策略、技术缺一不可 ——提高创新药研发效率的方法探讨
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□文/杨志敏 图/本报记者 熊光明
编者按
一直以来，我国的药品研发主要以仿制药为主——无论是仿制国内已有上市的品种，还是仿制国外已上市的品种，均是在将已获得的大量研究数据作为参考的基础上而开展的研发。随着国内经济水平和科研能力的逐步提高，越来越多的国内制药企业开始进行自主创新研发，但由于缺乏经验，常常是热心和信心十足，而对风险考虑不足，没有明确的研发思路和清晰的研发计划，不了解创新药研发应关注的关键要素等。
为进一步探索创新性药物的研发规律，本文作者通过对有较长创新药研发历史的跨国制药企业在该领域积累的经验进行分析，探索创新药研发的思路，力求通过对其规律的梳理分析，为国内制药企业提供提高研发效率的思路。
随着国内经济水平和科研能力的逐步提高，越来越多的国内制药企业开始进行创新药的研发。以下，笔者将通过对跨国制药企业提高创新药研发效率的方法进行分析，力求为我国的创新药研发企业提供可以借鉴的思路。
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沙里淘金 注重早期预测
据笔者所知，国外创新药研发具有以下特点：
1.利益与风险并存
创新性药品的研发一直是各大制药企业竞争的焦点。由于创新性药品研发成功后，在专利保护期内具有市场独占性，从而可获得巨大的商业回报，因此，具有较强经济实力和科技水平的制药企业都将创新性药物的研发作为企业发展的重要战略。以美国礼来公司为例，该公司在2008年销售排名列第1位的药物为抗精神疾病药物奥氮平(zyprexa)，销售额为47 亿美元；列第2位的为抗抑郁药度洛西汀(zymbalta)，销售额为27 亿美元。但这两个药品的专利保护将分别在2011年和2013年到期，这就意味着将有大量的同类仿制药上市与礼来公司竞争市场份额。为了保持企业的商业利润，礼来公司除了竭尽全力延长药物的市场独占期之外，更主要的策略就是制定公司内部的创新药研发规划，保证在重要产品专利到期后有新的创新药继续独占市场。
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在创新药研发获得成功的同时，也存在巨大的风险。通常情况下，在5000~10000个化合物经过筛选和研究后，仅有250个化合物能进入临床前的研究，而其中95%的化合物又将被淘汰，仅有10～15个化合物能够进入临床试验，通过临床试验的筛选，最终仅有1个化合物获得成功上市。
此外，研究资料还显示，创新药研发的费用在逐年增加。20世纪90年代的统计数据显示，创新药的研发需要花费近9亿美元，比10年前增加1倍，比20年前增加4 倍。美国食品药品管理局2004年批准创新药36个，2005年批准20个，2006年批准22个。上述数据表明，伴随创新药研发投资的不断增长，被监管部门批准上市的创新药物数量却没有成比例增加。在不同的治疗领域，创新药研发的成功率也不同，其中，治疗心血管系统疾病的创新药研发成功率为最高，第2位是治疗关节炎和疼痛的药物、抗感染药物和眼科用药，然后是治疗代谢性疾病、泌尿系统疾病、抗肿瘤、中枢神经系统疾病以及妇科用药。随着时间的推移，导致创新药研究失败的原因也在发生变化。据1991年的统计结果显示，最常见的失败原因是药代动力学和生物利用度的问题，第2位是有效性问题，第3位是毒性和临床安全性问题，还有少数为商业原因和其他不知的原因，几乎不涉及剂型问题；而到2000年，最常见的失败原因为有效性问题，其次是商业原因和毒性，第3位是临床安全性，还有少数为剂型、药代动力学、费用等原因。
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上述情况表明，创新药的巨大商业利益是以巨大的研发成本为前提和代价的。而在不同的适应证领域，其研发成功率不同，导致失败的原因也随着人们对创新药研发规律的逐步认识而不断变化。
2.努力寻找失败原因
为提高研发的成功率，减少在创新药研发中资金的不当追加，跨国制药企业纷纷对创新药研发过程进行回顾性分析，期望从中找出失败的原因，用于指导制定后续的研发策略。
