不粗不细说偏头疼
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世界卫生组织于2000年明确提出“慢性疼痛是一类疾病”。国际疼痛学会决定从2004年开始，将每年10月11日定为“世界镇痛日”。今天我们特地把八爪这篇有爱的文章提上来，希望所有遭受慢性疼痛折磨的童鞋看完以后都相信：u r not alone。从这一刻开始，对自己对生命有一个更好的认识。
(一)哈林的旅程
为啥能看到月亮阴暗的部分？
舷窗外的夜色俊俏地黑着。弦月周围弥散着银灰色的光。大地黑沉沉，好像连着天。月的倒影像个小偷，在一片湖泊里隐没，又在另一片湖泊中出现。夜色润物无声，哈林觉得自己好像也慢慢变得松软了。这趟旅程漫长又艰辛，唯一的好处在于即将结束。要回家了，可不知为何，并没有觉得多轻松，倒是有些消沉。天空中不远处一抹孤云被月光浸成灰色，慢慢地飘走。哈林看来，那片云很像自己。漂泊无依。突然间，一股悲意塞得他有些哽咽，他想起家里的路由器、台灯、还有马 桶和摇椅，只有它们，陪伴他度过了一个又一个夜晚，不知此时没有人照顾是不是蒙上了尘。还有楼下叫春的猫，曾经被他扔过土豆，真担心它从此认为自己是一个粗鲁的男人。哈林的双眼都湿润了，真想早点回到家，好好刷一刷马桶，抱一抱台灯，对阳台下的野猫说一声“hello kitty~”。他还有很多想做的事情。他希望连电灯开关都知道自己对它们的感恩以及愧疚之心。
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哈林的双眼继续湿润着，他恨此时的心境只有窗外的弦月可能了解。月色变得有些模糊，左上方的夜空里好像有什么亮东西在闪烁，可是定睛去瞧的时候却什么都没有。他揉了揉眼睛，再仔细看夜空，依稀可见余光里某处，一条光带转折闪烁，在夜空缓缓移动。机舱里发动机轰鸣，一阵耳鸣声由无到有越来越明显，哈林心念一 动，捂上眼，果然，黑呼呼的视野里，一道曲折的光带如波浪一般闪动。这条光带一边移动一边变宽，慢慢暗淡了下去。突然，机舱里似乎弥漫着某种怪异的气 味，哈林觉得有些恶心，又觉得像是晕机，冷汗跟着渗了出来。旁边的女士关心地问他怎么了。哈林睁开眼，像一盏台灯一样呆呆地看着她，他盯着她的眼，却看不到这个女人的右边下巴——有一片视野消失了。
哈林有些烦躁。他知道在这种嘈杂颠簸的环境下出现偏头疼意味着什么。可是无能为力。他什么药都没有带，除了等待头疼的到来，他什么也做不了。
不久，耳鸣声音微弱了。右边脑袋里，一阵波动着的疼痛隐隐而来。他一阵干呕，几乎吐了出来。这个动作让疼痛变得剧烈， 脑袋里好像有一股巨大的力量挣开束缚开始寻找出路，从里向外，拼命冲击脑仁。强烈的钝痛在右边脑子里漫开，应着心跳的节奏一阵比一阵强烈，就像巨浪拍击堤岸，每次都怀着将脑袋爆开的决心。他流着冷汗，机舱的噪音和光线让他觉得更加难熬。哈林的心里像有一团乱麻，任何细小的躯体动作都会加剧痛苦，任何希望它能 有一点点缓解的尝试都不会有结果，他只有静静地忍受。可这痛苦并未因他的顺从而收敛，反而愈加放肆，就像永远都不会终了。哈林开始觉得有巨石开始反复碾压下一刻就会爆炸的头颅。他已经完全无法回避，还得继续用全部注意力去接纳无休止的折磨。这感觉，让哈林分不清究竟是自己在咀嚼痛苦，还是痛苦在品尝自己。
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首先是包括情绪变化、视觉异常、幻嗅耳鸣在内的前兆症状，这通常预示着疼痛就要开始了。然后是部分区域内强烈搏动性、持续性头痛，有的还伴随恶心甚至呕吐，以及难以忍受噪音和光的刺激。有时候还会有一过性的智力障碍——哈林所经历的这些，就是典型的有前兆性偏头疼(Migraine with aura)。
偏头疼一般以有没有前兆(aura)分为两类。这种疾病的患者高达人群的百分之十，其中大约五分之一有明显的以视觉问题为主的前兆。像哈林这样每次都来全套的，则非常少。平均来讲，每一个患者，虽然一年中只会有大约18天会遭受它的折磨，通常一次偏头疼发作，会持续4小时到3天不等，有些可怜的人，甚至会持续疼痛一周以上。这种痛苦的折磨常常让患者觉得痛苦如永远般漫长。在哈林的整个旅程中，这种折磨也许会一直持续下去——就像偏头疼一直伴随着人类的整个旅程。
