甲型H1N1的前世今生
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[甲流专题]甲型H1N1的前世今生
“整个人类史上最主要的杀手是天花、流感、肺结核、疟疾、鼠疫、麻疹、霍乱等传染病，而它们都是从动物身上演化过来的。”今年甲型H1N1在全球的流行再一次印证了美国学者戴蒙德在《枪炮、病菌与钢铁》一书中的断言。甲流从何而来、如何应对、将去往何处？挑战已然摆在人类的面前。?
一次本该预见到的爆发？
让我们沿着时间线快速地回到1950年的一个冬夜。彼时的一只小分队在美国爱荷华州立大学的病毒学家哈尔丁的带领下刚刚抵达酷寒笼罩下的阿拉斯加。他们的目的地是毗邻白令海峡的一个因纽特人村庄。在不堪回首的1918年西班牙大流感肆虐期间，这个77人小村落仅有5人幸存。
他们希望从这片永久冻土带中找到当年罹难者的尸体，继而能从中发现流感强大杀伤力的蛛丝马迹。转眼过了近50年，受美国全军病理研究所陶本伯格教授的委托，年过七旬的哈尔丁踏上了重返阿拉斯加之旅。他在当地村民的协助下，成功发现了一具保存完好的遗体，并采集到了肺叶组织。在这些肺叶组织中，陶本伯格终于发现了西班牙流感的真身，亦即当今流行的甲型H1N1的直系祖先。
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陶本伯格在检查1918年大流感病毒基因序列
时下流行的病毒虽然依旧冠以H1N1的名字，但和其祖先相比，早已面目全非。数十年来，甲型H1N1在猪体内一直处于潜伏式的进化状态。很长一段时间，这种症状温和的病毒只在猪体内存在，有关它感染人体的报道非常少，1976年美国新泽西州的军营发现了H1N1猪流感病毒传播的疫情，最终导致1人死亡，且疫情很快平息。在我国，仅在1991年发现过一次猪流感病毒感染人的病例，不过待到科学家找到感染者后，已经无法分离到毒株，只能通过患者体内存在的抗体推断曾经有过感染史。
近年来，科学家发现甲型H1N1流感已成了北美地区养猪场的地方病，就像人类一样，在猪身上每年都会出现冬季流行的现象。由于猪的呼吸道上皮细胞具有人流感病毒和禽流感病毒的受体，是禽、猪、人流感病毒共同的易感宿主，很多科学家推测猪有可能是产生新流行毒株的“混合器”和古老的流感病毒长期存在的“贮存器”。不过当时人们的视线都聚焦于更高致死率的禽流感H5N1，没料到甲型H1N1病毒捷足先登，事实上，后者的特征恰恰应验了上述猜想，其基因组中片段分别可以溯源到世界上4~5个地区，个中包含的8个基因分别有1个来自人、2个来自禽，剩下5个来自猪。正是这一特征让该病毒跨越物种的藩篱，开始在人际间大肆传播。
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如何应对疫情？
甲型H1N1疫情甫一爆发，迅速波及到了大半个地球，世界卫生组织也在很短时间内，将此次疫情的流行级别提升至最高级。仓促之下，在一些国家，猪成了首当其冲的牺牲品。在埃及尚未出现流感病例之时，当地卫生部门就打算杀光境内饲养的全部30万头生猪。这激起了动物保护主义者和埃及非穆斯林族裔的强烈抗议。穆斯林国家阿富汗的做法更让人啼笑皆非，该国唯一一头小猪原本饲养在动物园中供人观赏，流感来袭时，可怜的小猪迅速被当作瘟疫的可能源头而严加隔离起来。
就目前的情况来看，甲型H1N1的危害主要在于其传播速度非常快——香港大学著名流行病学专家管轶教授认为甲型H1N1的传播速度甚至要快过SARS，而非其毒性——来自美国疾病控制中心的统计显示甲流的致死率并不高于普通的季节性流感。
管轶认为甲型H1N1流感病毒“非常不稳定”，意味着若遇到其他病毒可能互相混合并交换基因。
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不过人们并未掉以轻心，毕竟疫情的主角是以快速突变著称的流感病毒，谁也不知道下一步它会给我们带来什么样的“惊喜”。和以往的抗病策略一样，药物、疫苗以及良好的个人习惯依旧是对付病毒有力武器。
在临床实践当中发现，人类的药物储备库中，达菲和乐感清依然对甲流有效。这两种药物对付的靶点是流感病毒的神经氨酸酶。该酶凸出于病毒的包膜外，在流感感染过程中扮演了急先锋的重要角色，它能够破坏掉宿主呼吸道上皮细胞表面的神经氨酸，为病毒将遗传物质注入细胞打开开方便之门。
不过用药物来对付甲型H1N1毕竟是事后的防御措施，而且令人忧心的是一些抗药性毒株的出现有可能使得抗病毒药物成为空无一用的马奇诺防线。丹麦血清研究所就在2009年6月29日报告称，他们发现了世界上第一例对达菲抗药的甲流患者。这一情况各国研究者进一步加快了疫苗研发的步伐。
从有记载的历史看，几乎没有一种病毒性传染病是靠药物来制服的。有着“死神代言人”之恶名的天花病毒在世间的消失也要归功于天花疫苗在世界范围内的广泛接种。因此对付甲型H1N1，疫苗依然是我们不可或缺乃至十分依赖的武器。
