药品生产的偏差分析
□梁毅
重视偏差存在
落实实施流程
在药品的生产中，偏差分析是质量保证体系不可或缺的组成部分。
药品生产由于工艺流程的漂移、设备设施的劣化、物料生产的变更、人员操作的不规范等原因，会产生各种偏差。偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，进而决定放行；如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到最终产品的质量以及质量保证体系的优化。
重视偏差存在
根据人用药品注册技术国际协调会议(ICH)的定义，偏差是指对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。根据偏离范围的不同，可将偏差分为OOS、OOT等类别：OOS 是指在检验过程中出现的任何偏离标准(包括国家标准、地方标准和企业内部标准)的结果；OOT 是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT 结果。
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药品生产过程具有系统复杂性的特征，一个品种在投入生产之前要经过相当长时间的工艺摸索和验证过程。例如冻干粉的冻干工艺，无论是新产品的投产、新工艺的使用，还是更新设备或更改工艺参数，均要经过小试、中试、试生产等几个阶段后才能筛选出最佳的冻干工艺过程。在药品正式投产之前要对环境、设备、工艺过程等做充分的验证，生产过程中要加强监控，必要时进行再验证和回顾性验证，才能避免生产偏差的产生，充分保证药品的质量。由于药品生产技术条件高，又是人员、物料、工艺、环境、设备等诸多要素共同整合的复杂过程，任何一个要素发生问题都会影响最终产品的质量，因此在药品生产中对偏差处理不当，会产生不良后果甚至是严重后果，必须予以高度重视。
落实实施流程
偏差分析实施的过程可以概括为如下的流程：
偏差确认→偏差评估→实验室调查→全范围偏差调查→总结调查结果(纠偏措施+决定产品等放行)。
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1.偏差确认
所谓的偏差确认，就是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。例如，在微生物检验中，应该把“局外检验结果”从偏差中剔除。“局外检验结果”的含义为，通过统计学分析，此超出其他数据范围之外的检验结果是由不明确原因导致的个别结果，可作为被抛弃的结果。但要注意的是，“局外检验结果”不适用于化学检验结果的数据分析。如果偏差是有效的，由于处理程序、对药品质量和放行审批的影响程度不同，应确认偏差的种类，比如偏差是OOS 还是OOT 等。偏差一经确认，检验员或操作工人应立即记录结果并报告质量控制(QC)负责人。检验过程中的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC负责人应尽快准备实验室内部调查。
2.偏差评估
偏差经过确认后进入调查阶段，调查必须完全、及时，不带有任何偏见，记录必须完整和规范。QC 负责人接到报告之后，通知质量保证(QA)人员 并向QA 申请一个带有文件号和日期的OOS/OOT 表格，然后QC 负责人和检验员一起开始进行实验室调查并填写记录。在调查的最初阶段首先要评估实验室数据的准确性，分析是否出现实验室错误或仪器故障。
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如果调查表明偏差是由实验室错误造成的，如实验记录的数据、样品的标签和标识、样品的制备、检验方法和仪器等发生异常或原始样品的完整性出现问题等，则判定该实验是无效的，即所有在实验阶段得到的检验结果是无效的。
关于再检验，如果上表中的项目审核全部符合标准，仍然怀疑实验室错误，需要在调查阶段进行针对原始样品的调查性测试。对于仅为调查目的而进行的原始样品的再检验或再分析是被允许的，而出于“检验至合格”目的的针对同一样品的再检验是禁止的，也是背离偏差分析和cGMP 的。如果再检验的结果与原检验结果相同，则再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果，样品检测结果判定为不合格。如果再检验的结果符合标准，应对其历史趋势进行回顾，样品是否判定为合格依赖于质量评估的结果，再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果记录在OOS/OOT 表格中。如果第二个检验员或使用对照样品进行同时分析时找出了原检验的实验室错误，则只将再检验的结果作为最终的报告结果。
对于重新取样的审批应持谨慎的态度：一般只有在样品被认为不具有代表性、样品在分析实验中已经用完或有其他合理的原因时，才可批准重新取样。无论是再检验还是重新取样，都要经QA 部门批准。
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如果调查未发现造成偏差的原因，将此结果通知QA，同时将结果记录在实验室记录和OOS/OOT报告中，并在需要时保留在工艺记录中。
3.全范围偏差调查
实验室调查未发现偏差原因，由QA 组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定所调查范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产部门等。调查应正式、独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论。在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批，同时，依据偏差的性质，可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。调查全部完成后，所有文件应由QA 存档。
4.偏差调查结果处理
调查结束后，针对偏差产生原因，相关部门经过研究确定纠偏措施，由QA 对这些措施进行审核批准。如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证。如果为原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商。
关于放行，OOS 结果出现时，要对最初检验结果、再检验结果、重新取样结果、偏差调查报告进行综合评估，确定批产品质量，才能做出放行决定。即使因OOS 结果判定了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其他批号或其他产品。而OOT 结果并不影响药品的放行审批。
偏差处理还包含一类特殊的情况，就是对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)的偏离。GMP 要求药品生产企业建立一个合理、规范、完整的文件系统，目的是使药品生产质量管理的各个环节有章可循，因此对批准指令的偏离也必须得到充分的重视，及时通过培训等方式得到纠正。, http://www.100md.com