正在治疗偏头疼的医生和鳄鱼
偏头疼带来的痛苦以及伴随着的奇异症状，让东西世界里很早就出现了对这种疾病的解释，不过都是一些怪力乱神的臆想。比如生活在新石器时期的人们，认为这种常常伴随幻觉的头疼是因为有恶灵进入了脑袋，于是就在患者头上钻洞，然后念咒语驱逐它们。古代埃及人稍微好些，从目前最古老的医学文献得知，三千五百年前的埃及法师指望他们的神会垂怜终止这种痛苦，于是让患者顶上一只叨着草药的泥鳄鱼，然后向神祈祷。
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慈眉善目的大夫在打洞
比较这些方法对于偏头疼的疗效，有些像比较虱子和跳蚤谁是百兽之王。奇怪的是，顶鳄鱼的法子渐渐消失，而脑袋钻孔却一只延续到十六世纪。哈林有幸生在当 代，否则即便他强烈要求顶一只真鳄鱼，当时的大夫肯定也会诚恳地在没有麻醉没有无菌技术的情况下把他的脑袋钻成一个莲蓬。
在接下来的数千年里，东西文明中的先贤们——也许包括华佗——对这种疾病都给出了各自的解释。这些解释离迷信越来越远，但是并没有离事实越来越近。比如希波克拉底注意到偏头疼患者多会伴发恶心甚至呕吐，因此认为原因在于“胃气上袭入脑”——多么似曾相识。当然，当时的科学技术条件，注定了这种粗略的认知几乎不可能反映复杂疾病的真相。诸如此类的解释在接下来的千百年里陆续出现，又很快消失。一直到Thomas Willis在1684年提出血管学假说，人类对偏头疼的认识才算是走上了正途。
发明“神经学(neurology)”这个词、发现基底动脉环的Thomas Willis
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Thomas Willis以其在颅脑解剖及生理功能方面的卓越贡献，被认为是现代神经学之父、颅脑解剖的奠基人。和以前偏头疼的探索者不同，Thomas的假说基于他对人脑的广泛研究和深入理解。他注意到人脑虽然是人体神经细胞最密集的脏器，但是脑皮层却没有感觉神经末梢。负责监测颅脑生理环境变化的神经纤维，主要分布于脑血管壁以及覆盖皮层组织的硬脑膜。根据这些发现，Thomas认为大多数头疼——包括偏头疼——并不发生于脑实质，而是为脑组织供血的血管以及起保护作用的硬脑膜。血管的过度充盈以及随之出现的渗出物水肿，撑挤血管壁以及包裹血管的硬脑膜，刺激分布于这些组织的神经末梢，产生疼痛。偏头疼所反映的就是这些血管系统的变化。
血管学假说基于相当详实的解剖生理学证据。而且自血液循环的概念诞生之后，偏头疼特征性的搏动性疼痛和心跳同步。这个特点早就将其与血管联系在了一起。这种解释很快得到了多数人的青睐。血管学假说很好的解释了偏头疼的波动性特征，以及体位的变化对疼痛的影响，可偏头疼发作之前出现的各种先兆性表现，比如视力的变化、听觉异常、嗅觉的改变，甚至包括情绪乃至智力上的波动等等，明显是皮层功能出现的变化。这些现象单纯用血管过度充盈是解释不了的。实际上，如果更细致的观察偏头疼的发作，经常发现发病区域并不在血管供应区。这更是血管学说的硬伤。所以，即使Thomas的学术地位如日中天，认为偏头疼来自神经病变的挑战者仍然络绎不绝。
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1873年，Edward Liveing在 “论头疼”一文中提出了截然不同的观点。他宣称，神经系统才是偏头疼的始发因素。
当时人们对真正和偏头疼相关的神经功能细节还不是很明了。但是以Edward Liveing为代表的研究者们知道视丘脑(optic thalamus)负责视觉信息的加工和传递、迷走神经核(vagus nerve)负责内脏——比如胃肠道——的功能调节。所以在他细致分析了67位偏头疼患者的发作表现症状后，认为偏头疼的视觉异常以及呕吐和这两个神经有关，最终将它们联系在了一起，提出神经病变假说，认为和这两个神经有关的某个感觉神经承载了过多的神经冲动——Edward 文绉绉地称之为神经风暴(nerve storms)——以致变得异常敏感，不仅激发邻近脑区产生前兆症状，还刺激血管产生反应性扩张。Edward还认为，搏动性疼痛不完全因为血管压力的大幅度增加，主要因为变得敏感的感觉神经将原来正常的外周神经刺激变成痛觉刺激。