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这一场与疫情竞速的赛跑早在今年4月初就打响了发令枪。当时，美国疾控中心迅速分离并制备了疫苗生产用毒株，并开始通过世卫组织认可的实验室向世界各国有疫苗生产资质的厂商分发。
流感疫苗的生产方式已经沿用了数十年
虽然疫苗的研发周期越来越短，但流感疫苗的生产方式却一直沿用了数十年。生产用毒株首先需要接种到已受精的鸡蛋(即俗称的毛鸡蛋)当中，然后再历经培养、灭活、纯化、配比、分包装及批签发等多个步骤才能最终投入使用。另外由于甲型H1N1是一种新病毒，一般人体内几乎不含有针对这种病毒的抗体，因此只有加大疫苗剂量才能使机体的免疫系统形成“深刻印象”，从而产生足够多的抗体。冗长的生产周期外加单只疫苗的大剂量都对疫苗的产量提出了相当高的要求。
除却药物和疫苗之外，良好的生活习惯也能帮助我们降低罹患甲流的风险。比如流感流行的季节尽量少去人群拥挤的公共场合，而作为流感患者，自觉做到自我隔离则是一种美德，这样一来，传染源就得到了有效控制。加强居室的空气流通，注意对病毒污染的衣物的消毒，尽量做到切断传染途径。此外加强锻炼，提高自身抵抗力，尤其要保护好老人及儿童等易感人群，这样也能对流感的传播起到抑制作用。
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甲型H1N1将往何处去？
流感病毒和人类这一对寄主和宿主，彼此处于长期的共生状态。在人类掌握了更多克病招数的同时，病毒却也总能通过突变，从而在不经意向我们发动突然袭击。在英国作家威尔斯的科幻小说《世界大战》中，流感的威力甚至波及了入侵地球的外星人：正值他们在地球上纵横捭阖、无往不胜之际，小小流感病毒的出现顿时使其丧失了战斗力。
甲型H1N1将往何处去，这问题引起科学家的极大关注。在北半球冬春流感流行季里，甲型H1N1还掀能起多大的波澜？随着疫情的不断扩散，它是否会进一步发生突变？它的最终面目是羔羊还是狮子？这些问题不但是科研领域热议的话题，也事关着人们的生命。
截止目前，甲型H1N1的感染人数屡创新高，人们似乎闻及了第二波流行即将来临的风声。据美国总统科技顾问委员会预估，今冬30%～50%的美国人口都将受到甲流的波及，日本厚生劳动省8月28日也预测道，日本年内可能有20%～30%人口感染甲流。欧洲的预测是，今年秋冬，欧洲可能有1/3人口将罹患甲流。现实情况与预测数据都表明，这次疫情将是近十几年来最大规模的流感流行。
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病毒的突变是卫生工作者最为担心的问题，这种情况一旦发生，就像固定靶突然变成了移动靶，枕戈待旦的药物和疫苗有可能眨眼就没了用武之地。根据流行病学家的统计，流感病毒平均每年有10次突然变异，30年就有300次，大概在300次突变中，就有一次变成强毒型。如今，在药物及疫苗营造的人工选择压力下，病毒突变的速度越来越快。
最需让人警惕的是禽流感H5N1和甲型H1N1的“狼狈为奸”。管轶教授在接受《科学》杂志的采访时就表示，尽管几率很低，但如果上述两种病毒发生这样的重组，那将是人类的噩梦。他甚至戏称，一旦噩梦成真，他将立即退休，并把自己锁进P3实验室里。
的确，H5N1虽然到目前为止只造成了400余起人感染病例，但死亡率却高达50%，而H1N1则拥有其它病毒罕能匹及的人际间传播能力。重组病毒一旦流行，届时即便是注射疫苗，也于事无补。也许它在短短几十个小时就能夺去人的生命。
面对这种状况，人类已经积极行动起来。此次流行，病毒正在科学家的严密监控下进行传播，此前任何一次流感流行都没有这么早被发现。这不但使得研究者对流感的病症有了深入了解，也为诊断治疗赢得了宝贵时间。希望在种种努力之下，人类终将能成为最后的胜利者。
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[甲流专题]1918年流感大流行的遗产
——性状相对温和的新型H1N1病毒
原文见此? ?撰文：Christine Soares? 翻译：Riset
爆发于2009年的甲型流感已经步入高潮期，这已是近一百年来第四次席卷全球的流感大流行。这次大流行已经给科学家上了一课，让他们从过去几次大流行吸取了许多宝贵教训——不论这些教训是已经发生的，还是仍有可能发生的。今年夏天，越来越多的证据表明，新发现的甲型H1N1流感并非对于所有人的免疫系统都是一种陌生病毒。一些研究者甚至逐渐开始认为，当前肆虐的疫情乃是持续不断的流感大流行时代的一次突然爆发，而1918年HIN1第一次浮现世间正是这一时代的元年。
