日本药械上市后安全措施简介
□沈阳药科大学工商管理学院 王华 杨悦
在药品和医疗器械上市后的安全措施方面，日本药品和医疗器械综合管理机构(以下简称PMDA)通过多种方式，不定期从生产者、销售者和医疗机构那里收集有关药械质量、疗效、安全性信息，并将这些信息应用于药械审查和试验中，进而与厚生劳动省一起制定更加合理的药械上市后安全保障措施。
PMDA实施的药械上市后安全措施主要包括：收集信息、提供咨询、制定标准等。下面，本文将对这些安全措施做一简要介绍：
一、整合药械上市后的安全信息
根据日本相关法律规定，对于药械安全信息的收集，应在恰当的时间和广泛的范围内进行。为此，PMDA通过迅速有效的方式收集药械上市后的安全信息，并以电子信息技术方式接收医药公司发现的药品不良反应病例、药品引起的感染及医疗器械故障等报告。对于重要的药械安全信息，PMDA及时予以整合，如医护人员向厚生劳动省报告的药品不良反应、感染或医疗器械故障信息；与医疗和医药相关的国际资料、会议论文、研究报告等信息， PMDA一旦收集到，便会在第一时间输入其数据库，并与厚生劳动省共享。其中2007年PMDA收集到的药品不良反应报告中，本土公司药品不良反应报告数量有28257例；国外公司药品不良反应报告数量有95036例；来自医护人员的药品不良反应报告数量有3891例。收集到的医疗器械故障报告中，本土公司报告的数量有13842例；国外公司报告的数量有2708例；来自医护人员的报告数量有434例。
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二、对收集的信息进行科学研究和审查
研究和审查药械上市后安全信息时，PMDA通过使用最新的科学评估方法(如流行病学分析)和对工作人员进行专业知识培训等方式，对收集的药械信息进行科学评价，以便提高药械质量。实施药械安全措施时，PMDA通过邀请专业人员进行科学分析、召开医药公司听证会、与重要专家交流意见等途径，确认是否还有可采取的紧急措施、此前进行的风险/效益分析是否合理、实施哪些行动是最好的安全措施。
三、为医药公司提供咨询服务
通常情况下，PMDA都会为医药公司提供广泛的咨询，如怎样修改药品和医疗器械说明书，才能让消费者轻而易举地掌握药械的服用或使用方法，并防止严重不良反应的发生；如何提高药品和医疗器械的安全性等。除此之外，为了改进药品和医疗器械安全性，PMDA结合各医药公司的特点，还会对他们的生产经营提供合理的建议和指导。PMDA还为公众提供咨询服务，主要有药品和医疗器械使用建议以及安全性信息。
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四、在恰当的时间提供必要的安全信息
为确保消费者使用上市药械的安全性，PMDA需及时提供这些药械使用的必要信息(药械质量、疗效和安全性等方面的信息)。这些信息通常发布在PMDA网站的信息栏，一般包括药品说明书、医疗器械标识、召回信息、制造商紧急发布的安全信息、厚生劳动省发布的有关信息、新药批准信息、处方药和医疗器械的质量信息、药品和医疗器械安全信息、医疗安全信息。
五、安全措施缴纳金
日本药品和医疗器械综合管理机构(以下简称PMDA)实施安全措施所需的资金，一般都来源于药品和医疗器械生产经营者的缴纳金。对此，《日本药品和医疗器械代理法》明确规定，从事药品或医疗器械销售活动的各方，应在每年4月1日做出承诺，在同一年7月31日前向PMDA缴纳，缴纳金的额度由其上一年度的产品出货量决定。
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据统计，2007年日本药械上市后安全措施的缴纳金大致如下：药械上市许可持有人3094个(公司)，缴纳金额1219百万日元，缴纳金额占上市后安全措施缴纳金总额的99.35%；医院制剂上市许可持有人8297个(单位)，缴纳金额800万日元，缴纳金额占上市后安全措施缴纳金总额的0.65%。上市后安全措施缴纳金缴纳比率为0.11/1000。
六、安全措施的基础——产品标准的完善
实施药品和医疗器械安全措施的基础之一是各种标准，如日本药典，这在《日本药事法》中有明确规定。PMDA收集、组织和调查与这些标准有关的药品和医疗器械的质量、疗效和安全性信息，然后上报至厚生劳动省。
对于日本药典的完善，PMDA以各个领域为基础，分别建立了化学药品、生物药品和一般测试方法的专家委员会。这些委员会主要审查药品质量，以便为药典的修订提供数据。日本药典修订过程如下：1.由厚生劳动省下设的药事管理与食品卫生委员会，确定日本药典的基本政策；2.PMDA将候选药物列表；3.药事管理与食品卫生委员会将候选药物的清单定稿；4.PMDA准备编写草案，首先要求制药公司提交草案，形成公司草案，然后各领域专家委员会(日本药典草案委员会)审查后再交由制药公司再行审查，直到形成最终草案；5.药事管理与食品卫生委员会对于最终草案进行编辑和校正；6.药事管理与食品卫生委员会发布日本药典；7.药事管理与食品卫生委员会着手编写英文版本的日本药典。以上过程中，PMDA还应在其官方网站上对药典包括的条款以及草案的编写向公众征求意见。