Edward的假设解释了疼痛原理，也更好地覆盖了血管学说无法解释的先兆症状。尽管听起来很有说服力，从今天的角度看其实并不正确。虽然迷走神经以及视丘脑的确和内脏以及视觉有关，但是真正引起偏头疼伴随症状的，却是脑的其他区域。而和疼痛直接相关的，也不是和迷走神经以及视丘脑相关的“某个感觉神经”，而是三叉神经感觉支。
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三叉神经在偏头疼中的原理简图
人体对收集、整理感觉信息有着细腻的安排。头颈部的感觉神经冲动，主要流向三叉神经和上颈部的脊髓背侧核，它们负责头面部绝大部分的皮肤粘膜的感觉。除此之外，三叉神经还负责传递颅腔内大部分血管壁以及硬脑膜的感觉。一般情况下，这些外周感觉细胞会将获得的信息一边交给直接控制血管的神经，一边汇聚起来像多米诺骨牌一样交给下一级的神经细胞，一路下去直到大脑皮层，进行最终的信息处理。接纳这些神经信息的次级神经，不仅邻接紧密相当集中，以至于有时候会出现信息分析方面的困难；而且这些神经信号在传递的时候，还会有一些进入某些和情绪有关的中枢系统。因此我们身体有些不同区域的感觉会出现混杂——比如挠肚脐眼，肛周会阴部位偶尔也会有感觉；又比如在日常生活中，头部受到撞击会觉得一种难以名状的烦躁。这都是和神经系统的特点有关。
中枢神经这些复杂的生理学特点，才是多变的偏头疼症状真正的根源，也是借以判断这些理论对错的依据。可是于理论，当时人们对这个领域的探索才刚刚开始；于物质，这些复杂的生理、病理过程需要什么化学物质、以什么方式去实现？当时的科学水平更加不可能回答这样的问题。所以实际上这两种学说——尤其是神经学假说——尽管看起来挺美，都只是凌空虚蹈；尽管针锋相对，可既不能证明自己对还是不对，当然，也无法证明对方错还是不错。
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这种尴尬局面一直持续到十九世纪的中叶。
(二)麦角胺二三事
黑麦上有时会寄生一种叫做麦角菌的霉菌。历史上不乏食用这种霉菌污染的黑麦而中毒的记载。有些中毒者会体验奇妙的迷幻，有些则倒霉遇到肢体坏死。这个东西慢慢有了浓厚的迷信色彩。不知从何时开始，人们注意到在中毒过程中，偏头疼症状会有所减轻。研究药物的人发现，从这种霉菌中分离出来的以麦角胺(Ergotamine)为代表的麦角生物碱是诸现象的主因。不过由此认为可通过服用麦角胺治疗偏头疼则显然过于草率，尤其对偏头疼这种极为复杂的病而言。
首先，从情绪的变化到耳鸣、从视野的部分消失到搏动性疼痛，偏头疼的症状异常繁复。如何通过症状的变化来判断“治疗效果”是首先要解决的问题。另外，偏头疼的疼痛并不稳定，同一次发作中疼痛会有波动，不同次发作的强度也不同。在这个情况下确定产生影响的外部因素更为困难。最重要的是，偏头疼所有的症状均有明显的自限性，治不治都会好转。
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所以，如果只凭服用麦角胺和疼痛缓解这两者的时间先后关系，就认为能治疗偏头疼，将会得出错误乃至好笑的结论—— 别说吃麦角胺，即使吃秤砣，4到72小时之后，疼痛也会消失。只要不嫌弃自己，试一辈子都没问题。但是我们能由此认为秤砣有利于头痛的好转，然后吃一辈子秤砣吗？显然不能。
即便服用麦角胺的确对头疼有缓解，还是不足以证明头痛的好转是因为麦角胺的作用。也许在这个过程中疾病本身在好转，也许用药方式对患者产生了影响，又也许是其他非药物性的什么原因也说不定。比如，可能是因为看见某个姑娘长地特别，让人暂时不敢疼痛；或者是大家聚在一起，疼痛容易自行缓解；又或者，患者心理上的变化对病情有好处。
为了搞清麦角胺是否真的有效，临床研究者决定用一种特殊的方式考察麦角胺和偏头疼的关系。
