许可模式——制药工业接轨世界的一个抓手
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□文/刘日廷 图/本报记者 熊光明
自我国的制药工业走上与世界接轨的道路，我国传统的仿制药模式就受到了挑战，能仿制的药物品种越来越少。此外，我国历史上缺少真正意义的对创新药物的开发，造成目前民族制药工业创新药物开发经验和能力非常有限。面对这种局面，“借鸡生蛋”是一个非常有效的办法，这就是本文要论述的许可模式(licensing)。
1.许可模式是国际制药工业发展的主要模式之一
许可模式是技术转移的一种模式，是指技术或知识产权拥有者授权另一方使用该技术，技术使用者对前者支付费用，但知识产权的拥有者不变。简言之，许可就是指由许可人(licensor)给予被许可人(licensee)使用所许可物质的一种授权。在制药工业，所许可的物质可以是专利，也可以是其他的权利，如销售权等。非专利的物质也是可以被许可的，但是大多数许可的物质都是专利。许可模式是当今国际制药工业主要的发展模式之一，尤其是近几年来，国际上的许可市场竞争非常激烈，许可成交的数量与价格大大增加。在2003年，对于大多数国外制药公司来说，许可产品代表了重要但中等程度的产品线比例。少数公司如强生等从这种比例中突破出来，许可产品的比例高于自我研发产品，而其他公司像默沙东、赛诺菲-安万特和拜耳，仍然是以自我研发为主。但是，到2006年，情况发生了巨大变化，大多数国际制药公司有50%以上的上市新药都来源于被许可产品的化合物。如今，许可产品成为公司产品线上的关键产品，因此，对一个公司股票价值的评估，离不开对该公司来源于许可的产品的评估。最近，许多公司如葛兰素史克等甚至宣称要翻倍其许可产品的数量，作为其外延式发展的战略组成。
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2.许可模式可让公司迅速进入新的领域
许可模式能提供独特的战略能动性。许可模式能使制药公司迅速捕捉日新月异的新技术，以加倍的速度进入新的充满希望的领域。为了集中优势资源于某个领域，制药公司可以将不想做的领域的产品许可给另外一个公司，让做得更好的公司来继续开发产品。因此，许可模式能让制药公司对不断变化的外部环境作出迅速反应。
3.亚洲国家制药工业专利许可模式发展较快
专利许可正迅速成为亚洲制药企业的发展战略。其中，日本是在这方面做得最好的亚洲国家，具备亚洲最早、最完备的专利许可机制。
亚洲其他国家中，韩国的对外许可(license-out)最为出色。例如，LG Life Sciences 把LB-80380(治疗乙肝病毒感染的小分子化合物)许可给美国Anadys公司，前者仍保持该药在韩国、中国、印度和东南亚的市场开发权，后者拥有北美、欧洲、日本和世界其他地区的市场开发权。
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印度具有世界领先的仿制药工业，但由于其在2005年才出台具备真正意义的保护化学物的专利法规，因此，其专利许可模式近几年才得到发展。主要是对外许可发展较快。例如，Dr. Reddy,s 公司把Balaglitazone(治疗2型糖尿病的药物)许可给了丹麦的Novo Nordisk，这是出自印度实验室的新药首次许可给一个制药巨头。
4.许可模式是中国制药工业克服目前困难的良策
中国于1985年制定了第一部专利法，从此，中国的制药工业走上了与世界接轨的道路。尤其是1993年对专利法的修改，中国制药工业已经置于与欧美同等标准的专利法规的管理之下。同时，中国制药工业的仿制药模式受到了空前的挑战，这表现在以下几个方面：
第一，能仿制而又有利可图的仿制药品种越来越少，导致我国制药工业生产能力严重过剩，约有50%的生产能力空置，而非专利药的竞争愈来愈激烈，只好不断降价。
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第二，全球一体化、外资企业在中国纷纷落户与扎根、中国医药市场的现有产品和新产品的发展，都面临着全球性竞争的压力；
第三，由于中国过去忽视专利创新药物的研发， 严重缺乏新药发现的平台和人才， 而这正是专利药研发的关键。
现代新药研发一般要经过几个阶段，包括靶点的识别和确证、先导化合物的筛选、候选化合物的研创(优化)、临床前研究和临床试验。临床前研究阶段之前叫“新药发现”，之后叫“新药发展”。新药发现阶段才是创新含金量最大的阶段，是产出关键化合物专利的阶段。我国在历史上缺少真正意义的创新药物开发。过去我们所谓的新药研发，绝大部分属于“新药发展”的范畴，没有化合物专利，本质上是仿制。从大的方面来说，我国制药工业要生存和发展，要研制建立在专利上的“重磅炸弹”级药物，要跻身于全球性一流大制药公司的行列，就要做新药发现；从小的方面来说，要在中国制药界生存下去，降低被淘汰的风险，就要做专利药。
