微生物药物开发不容懈怠
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□本报记者 朱国旺
微生物是指一大类个体极其微小的生物体。自然界中微生物的多样性及其代谢产物的多样性，为人们提供了发现新药的不竭源泉。在日前召开的“中国抗生素60年高峰论坛”上，我国相关专家介绍了微生物药物对人类健康的重要意义，指出面对“超级细菌”的挑战和很多传染病卷土重来的局面，应抓紧进行新型微生物药物的开发工作，并展望了今后寻找新型微生物药物的几大途径。
人类认识微生物的历史源远流长，但有目的地从微生物次级代谢产物中发现新药的历史，至今不到70年。微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生物活性，如抗生素就是人们熟悉的具有抗感染、抗肿瘤作用的微生物次级代谢产物。自从20世纪40年代初青霉素用于临床以来，许多曾经严重危害人类生命健康的感染性疾病得到了有效控制。随后，人们又从微生物次级代谢产物中发现了一大批目前已用于临床的抗生素，如庆大霉素、卡那霉素、红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素和林可霉素等。上海医药工业研究院副院长陈代杰研究员举例说，目前上市的各种具有结构代表性的抗菌药物有28种，其中19种或是直接来自微生物发酵的次级代谢产物，或是其化学修饰物，另外9种为全合成产物。
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除了抗感染外，来源于微生物的药物还在其他很多类型疾病的临床治疗中发挥着重要作用，如在抗真菌、抗肿瘤、调节血脂和血糖、器官移植等方面都取得了一定的进展。
深部真菌感染者预后差，病死率高，例如侵袭性念珠菌病的病死率为10%~49%，侵袭性曲霉菌病死率可高达62%~85%，镰刀菌属感染病死率可高达79%，粒细胞缺乏患者曲霉菌感染病死率超过90%。目前已开发出的丙烯胺类、大环多烯类、芬静类、核苷类似物等抗真菌药物，为抵御深部真菌感染的威胁提供了有力武器。
全世界每年有1000万人罹患癌症，我国每年的癌症患者约有180万，死亡人数约140万，平均每分钟癌症患者死亡约2.6人，而微生物药物在抗肿瘤领域具有很重要的作用，如目前广泛应用于临床的放线菌素D、丝裂霉素C、喷司他汀等。
全世界每年死于心脑血管疾病者高达1500万人之多，心脑血管疾病占总死亡人数的39.4%，复发率高达87%，致残率高达50%，均位居第一。这3个令人心悸的“第一”造就了其“危害人类健康第一杀手”的恶名。陈代杰研究员说，研究人员从微生物次级代谢产物中发现了抑制胆固醇合成过程的限速步骤，即HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀和普伐他汀。随后通过药物化学家的共同努力，很快应用化学合成的方法获得了阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等一系列他汀类调脂药物。由于这类药物的作用机制新颖和独特，取得了十分显著的临床治疗效果。
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糖尿病已经成为继心脑血管疾病、肿瘤之后，威胁人类健康的第三大杀手。在我国，糖尿病发病率已达2%，确诊的糖尿病患者已达到4000万人，并以每年100万人的速度递增。陈代杰研究员表示，通过微生物转化后合成的阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖，已经是目前不可缺少的降糖药物。
器官移植被称为20世纪人类医学的三大进步之一，如今全国有100多家医院可以进行包括肾脏、肝脏、心脏、肺、骨髓及角膜等25种同种异体器官移植。很多微生物药物在这个领域扮演着重要角色，如开创器官移植新时代的环孢素A、他克莫司、依维莫司等。
专家表示，随着基础生物学和基础医学的迅速发展，新时期已经赋予微生物药物新的内涵和用武之地。
多途径寻找新型微生物药物
抗生素在20世纪使人类的平均寿命延长了一倍，并使医药领域发生了革命性的变化。然而，一些新型病原微生物正在或已经向人类发起一轮又一轮的威胁，而那些曾经被人类征服的感染性疾病(如结核病)又有卷土重来之势，寻找新的微生物药物将永远是人类不可懈怠的工作。福建省微生物研究所所长郑卫研究员等介绍了微生物药物创新发展的几个策略。
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首先是新靶点(筛选模型)的发现。郑卫研究员表示，随着现代生物技术及相关科学的发展，一些影响细菌生长和致病的关键基因的发现，以及以此为靶点的相应筛选模型的构建，是发现抗耐药菌的新抗生素的关键。然而，他也指出，对已明确靶点的化合物进行改进，可以增强药效，但很难解决由靶点引发的抗药性问题。过去40年中，仅有针对细菌细胞壁的脂肽类新抗生素达托霉素上市(2003年)。2006年，美国华人科学家汪峻和化学家Sheo B. Singh共同领导的研究小组，从25万个天然产物的提取物中筛选得到一个可以直接靶击细菌脂肪酸生物合成的化合物，并将之命名为平板霉素，它由从南非土壤样本中分离的放线菌普拉特链霉菌产生。研究人员进一步发现，与常见抗生素破坏细菌细胞壁或阻止蛋白质和DNA合成的途径不同，平板霉素可选择性抑制细菌的FabF合成酶，来阻止细菌合成脂肪酸。这个特点使它可能成为一种广谱抗生素，而且不易产生抗药性。
从专利过期药的开发中寻找微生物新药也是策略之一。郑卫研究员举例说，1969年~1970年瑞士山道士公司发现了环孢素，后来日本滕泽公司根据环孢素的作用机制，以混合T-淋巴细胞反应为筛选模型，从几千株土壤微生物中筛选到一株筑波链霉菌，能产生活性物质他克莫司，其免疫抑制活性比环孢素强约100倍。1896年发现的抗真菌药麦考酚酸，后被酯化得到吗替考酚酯，1995年上市后，目前已是临床上广泛应用的器官移植抗免疫排斥药。
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从海洋微生物中开发新药也是当前的研究热点。南京大学医药生物技术国家重点实验室谭仁祥教授说，海洋环境具有高盐、高压、低温、寡营养等特点，这些特殊的海洋环境使海洋微生物具有不同于陆地微生物的代谢途径，从而为人类发现新菌种及其产生的新活性化合物提供了多种机遇。近几年对海洋微生物的研究结果也充分证明了这一点，现已从海洋放线菌中分离到很多结构新颖、生物活性广泛的新化合物。谭仁祥教授表示，海洋微生物的次级代谢产物分子中常带有卤素等一些药效团，可能正是由于这些药效团的存在，使其多具有新的或比较特别的作用靶点，可对耐药性致病菌和肿瘤细胞某个特定生物学环节表现出强有力的抑制作用。
会上，还有专家提到要关注植物内生菌产生的活性代谢产物。植物内生菌是指那些其全部或部分生活史在健康植物组织或细胞内度过的真菌或细菌。专家表示，植物内生菌作为新型抗生素(或新活性化合物)的产生菌正受到空前的关注。与植物病原菌显著不同的是，其存在不引起明显的宿主感染症状，且可从严格表面消毒的植物组织中分离出来。
与会专家还强调，在努力研发新型微生物药物的同时，通过合理用药的方法来防止和对抗耐药菌，甚至比开发新药更经济、有效和更容易做到。, http://www.100md.com