他们募集了大量偏头疼的患者，观察他们发作时的症状，将这些患者身上反映偏头疼病情的症状进行程度上的划分，以便进行量的比较。
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然后将他们随机分成两组，并安排给一组患者注射麦角胺，另外一组注射生理盐水。并且有专人负责操作。并保证这些患者和研究操作者都不知道具体谁用的是什么药物。因为有时候患者对药物效果的期待，以及医务人员有意无意的暗示，都会对疾病的发展产生影响，这样设计实验的话，这些影响对两组病人来说就没有差别了。
实验完成后，研究者发现注射麦角胺这一组患者用药前后症状有明显差异，注射盐水的这一组，没有明显差异。
也就是说，这些患者生活环境、衣食住行、用药方式等等都一样，包括给他们打针的人——因为不知道谁用的是什么药物，对所有患者来说也不会有差别。而注射盐水的，偏头疼症状没有变化；注射麦角胺，症状有所缓解。
在其他所有相关因素都不变的时候，一个因素变化，带来了不同的结果。这说明导致这个结果变化的，就是这个变化的因素，而不是其他。由此我们是不是可以认为，在这个实验中导致症状缓解的，是两组之间唯一的差异：麦角胺呢？
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这个推理方式，是形式逻辑中确定因果关系的差异法。在这个研究中运用差异法的关键在于如何设计实验，保证除了麦角胺之外，两个实验组中相关因素都相同。
影响这两个实验组的诸多因素中，除了一个是麦角胺，一个是生理盐水，其他的条件都相同。但是这两组患者是“相同”的吗？如果他们并不相同，那么导致两组患者治疗前后出现效果差异的原因，很可能是人和人之间的差别。
很明显，人和人的确是不同的。
个体之间存在差异——高矮胖瘦男女、每个人疼痛发生的快慢、持续长短、以及对药物的反应速度等等，种种特征都不同。
不过人类作为一个独立的种系、作为一个整体，各种生理数据将汇聚成以独特方式分布着的数据群。以中国人的身高为例，有不足半尺的婴孩，也有昂藏八尺的姚明，但是当我们统计全部人口，会发现身高这个数值集中在一米七左右，并以这个数值为中心，人们各自的身高值以一个特殊的曲线方式构成全部人群的数据群。而当我们随意抽取足够多的人，再统计一次他们的身高，会发现尽管个体的身高各不相同，但是这些身高数据的分布情况，和前面的全部人口的分布，非常相似，几近相同。
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除了身高这个数据，血压、体重等各项生理指标，也都以这种方式存在着。
也就是说，人和人固然不同，人群和人群却可以是相同的。
基于这个原理，就全部偏头疼患者群的头疼时间而言，尽管每一个人的头痛时间的确不等，有的4小时，有的7小时，有的24小时，有的72小时，等等等等，这些不同的时间值，最终会表现出某个规律。当我们从这个总的人群中随意抽出足够多的两群人，再统计一次，会发现这两群人头疼时间所表现出的规律，和总人群的规律是一样的。也就是说，这两者的规律，也是一样的。
同样的道理，只要数量足够多，这两组不仅在头疼时间上一致，在疼痛剧烈程度、前兆症状等各个方面也是一样的。所以，我们只要保证人群数量足够大，就能保证他们作为整体，足够地“相同”。也是基于此，实验中所设立的两个大数量人群构成的试验组，的确是“相同”的。那么，也许麦角胺在每一个个体身上产生的效果也许会有所不同，但是这种药物对“相同”的人群的作用，是一样的。
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所有的外因保持不变，人群的内在属性也是一样的，能导致偏头疼症状的缓解的，就是麦角胺了。
这就是典型的随机双盲对照实验。这是形式逻辑中用于确定因果关系的差异法在医药研究方面的应用。这种逻辑思维方式很早就出现，但是随着近代科学的发展才得以成熟，不仅用于包括医药生物在内的科学研究，也普遍用于社会学、经济学等各方各面。除了在决定“相关因素”之外，在判断事物之间的因果联系时使用差异法，并不完全依赖某项具体学科的知识。所以，无论对生物现象的解读采取什么样的角度，在逻辑上建立不同事物之间的因果联系时，都会像确定麦角胺和偏头疼的联系这样，能而且必须能通过这种检验。
