实，C2是一个反映环孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指标，也是预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。与C0相比，临床上C2的应用在保证安全的前提下，更好地提高了环孢素的疗效，更准确地预测移植肾急性排斥、亚临床排斥的发生，减少了重度急性排斥的发生。与C0为环孢素谷浓度不同的是，C2是环孢素的峰值浓度，C2的浓度值要高于C0的5～10倍。目前国外新山地明C2的目标水平的推荐值如下表：
肾移植后时间目标水平 1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml 推荐C2的浓度范围为上述表格中的数值±20%，上述推荐值是用单克隆放射免疫分析法(mRIA)测定的，酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的，但如果要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果，则需除以0.8。由于常用环孢素的药代动力学特点与新山地明完全不同，故上述的C2监测只能在使用新山地明的患者中应用。为了达到最大的免疫抑制效果，宜在手术后3～5天达到Neoral的目标水平，表中推荐值是国外文献的结果，使用在国内时仅作为参考。临床可根据C2指标调整新山地明的剂量：如果患者的C2指标需要提高20%，则增加20%的新山地明剂量，如果患者C2指标需要降低40%，则降低40%的新山地明剂量。调整新山地明的公式：
新的Neoral剂量＝旧的Neoral剂量×(C2的目标水平/现在的C2水平)
4影响环孢素A血浓度的药物 肾移植术后常需要同时应用多种药物，如抗生素、降压药等，这些药物中某些会影响环孢素的血药浓度，升高环孢素A血浓度的药物有：红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低环孢素A血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方新诺明、亚磺比拉宗、华法令等 ......
常用免疫抑制治疗方案
第一节 常用免疫抑制药的临床应用
一 环孢素A(Cyclosporine A, CsA)
临床用法
1口服用药 临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶(100mg/ml)，常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。
过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明(Sandimmun,瑞士)、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德国诺华公司)、新赛斯平(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A的平均生物利用度提高20～30%，具有更好的环孢素药物暴露(AUC0)和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不变，转换后4~7天内应开始监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测(每周一次)，如果环孢素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20～30%，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。
CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10～12mg/kg/d，1个月后为8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后维持剂量为3～5 mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8～10 mg/kg/d，1个月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3 mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1～2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。
2静脉给药 对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为口服剂量的1/3~1/2，首次给药开始于术前1天或当天，4～5mg/kg/d一次给药，术后继续给药至能口服用药为止，静脉用CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理盐水或5%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2～6小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，视病情给予吸氧、肾上腺素等急救。长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。
3血药浓度的监测 环孢素治疗的安全血药浓度(治疗窗)范围较窄，患者个体间、同一患者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大，一天内血药浓度的峰值变异也很大。故为了安全、有效地应用环孢素，用药者应常规定时进行环孢素A血药浓度的测定，及时调整剂量。过去常采用测定全血环孢素的谷浓度(trough level, C0)来指导临床用药，在患者服药前抽血测定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法(HPLC)结果最为可靠，但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值(C0)范围一般为100～300ng/ml，平均为200ng/ml；特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAB-s)的检测结果与HPLC结果最接近，技术简单，操作方便，临床应用较为广泛，但单克隆抗体可与CsA的代谢产物发生交叉反应从而影响检测的精确度，全血标本安全的C0范围一般为150～400 ng/ml，血清/血浆标本则为50~125 ng/m，不同时期全血C0的目标水平分别为：术后1个月350～400 ng/ml，术后第2-3月为250～350 ng/ml，术后第3月为200～300 ng/ml，第三个月以后为150～250 ng/ml；荧光偏振放射免疫法(FPIA)特异性地测定CsA及其代谢产物，结果重复性好，方法简单易行，临床也较为常用，全血C0的理想水平分别为：术后1个月350～450 ng/ml，术后第2-3月为250～350 ng/ml，术后第3月为250～300 ng/ml，4个以后为150～250 ng/ml；；多克隆抗体放射免疫法(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，两者均未显示优于RIA/MAB-s。
近年来，临床上已开始用C2(给药后2小时的环孢素浓度)监测来指导环孢素A的应用，实验和临床研究都已证实，C2是一个反映环孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指标，也是预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。与C0相比，临床上C2的应用在保证安全的前提下，更好地提高了环孢素的疗效，更准确地预测移植肾急性排斥、亚临床排斥的发生，减少了重度急性排斥的发生。与C0为环孢素谷浓度不同的是，C2是环孢素的峰值浓度，C2的浓度值要高于C0的5～10倍。目前国外新山地明C2的目标水平的推荐值如下表：
肾移植后时间目标水平 1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml 推荐C2的浓度范围为上述表格中的数值±20%，上述推荐值是用单克隆放射免疫分析法(mRIA)测定的，酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的，但如果要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果，则需除以0.8。由于常用环孢素的药代动力学特点与新山地明完全不同，故上述的C2监测只能在使用新山地明的患者中应用。为了达到最大的免疫抑制效果，宜在手术后3～5天达到Neoral的目标水平，表中推荐值是国外文献的结果，使用在国内时仅作为参考。临床可根据C2指标调整新山地明的剂量：如果患者的C2指标需要提高20%，则增加20%的新山地明剂量，如果患者C2指标需要降低40%，则降低40%的新山地明剂量。调整新山地明的公式：
新的Neoral剂量＝旧的Neoral剂量×(C2的目标水平/现在的C2水平)
4影响环孢素A血浓度的药物 肾移植术后常需要同时应用多种药物，如抗生素、降压药等，这些药物中某些会影响环孢素的血药浓度，升高环孢素A血浓度的药物有：红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低环孢素A血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方新诺明、亚磺比拉宗、华法令等 ......
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