研究者们对1990年~2002年间各大制药企业完成的1625个Ⅲ期临床试验进行了研究，其中650个试验为15～20个跨国大制药公司完成的。通过对这些临床试验结果进行分析，研究者发现，研发的失败率为42%，远高于预期的水平。对导致失败的原因进一步分析显示，50%的失败研究为与安慰剂对照的试验结果表明药物没有疗效；31%的失败研究为与安慰剂对照研究的试验结果提示有安全性问题，而其中8%的试验在早期的数据中已显示有安全性问题，在Ⅲ期试验中又得到进一步确证，另有23%的失败研究是在Ⅲ期试验中新发现的安全性问题；还有19%的失败研究为与阳性药物对照试验中未显示治疗的差异性(无临床优势)，其中16%为有效性方面，3%为安全性方面。
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目前，作为具有丰富研发经验的制药企业在经过多年的实践后，在创新性药品的研发中仍然面临着许多令人困惑的问题，而要有效减少新药研发中的风险，提高研发早期的预测率被认为是十分关键的要素。
谋求高效 关键环节布局
只有提高研发效率，才能获得更多的利益。无论是企业还是政府，都迫切需要在保障安全有效和质量可控的前提下，更加有效地降低创新药开发的成本和风险。
为此，制药行业都在积极地研究和探讨提高创新药研发效率的方法。
1.加强作用机理的研究
在创新药的研究中，大家都在不断寻找创新点，这是产品进入市场之后的差异性优势之处。但就研发风险而言，创新成分越高的药物潜在的风险就越大。通常情况下，第1个全新作用机制的药物通过研发获得批准的风险远大于针对作用机理已明确的疾病治疗环节而研发的创新药，后者的成功率是前者的1.6倍。其中，成功率取决于药品作用机理与临床实际疗效之间的相关性，研发作用机理与临床疗效的相关性越好的创新药，通过前期的研究获得理想的数据而进入临床试验并获得成功的概率会越高，其原因是临床前的研究结果和早期临床试验对后期关键临床试验的预测性强。有一些药物研发来自于偶然的发现，从整体结果上显示对一些疾病模型有一定的作用效果，而由于作用机理不清楚，这样的研究失败率常常很高。所以，在药物研发的过程中确定作用机理是十分重要的。
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通过机理的研究，可以及早发现由作用机理而导致的毒性反应，从而早期确定毒性反应的类型、严重程度，根据适应证的特点、治疗的需求与现有治疗比较后能尽早确定是否继续药物的研发，做出重要而关键的研发决策。
2.早期关注成药性问题
要更加紧密围绕药品开发的目标，根据是否具备开发成为药品的可能性进行研究，比如从药代动力学特点，确定吸收分布代谢和排泄的过程，结合临床适应证的治疗特点对后续剂型、给药途径进行研发。
3.开发更有效的预测模型
临床试验设计来源于临床前的研究结果，选择与临床试验结果相关性好的模型进行研究，动物或其他体外试验的意义就更大。因此，提高动物或其他体外模型的预测能力成为创新药研发的重要内容。
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近年来，一些从事实验室研究的科学家与数学家们一起，通过对一些已知的相关动物的研究数据进行积累和分析，再通过对人体既往的研究数据进行积累和分析，将二者的研究数据结合起来建立数学模型，采用计算机辅助模拟的方法，对创新性药物在人体的药代动力学过程和药效进行同步模拟和分析，从而预测其在人体的反应，提高创新药研发的成功率。这种在积累现有经验基础上，采用已知的信息，建立具有较好相关性和预测性的计算机模型进行模拟分析的方法，目前已成为一些跨国制药企业进行深入研究的热点。
4.采用客观和高相关性的生物标记