在确定了麦角胺的确能缓解偏头疼之后，人们进一步用大量实验找到了麦角胺在一个很狭小的范围内和偏头疼的缓解在剂量上的相关性。这些定量的探索将麦角胺的效果从人群过渡到了个体，进一步验证了服用麦角胺和缓解偏头疼之间的因果关系同时，让人们在治疗药量和中毒药量之间游刃有余。原来的毒药，成为现在的良药。
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继鳄鱼和颅骨钻孔之后，人们曾像神农一样尝试着各种可能。可是直到麦角胺出现在偏头疼的探索历程里，这种病痛带来的痛苦才在历史上第一次得到了有效的缓解。这段研究为大量患者送来了福音，也证明当时的人们已经掌握了用于判断复杂现象之间的因果关系所需要的逻辑方法。不过，说麦角胺成为人类和偏头疼斗争史上的里程碑，却还不仅仅是这个原因。
在人类和疾病斗争的过程中，以药物为代表的诸多治疗措施一直发挥着巨大的作用。不仅因为可以直接干预疾病的发展、缓解患者的痛苦，它们还能促进人们对疾病的探索和理解。
以药物为例，它们对疾病造成的影响就像火漆上的封印。我们可以根据印章的样子推想印痕，也可以根据印痕猜测印章。同样，如果人类充分了解了疾病，可以根据疾病的特点推测药物的性质；对药物的理解，也能帮助我们理解疾病。显而易见，这个过程需要在了解我们的身体前提下，在逻辑上确定药物的确能影响疾病——证明药物是有效的。
尽管我们对药物以及疾病，甚至我们自身允许有不止一种的解读角度，但是疾病和药物之间的相互关系，其基础是逻辑。这种基于逻辑的联系， 以及确定这种联系的方式，不会因解读疾病和药物属性的方式而有所不同。实际上，只有在这个前提下，我们才能获得对药物和疾病属性探索的指引，以及对已有的认识进行验证——从某种程度上说，这更重要。
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只要我们建立了这层逻辑联系，有时候不了解药理，也不知道病理，也可以用药物控制疾病。比如人类用金制剂治疗风湿，在很长一段时间里，既不知道风湿的具体原因，也不知道金制剂是怎么针对这些具体原因发挥作用的。
但是如果病药之间的联系缺乏逻辑验证的过程，一旦药病二者的理论体系试图接触，混乱，甚至矛盾就有可能出现。而这种混乱和矛盾不仅无法帮助我们获得知识， 还使我们无法及时纠正错误。在治疗偏头疼历史上持续了几千年的钻孔术(Trepanation)就是一个例子。古代人对疾病的错误理解，让他们采用了错误的治疗方式。在形式逻辑发展成熟之前，他们无法检验钻孔术是否真能控制偏头疼，当然，也肯定无法知道这种治疗其实对疾病的发展是有害的。于是这个错误一直无法被纠正。从石器时代到十六世纪，不知道多少偏头疼患者还要额外遭受钻孔术的折磨。
而麦角胺则不同。
麦角胺进入人们的视野时，偏头疼的神经病理说和血管病理学说刚刚在无法调节的矛盾中暂时折中，形成了神经-血管学说，认为神经的病变为主，血管病理性变化为辅，然后在血管-神经循环中，导致偏头疼发作并持续。在麦角胺被证明的确对偏头疼有效之后，它影响中枢神经的效能以及强烈的缩血管属性——这也是它导致迷幻和肢体缺血坏死的原因 ——为神经-血管说提供了第一份切实的证据：也许神经学说这一块还需要证据，但是血管病变毫无疑问是和偏头疼有关了。至此，麦角胺不仅成为了偏头疼患者的 第一个救星，还帮助我们在对这种疾病的理论认识方面踏出了坚实的第一步。
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在接下来的将近一百年的时间里，科技快速发展进步。人们发现了三叉神经在偏头疼中的重要位置，逐渐意识到原来的神经-血管假说在大方向上正确，但是在细节上有很多错漏。