重视偏差存在
落实实施流程
在药品的生产中，偏差分析是质量保证体系不可或缺的组成部分。
药品生产由于工艺流程的漂移、设备设施的劣化、物料生产的变更、人员操作的不规范等原因，会产生各种偏差。偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，进而决定放行；如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到最终产品的质量以及质量保证体系的优化。
重视偏差存在
根据人用药品注册技术国际协调会议(ICH)的定义，偏差是指对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。根据偏离范围的不同，可将偏差分为OOS、OOT等类别：OOS 是指在检验过程中出现的任何偏离标准(包括国家标准、地方标准和企业内部标准)的结果；OOT 是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT 结果。
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药品生产过程具有系统复杂性的特征，一个品种在投入生产之前要经过相当长时间的工艺摸索和验证过程。例如冻干粉的冻干工艺，无论是新产品的投产、新工艺的使用，还是更新设备或更改工艺参数，均要经过小试、中试、试生产等几个阶段后才能筛选出最佳的冻干工艺过程。在药品正式投产之前要对环境、设备、工艺过程等做充分的验证，生产过程中要加强监控，必要时进行再验证和回顾性验证，才能避免生产偏差的产生，充分保证药品的质量。由于药品生产技术条件高，又是人员、物料、工艺、环境、设备等诸多要素共同整合的复杂过程，任何一个要素发生问题都会影响最终产品的质量，因此在药品生产中对偏差处理不当，会产生不良后果甚至是严重后果，必须予以高度重视。
落实实施流程
偏差分析实施的过程可以概括为如下的流程：
偏差确认→偏差评估→实验室调查→全范围偏差调查→总结调查结果(纠偏措施+决定产品等放行)。
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1.偏差确认
所谓的偏差确认，就是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。例如，在微生物检验中，应该把“局外检验结果”从偏差中剔除。“局外检验结果”的含义为，通过统计学分析，此超出其他数据范围之外的检验结果是由不明确原因导致的个别结果，可作为被抛弃的结果。但要注意的是，“局外检验结果”不适用于化学检验结果的数据分析。如果偏差是有效的，由于处理程序、对药品质量和放行审批的影响程度不同，应确认偏差的种类，比如偏差是OOS 还是OOT 等。偏差一经确认，检验员或操作工人应立即记录结果并报告质量控制(QC)负责人。检验过程中的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC负责人应尽快准备实验室内部调查。
2.偏差评估
偏差经过确认后进入调查阶段，调查必须完全、及时，不带有任何偏见，记录必须完整和规范。QC 负责人接到报告之后，通知质量保证(QA)人员 并向QA 申请一个带有文件号和日期的OOS/OOT 表格，然后QC 负责人和检验员一起开始进行实验室调查并填写记录。在调查的最初阶段首先要评估实验室数据的准确性，分析是否出现实验室错误或仪器故障。
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如果调查表明偏差是由实验室错误造成的，如实验记录的数据、样品的标签和标识、样品的制备、检验方法和仪器等发生异常或原始样品的完整性出现问题等，则判定该实验是无效的，即所有在实验阶段得到的检验结果是无效的。
关于再检验，如果上表中的项目审核全部符合标准，仍然怀疑实验室错误，需要在调查阶段进行针对原始样品的调查性测试。对于仅为调查目的而进行的原始样品的再检验或再分析是被允许的，而出于“检验至合格”目的的针对同一样品的再检验是禁止的，也是背离偏差分析和cGMP 的。如果再检验的结果与原检验结果相同，则再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果，样品检测结果判定为不合格。如果再检验的结果符合标准，应对其历史趋势进行回顾，样品是否判定为合格依赖于质量评估的结果，再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果记录在OOS/OOT 表格中。如果第二个检验员或使用对照样品进行同时分析时找出了原检验的实验室错误，则只将再检验的结果作为最终的报告结果。
对于重新取样的审批应持谨慎的态度：一般只有在样品被认为不具有代表性、样品在分析实验中已经用完或有其他合理的原因时，才可批准重新取样。无论是再检验还是重新取样，都要经QA 部门批准。
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如果调查未发现造成偏差的原因，将此结果通知QA，同时将结果记录在实验室记录和OOS/OOT报告中，并在需要时保留在工艺记录中。
3.全范围偏差调查
实验室调查未发现偏差原因，由QA 组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定所调查范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产部门等。调查应正式、独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论。在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批，同时，依据偏差的性质，可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。调查全部完成后，所有文件应由QA 存档。
4.偏差调查结果处理
调查结束后，针对偏差产生原因，相关部门经过研究确定纠偏措施，由QA 对这些措施进行审核批准。如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证。如果为原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商。
关于放行，OOS 结果出现时，要对最初检验结果、再检验结果、重新取样结果、偏差调查报告进行综合评估，确定批产品质量，才能做出放行决定。即使因OOS 结果判定了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其他批号或其他产品。而OOT 结果并不影响药品的放行审批。
偏差处理还包含一类特殊的情况，就是对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)的偏离。GMP 要求药品生产企业建立一个合理、规范、完整的文件系统，目的是使药品生产质量管理的各个环节有章可循，因此对批准指令的偏离也必须得到充分的重视，及时通过培训等方式得到纠正。, http://www.100md.com