如果多数临床试验都要到确证性的Ⅲ期临床试验时才能评价其疗效和安全性，不但耗资耗时，同时也表明前期研究结果的科学性还有待提高。如何尽早发现有优势的药物以进行开发，淘汰不好的药物，是早期临床试验的任务。为提高早期研发的效率，越来越多的研究者开始在早期采用更加准确和客观的生物标记物的方法进行研究。比如在糖尿病的研究中发现，人在进食时体内会释放一种肽类物质，它可以控制人体的进食行为(如食欲)和血糖。这种物质称为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，研究结果表明，它可以刺激血糖依赖性的胰岛素的合成和分泌，减缓营养物质从肠道的吸收，减低食欲，可能还会有助于胰腺功能的恢复。试验结果也证明，采用静脉注射胰高血糖素样肽-1可降低人体的血糖水平。而进一步研究显示，糖尿病患者还释放一种DPP-IV的生化酶，可迅速灭活摄食期间释放的GLP-1。因此，研发DPP-IV的抑制剂可保护GLP-1，达到减低血糖的作用。由此，一些制药企业开始进行DPP-IV抑制剂的研发。在研发过程中，他们通过作用机理的研究，选择了GLP-1作为研究的生物标记物，用于DPP-IV的抑制剂在动物试验和早期人体试验中的药效学评价指标。事实证明，GLP-1作为生物标记物的使用对提高DPP-IV抑制剂的研发成功率起到了重要作用。同时人们也应该认识到，生物标记物作为替代指标确实发挥了一定的作用，但对其与最终的临床试验结果中主要疗效评价终点的相关性也需要重点关注，这样才能真正提高Ⅲ期临床试验的成功率。
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5.适时进入临床试验
近年来，人们越来越认识到研究相关性的重要性，尤其是随着临床试验费用的不断增加，进入临床试验就预示着创新药研发的费用将成倍增加。因此，具有较强科技研发能力的跨国制药公司一方面在不断寻找提高临床试验成功预测率的方法；另一方面对进行临床试验的态度更加保守，他们越来越倾向在大量的临床前研究中获得更多的数据支持在研药物的安全有效性，排除没有优势或存在较大风险的品种，期待提高试验的成功率。但无论研究的预测性有多高，预测必定存在概率，绝不可能替代临床试验去证明在研药物的疗效和安全性。因此，更多从事创新药研发的研究者们认为，应该在获得适当的临床前数据之后就启动临床试验，而不要过分依赖非临床试验的数据。
目前，我国的制药企业中存在的问题是，许多创新性药品研究企业希望尽快进行临床试验，甚至在基本的作用机理和安全性试验都没有完成，研究数据不足的情况下就想通过临床试验去探索和验证其安全有效性，这是风险所在，也是违背创新药研发规律的行为。
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6.提高临床试验设计的质量
关键的Ⅲ期临床试验是用于支持药品上市的基本数据和重要依据，而在关键性试验研究中，必须通过试验科学地确证药品的安全有效性。有些药物研究的早期并没有准确和有效地锁定具有差异性优势的药物特性，导致通过大规模的Ⅲ期临床试验却并未获得满意的结论，而是发现药物对次要疗效指标具有一定的优势，于是不得不对其重新进行分析和研究，再次锁定新的目标作为主要疗效指标进行临床试验，这样的研究在跨国制药企业中也不少见。
因此，提高临床试验的质量，从早期开始尽快准确锁定研究方向，进行有针对性的设计和充分的良好对照的Ⅲ期临床试验，获得可靠的数据支持上市，是提高研发效率的正确思路。
创新药研发过程充满风险，一旦获得成功又会带来各方面的巨大利益，所以说创新药研发是风险与利益并存的。各大跨国制药企业不断从研发策略和技术两方面寻求提高研发效率的方法，尤其期望从早期的研究中，尽快获得有效药物的信息，尽早淘汰不具开发前景的药物。因此，生物标记物、数学同步模拟模型等新的研究方法不断被引入创新药的研发中，加强药物作用机理研究、提高临床前和早期临床试验的预测性已成为制药企业共同研究的方向。同时，他们也通过对研发失败的原因进行分析和研究，提示后续工作应关注和改进的方面。
我国是一个以仿制药研发为主的国家，在创新药领域的研发工作刚刚起步，我们需要更多地学习跨国制药企业的研发经验，并从其失败的教训中分析我们应引以为戒的方面；同时，企业应充分认识到创新药研发是个科学、系统的工程，需要制定整体研发策略，有计划、分步骤地开展研究工作，充分认识到创新药研发的风险，这样才能使我国在创新药研发领域的工作有效和稳步的发展，使公众更早更多地获得创新药带来的利益。(作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心), 百拇医药