通过各种各样的实验，病理学家发现前兆和发作两个阶段之前，还有一个始发阶段(initiating trigger)——不过除了能确定这个始发阶段大概发源于脑干(brainstem)，具体细节还不得而知。一旦这个过程开始，某些脑组织的血流供 应就会减少，当血流量减少到一定程度，和这部分脑组织相关的先兆症状也就会出现；当血流减少量不是很明显的时候，先兆症状就不会出现，但是一旦开始，疼痛 终究会发作：在血流减少一段时间之后，支配血管的植物神经被触动，释放神经活性物质，不仅让血管发生代偿性的扩张，还和由此引起的感觉冲动一起刺激三叉神经感觉支。受激的三叉神经变得敏感，释放进一步扩血管的神经物质，激发疼痛，又刺激脑部其他功能区域，产生一系列伴随症状。而三叉神经自身的特点，导致 疼痛区域模糊不定，以及发作过程中引起脆弱伤感或者烦躁不安等等情绪上的变化。
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三叉神经-血管学说作为一个新的理论框架，不仅能解释偏头疼的主要临床表现，和它的前身不同，它所描述的病理过程涉及的大量神经活性物质也都被找了出来。 除了一般的帮助神经实现调节血管功能的神经递质(去甲肾上腺素、乙酰胆碱)之外，诸如血管活性肽、P物质、一氧化氮等物质的作用和发挥作用的方式也都搞得清清楚楚。大量针对这些关键物质的药物陆续问世，而这些药物又验证或者启发人们找到更多的相关细节。药物和理论互相促进，到了上世纪中叶，偏头疼的三叉神经-血管学说在神经生理学、生物化学，以及药学的共同支撑下，形成了一个相当完备的理论框架。基于这些成就，人们很大程度上摆脱了偏头疼的困扰，甚至学会 在日常生活中如何控制生活以及饮食习惯以预防偏头疼的发作。在这种疾病前，人们不再是原来那副受气包的样子。
尽管如此，还是有不少患者，对已有的药物反应不佳。这种现象很好理解：三叉神经-血管学说尽管看起来挺完整，这个理论框架的核心区域还是一片空白：偏头疼究竟从何而来？
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(三)CSD的偶然和必然
上世纪四十年代，生理学家Leao在研究发癫痫的兔时，发现如果某些有害刺激——尤其是高浓钾溶液 ——直接作用于暴露的脑仁，兔的脑皮层会出现突发的电活动兴奋，紧接着一段时间的电活动抑制。这个变化会在一定范围内主要向邻近表面区域缓慢扩散。
这种在皮层播散的抑制现象(Cortical Spreading Depression， CSD)激发了大量动物研究。通过刺激各种各样的动物脑仁，人们发现动物的CSD过程中皮层的血液供应、组织体积等等均会发生特征性的改变。可是，这些特点和人有什么关系呢？在实验动物身上我们可以肆意妄为，至于人——谁会愿意被别人用对待实验动物的方式打开颅腔，然后向脑仁上扎针、电击、泼钾溶液呢？因此在很长时间里，我们无法在人体获得直接的资料。而在人体获得同样的观察，是将这种现象和相关疾病联系起来的最为关键的一步。于是关于CSD具有的人类病理学价值，大多停留在吵吵闹闹的水平。因为癫痫以及脑损伤类疾病的临床特点，与CSD有关的研究在这个范围内感受到的医学伦理上的阻力小很多，不过，研究的进展仍然缓慢。
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在上个世纪后半叶，包括机控断层显象(Computerized Tomography，CT)、磁共振(MRI)、放射显影，以及正电子发射断层显像(PET)等无创或者少创监测技术纷纷出现，观察CSD不再需要掀开脑瓢。此类研究暗火重燃。1996年，Mayevsky用多参数监测系统(multiparametric monitoring system)，在一个脑损伤患者身上直接观察到类似于CSD的皮层抑制现象。随后，研究者们发现此类CSD也有一些标志性的生理特征，比如组织代谢水平以及体积的变化等。这些发现为通过特殊的磁共振设备研究CSD在理论上提供了便利。于是，相关的人体观察也就喜孜孜地开始了。
正当人们展望磁共振会给他们带来的种种可能时，在一个用正电子发射断层显像(PET)进行的某项研究中，一位自愿者意外地发生了偏头疼。在发作期间，PET记录到皮层出现了典型的CSD式的播散性缺血现象。皮层血流在发生CSD时出现的先增再降的变化，早就已被证实可以作为CSD的一个重要指标。因此，尽管这次偶然的观察还不一定是CSD，却首次将偏头疼和CSD现象联系了起来。不久，研究者用一种非常昂贵而复杂的方式，直接在偏头疼患者皮层观察到CSD类电活动。