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最新型H1N1病毒刚刚出现，它的显著特征是专门攻击年轻人，而老人却未受波及。如今，在美国的确诊病例中，79%是年龄低于30岁的年轻人，仅有2%是年龄大于65岁的老年人。考虑到这种一边倒式的疾病侵袭特征，美国疾病预防与控制中心(CDC)的专家迅即检测了数百份人类血清样本，这些样本的存储时间介于1880年至2000年之间。他们试图寻找彼时的人们遭遇新型H1N1病毒的证据。
发表于2009年5月的数据显示，遭遇新病毒时，在年龄大于60岁的老年受试者中，大约有三分之一的人会出现强烈的抗体反应，而在年轻的成年人中，这一数字是6%~9%。作者从理论上推测，老年受试者具有1918 后H1N1人流感病毒的暴露史，使得这些老年人的免疫系统能够识别新型H1N1病毒。
CDC的研究团队获得了一些血清样本，收集自83名成人以及一些儿童。所有人都接受了1976年H1N1疫苗的注射。当时有4300万美国人接种了这一疫苗。注射过一剂疫苗的成年人中，超过一半的样本对2009年的甲型H1N1病毒表现出了强烈的免疫应答，而年龄小于4岁且接种过疫苗的儿童的血清样本很少能识别出这种新病毒。
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Jackie Katz就职于CDC的流感部门，作为第一作者，上述研究结果已于2009年9月发表。根据他的说法，这种差异是一个重要线索。1976年时年龄在25~60之间的成年人在1957年之前可能就已接触过H1N1流感病毒。自从1957年起，这种病毒已经停止流行20年之久。“我们假定，某人在5岁时，至少会患上一次流感，“Katz解释道。之前与H1N1病毒有过接触史似乎是一个关键因素，可以让人识别出1976年的疫苗毒株并产生强烈的免疫应答，这就如同1976年的疫苗能让人对2009年H1N1病毒产生强烈免疫应答一样。与此相反的是，幼龄儿童没有与H1N1的既往接触史，故而免疫系统无法及时作出反应。
Katz警告称，血清中较高的抗体水平并不能保证人体能免于感染，不过这些指标却是检测疫苗保护作用的一个良好的指示器，同时还是检验患者是否早前曾暴露于病原体的一个相当准确的信号。对于一些此前采取过免疫措施的人而言，随后注射的疫苗可以发挥加强针的作用。的确，9月发表的试验结果显示，注射一剂针对新型H1N1病毒的疫苗可以产生强有力的免疫应答，甚至在一些年龄大于6岁的儿童身上也是这样，这意味着疫苗毒株可以让广泛的人群产生免疫应答，该结果让卫生官员十分吃惊。
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近年来对季节性流感流行的感染率分析表明，一般而言，随着年龄的增长，针对流感病毒的免疫力也在日积月累地加强。尽管病毒表面蛋白血凝素(Hemagglutinin)和神经氨酸酶(neuraminidase)是疫苗的主要靶点，也是命名流感毒株的依据，但人体免疫系统同样也能够识别病毒的其他部分。虽然随之而来的免疫应答可能无法防止感染，但可以在某种程度上减少疾病的症状，以至于人们都觉察不到自己已经感染了流感。
美国国家过敏与感染性疾病研究所的病毒专家Jeffery Taubenberger表示：“儿童的确是季节性流感的最易感人群，而后随着年龄的增长，发病率逐渐降低。年龄较大的人群则具有最高的致死率，这是因为他们通常伴有一些基础性疾病，不过在临床上常常观察到，4、50岁的人因流感而就诊的数量要远小于儿童，一个可能的原因是他们在此前的人生历程中慢慢地获得了对流感的广泛免疫力。
Taubenberge于1997年分离到了1918年大流感的完整毒株。他指出，20世纪的季节性流感毒株，如出现于1957年的H2N2以及在1968年浮现的大流行毒株H3N2都是起源自原始的HI1N1，2009年的H1N1同样如此。实际上，他的结论是，过往90年来，所有的人类流感毒株都是由1918年流感病毒开创的流感王朝的后继成员。
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这样的家族联系可能赋予了当前流行H1N1相对温和的特征。禽流感病毒携带了H5、H7或H9型血凝素，在家禽中广泛传播。这种病毒目前尚未获得在人际间传播的能力。然而一旦病毒获得这种能力的话，将有可能产生一株与1918年H1N1毒株同样恐怖的流感毒株。对于当时的人们而言，后者是一株完全新型的病毒，在世界范围内至少造成了4000万人的死亡。
一直以来，人们对流感大流行的恐惧以及为之采取的预防措施在今天终于有了回报。正是这种恐惧促成了1976年疫苗接种行动得以实施，然而伴随大规模疫苗接种而来的不良反应使之成为一场惨痛的失败，而且疫苗所针对的病毒并未真正流行起来。虽然当时接种的疫苗毒株与如今流行的H1N1并不完全相同，但那次接种行动在如今却给人们带来了意想不到的回报。
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