, 百拇医药 不过，由于过去长期忽视专利创新药物的研发，目前我国的制药企业要发展出自己的专利药和高技术壁垒的新药，还需要相当长的时间。显然，要克服目前的困难，“借鸡生蛋”应该是很有效的办法，而许可模式就是这样的有效办法，尤其是那些有可能成为重磅炸弹药物的专利药或高技术壁垒的非专利药。
5.许可模式是个长期性的有效模式
许可模式不仅能解决目前中国医药工业的困难，而且也应该是一个长期性的战略模式。根据全球各种大型制药企业的特点，可以将其归为四大类：跨国大型制药公司；地区性大型制药公司；跨国大型仿制药公司；地区型大型仿制药公司。比较各类制药企业的特点可以看到，首先，跨国大型制药公司都是以销售专利药为主，都充分运用专利许可的模式发展新药；其次，跨国大型仿制药公司，其销量(10亿~100亿美元范围)远远低于跨国大型制药公司(销量在100亿~450亿美元范围)，以中国的仿制药企业为代表的地区性大型仿制药公司，其销量仅在10亿美元的水平。因此，中国制药公司要做大做强，跻身于世界一流制药企业，就应该发展专利药，而专利许可模式是个长期性的有效模式。
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综上可以看到，许可模式是现代制药工业的发展模式，其地位愈来愈重要。这种模式并不是欧美制药工业的“专利”，同样可以适用于包括中国在内的其他国家。
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除许可模式以外，目前，国际上药物创新可概括为六大模式：
1.创制新颖的分子结构类型——突破性新药的研究与开发
在一定医药学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理或生物筛选，创制新型结构的药物，这是全球许多著名制药企业药研的主攻方向。为了降低风险，提高成功率，目前突破性新药研制与开发可从天然产物研究、生物技术药物开发、新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用等方面入手。
2.创制“me-too”新药——模仿性新药研制开发
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me-too就是在别人的专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。这种方法投资少，周期短，成功率高，市场前景很可观。
3.现有药物的药剂学研究——制剂新产品的开发
研究药物剂型是创制新药的一条捷径。由于新药研究开发困难越来越大，成功率不高，因此国内外制药界越来越重视新剂型的研究，关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以及生物利用度等动态过程，使剂型趋向微型、定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作用的最佳化，给药方案的精密化。目前，药物剂型已由传统剂型(片剂、注射剂等)向缓释制剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。
4.已知药物的进一步研究——延伸性新药研究与开发
生物转化及代谢产物的研究。研究药物的生物转化及代谢产物，可发现新一代的先导化合物。
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手性药物研究与开发。手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，手性技术的开发有了长足进展，手性制药工业正在迅速发展，单一对映体药物世界市场每年以20%以上速度增长。
5.应用基础研究成果，开发新的生化药物
近年来，分子生物学及生物技术不断发展，使得体内微量存在的物质如转移因子、胸腺素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。目前不仅很多生化物质的结构及功能被阐述，它们还被用作大肠杆菌、酵母或动物细胞的宿主，大规模生产这些物质，为生化药物开发提供了基础。
6.应用高新技术进行传统生产工艺的革新和改造
微生物发酵是制药工业生产微生物药品的重要手段。如利用酶转化法，尤其是应用固定生物反应器改进制药工艺，已在有机酸、氨基酸、核苷酸等领域取得显著成效。
中草药生物技术的研究。利用植物培养技术将植物的分生组织进行离体培养，建立无性繁殖系统并诱导分化为植株，此方法对一些珍稀濒危中草药的保存、繁育和纯化是最有效的途径。目前我国科学家已在探索黄芪多糖和青蒿素的基因工程研究。
采用新技术、新工艺改造传统工艺。如复方丹参滴丸是从传统复方丹参片改造而来的，主要将原方中丹参脂溶性提取物改为溶性成分(主要为丹参素)，将三苯生药粉末改为三七总皂苷提取物，降低冰片用量并制备成滴丸剂。, http://www.100md.com