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这个发现很快引起了巨大的兴趣，人们沿着三叉神经-血管学说向更深层掘进的过程中，太久没有令人欣喜的发现了。不过在证明两者在空间以及时间上的联系，以及在病理过程之间的联系之前，还不能认为CSD参与了偏头疼的发作。不管怎么样，这次PET对CSD的偶然捕获，至少为这两者之间的相关性研究开辟了一个新的前景。
在有前兆性偏头疼中，视觉异常是最主要的一个前兆特征。人类视觉信息从视网膜经过几层接力，辗转传达皮层的枕叶做最后的加工和整理。这个过程中任何阶段出现问题，都可能导致偏头疼中出现的视觉前兆。CSD主要活动在皮层，这一点很容易和视觉前兆产生关联。在这之前，视野里移动性闪烁条纹的移动规律在当时已有大量的深入研究。当将其和皮层抑制在枕叶的传播进行比较时，人们发现这两者几乎能完全对应。随后，人们用功能性磁共振(fMRI)观察发生前兆现象的患者皮层，皮层血供果然先是明显上升，然后迅速下降，并且这个现象正从枕叶——主要负责视觉的皮层区域——以每分钟3-4毫米的速度向四周播散。
, 百拇医药 至此，CSD至少和视觉前兆之间的联系已被证实，病理学家认为，CSD先行的皮层兴奋，导致了视野中的闪烁光带，之后的视野缺失，正是因为皮层随后出现的抑制。
前兆之后，头疼接踵而至。人们自然怀疑CSD也参与了疼痛的发作机制。其实当年Leao在发现CSD现象之后， 就已经在动物模型上证实这种现象会导致颅内血管的显著扩张。而血管的扩张现象，几乎是偏头疼的核心病理过程。CSD如果真的参与疼痛的发作，那么它是直接导致血管的扩张，还是通过刺激三叉神经间接扩张血管呢？如果是前者，传统的三叉神经-血管学说将再次面临挑战；如果是后者，将进一步支持这个学说，并推进我们对偏头疼的理解。
人们继续折腾动物：当试验动物的三叉神经末梢被切断时，和CSD有关的颅内血管扩张消失了。既然当有三叉神经做中介时，CSD能诱发血管扩张；当没有三叉神经时，CSD不能诱发，这个试验证明，CSD主要是通过三叉神经诱发颅内血管扩张的。
不过，很快人们又发现在CSD所触发的生化反应过程里，一种叫做c-Fos的蛋白质非常活跃。而这种蛋白质在扩张颅脑血管方面发挥着显著作用。2002年，Bolay用舒马曲坦(sumatriptan)通过抑制c-Fos所表征的神经活性(neuronal acitivity)成功阻断了偏头疼的发作。在通过实验证明了CSD和三叉神经之间的逻辑联系之后，这个实验为研究CSD发挥用作的机制提供了线索。其后，一些其他的活性物质被证明在这个过程中发挥着重要作用。在CSD和偏头疼的相关研究中，这批实验结果为CSD和偏头疼的逻辑关系一点一点地积累着物质基础。
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在这个新方向上，研究者们发现CSD几乎涵盖着偏头疼发作循环上已知的所有环节，在整个过程中表现得格外殷勤周到：激化三叉神经触发偏头疼同时，还刺激三叉神经的下一级神经，以及影响硬脑膜的功能状态——不仅触动三叉神经-血管机制，还“黄土铺街、净水洒路”，让整个过程的诸多环节更易于被激发，这样，头疼就可以来得更畅快、更猛烈。
尽管CSD从何而来还有待进一步研究；尽管CSD是不是唯一的触发因素也还不得而知，目前，这种现象已被广泛认为是偏头疼发作中不可回避的病理过程。也就在上个世纪后半叶，差不多在CSD的角色逐渐明朗的同时，人们意识到五羟色胺(5-TH即血清素serotonin)和偏头疼之间存在联系，这种联系在五羟色胺激动剂——曲坦(triptan)类药物的临床研究中得以证实。而诸如内分泌、肿瘤、循环系统疾病和偏头疼的关系也一一浮出水面。这些发现在原有的三叉神经-血管学说基础上，对整个偏头疼的病理过程进行了重要的补充，不仅拓宽了我们认识这种疾病的视角，也加深了对其机制的理解。偏头疼的发作不再是一条路走到底的线性过程，而是一个多因素交错且相互覆盖着的庞杂网络。这也解释了为什么立足于三叉神经-血管学说的诸多药物，并不能让所有患者都免于头疼的折磨。
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在最近的数年间，CSD的细节被渐渐厘清。当一系列与神经功能有关的离子通道处于不稳定性状态时，CSD很容易被诱发。随着这个世界进入基因时代，已经确定了至少两种和这种不稳定性有关的基因。这些基因一旦受到影响，CSD的发作会更容易、更频繁。针对CSD的研究将探索偏头疼的人们带入了遗传学这个全新的领域。
在这个新领域描绘偏头疼的投影时，我们对这种疾病的认识更加全面和深刻。诸如偏头疼的家族遗传性等等以往的学说完全不能解释的特征，从基因研究中找到了完美的答案。人们认为在基因层面上对偏头疼的认识，很可能是我们探索这种疾病旅程的终点，也是完全征服这种疾病的希望所在。虽然在基因和CSD之间，尚有一条巨大的鸿沟，更多的障碍也有待逾越，不过我们站在有了基因学说和数以百计的抗偏头疼药物的今天，回想几千年前的神怪论和鳄鱼疗法，会发现偏头疼的面貌是在加速变得清晰、完整和立体。在人类科学技术发展的大视野下，征服偏头疼也许不是那么遥远。(完)
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补充 偏头疼的诊断和治疗
首先必须强调的是，这篇科普文章只是让我们增加对疾病的了解，增长见识。疾病的诊断和治疗，是必须由医生来完成的。如果希望通过看科普文章甚至医学教科书，就可以自行诊断和治疗疾病，是对自己不负责。
和某些有明确诊断标记物的疾病不同，偏头疼或者可以通过血液中五羟色胺的量帮助诊断，但是目前这种疾病的诊断主要还是依赖症状和体征的总结，包括疼痛性质，伴随症状以及家族史之类的信息。因此有些偏头疼的诊断是非常困难的。此外，有些头疼和中枢神经系统以及头面部病变有关。一味当做头疼处理，有可能贻误病情。(F同学提醒我，有必要说明这篇文章所指的“偏头疼”，主要是原发性偏头疼，而不是由其他类疾病，比如鼻旁窦炎甚至肿瘤等导致的头疼。在此致谢。)
从目前的偏头疼研究来看，除了极严重的情况需要外科干预，其治疗主要还是靠药物。从常见的解热镇痛药物到有较高针对性的抗偏头疼药物，我们的选择还是很多的。但是药物本身也会带来问题，除了副作用之外，某些镇痛药过度使用，也会导致偏头疼。因此除非医生对药物和患者的情况都相当熟悉，可以直接加用较高剂量的药物，否则较为常用的治疗策略是逐步法(stepped care)：从最低剂量、药力最弱的解热镇痛药开始用，如果患者反映疼痛缓解的不明显，则在这个基础上加量，或者增加药的种类，最后才用到高针对性的抗偏头疼药物。这种方法“见效”慢，但是安全。
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一般来说，普通的解热镇痛药比如扑热息痛，阿司匹林等可以获得一定效果，而且不需要医生的处方，获取比较方便。效力比较强的药物有麦角碱以及舒马曲坦，这些药物可以终止正在发作的偏头疼。用于预防偏头疼发作的药物，有二甲麦角新碱等。这些药物效力强，副作用也比较多。服用前最好咨询医生。
以下是用于缓解偏头疼疼痛症状的药物列表。
除了药物，日常生活中多休息，避免导致自己过敏的食物，比如面筋。少喝酒。保持乐观情绪，避免过多过强的视觉听觉刺激。
最后，尽量活得长点，等基因医学成熟。
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扩展阅读：
1，Migraine By Russell Lane, Paul Davies
2，形式逻辑? 金岳霖 主编
3，统计学原理? 李洁明? 祁新娥 著
除此之外，一堆参考文献我就不罗列了。我觉得对这些文献感兴趣的人少，能接触到这些文献的更少。其实是因为我懒。：) 感谢窗敲雨、奥卡姆剃刀等朋友对该文的帮助。
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