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七、上市后安全措施的数据挖掘方法介绍
数据挖掘方法是指利用计算机对医药公司报告的药品不良反应信息进行统计分析后，提取那些需要实施安全措施的产品信息。这里的分析统计是指PMDA对不良反应报告数据库中所有的不良反应信息进行分析，分析方法包括线表分析、信号检测和病例分析等，对于最终分析出那些需要采取措施的不良反应信息，PMDA就会考虑是否通过举行医药公司听证会或专家听证会，以确定采取相应的安全措施。
八、建立定点医疗机构网络收集信息
为了把重点放在药械上市后安全措施上，PMDA正在建立一个定点医疗机构网络，该网络将作为上市后安全系统的一个新系统，其目标是提高药品不良反应信息分析的精确度。为了实现这个目标，PMDA按照治疗类别、产品、疾病划分医疗机构，将这些医疗机构形成一个网络，并定期从这些机构集中收集信息。
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“抗癌综合疗法调查”作为该网络的一项试点调查，从2005年6月开始进行，历时两年完成。该调查进行过程中登记的患者数量共有3505位(包括75个机构、22种治疗方法)；报告的药品不良反应病例数有563例。
九、药品不良反应和医疗器械故障病例的发布
2004年4月1日，日本药品和医疗器械综合管理机(以下简称PMDA)成立，此后，医药公司报告的所有药品不良反应和医疗器械故障病例，都公布在PMDA网站的上市后安全信息栏。药品不良反应报告方面，PMDA公布了2006年1月以来的“原发疾病”、“可疑药物”、“不良事件”、“可疑伴随药物”、“结果”等；医疗器械故障报告方面，PMDA公布了2006年3月以来的“通用名称”、“医疗器械状况”、“病人发生的不良事件”等。
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十、建立评价医疗器械故障的体系
作为医疗器械的安全措施之一，PMDA通过充分了解器械故障在某个技术水平的发生率，正努力建立一个科学的医疗器械评价体系。该评价体系针对的是医疗器械本身性质产生的故障，而不是结构缺陷产生的故障(如由于医疗器械的操作、使用期或由于病人的病理状态等产生的故障)。
“植入式中央静脉导管系统的故障调查”(前瞻性研究)作为试点调查进行。该调查为期1年的后续行动已完成，调查分析还在进行中。此外，一项关于冠状动脉支架的调查于2008年2月开始收集数据。这是一项预计为期5年的随访研究，在26个机构的10000名目标患者中进行。
十一、药品和医疗器械信息的电子邮件服务
PMDA通过电子邮件信息传送服务，向医护人员发布最新的安全信息，包括紧急安全信息。这些信息有：紧急安全信息，药械安全信息，说明书中预防措施的修订说明，最新的药品安全信息，自检和召回通知等。
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十二、患者药物指南的出版
PMDA出版的《患者药物指南》，旨在帮助患者更好地了解处方药和更早发现严重药品不良反应，主要是针对说明书中有警示的以及使用药品时需要给予特别说明的处方药而设计，指出处方药说明书可以使医生和药剂师等获得药品的准确信息以及药品合理使用的必要信息等；处方药说明书要使用专业术语、必须对药品不良反应给予充分说明、指出需要医生和药剂师注意的地方。该指南使用的是高中生可以理解的简明语言，明确了发生严重药品不良反应时的主观症状和这些反应出现的身体部位、患者注意的关于药物剂量或药物利用等信息，以及忘记服药时应采取的措施。
十三、参加国际活动
PMDA除了参加国际协调会议(ICH)、世界协调工作组会议(GHTF)和国际标准化组织(ISO)，还参加了药典讨论小组(PDG)，以促进日本药典与国际药典标准的统一。PMDA积极参加各种国际会议，除了宣传PMDA的活动外，还与其他国家进行交流。如2008年4月，PMDA同来自中国、韩国和其他东亚国家的代表一起，举行了2008东亚药品监督管理研讨会，还通过访问亚洲国家来扩大合作框架。此外，PMDA一直注意加强与美国和欧盟涉及药械审查和安全措施监管机构的联系。
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在药品和医疗器械上市后的安全措施方面，日本药品和医疗器械综合管理机构(以下简称PMDA)通过多种方式，不定期从生产者、销售者和医疗机构那里收集有关药械质量、疗效、安全性信息，并将这些信息应用于药械审查和试验中，进而与厚生劳动省一起制定更加合理的药械上市后安全保障措施。
PMDA实施的药械上市后安全措施主要包括：收集信息、提供咨询、制定标准等。下面，本文将对这些安全措施做一简要介绍：
一、整合药械上市后的安全信息
根据日本相关法律规定，对于药械安全信息的收集，应在恰当的时间和广泛的范围内进行。为此，PMDA通过迅速有效的方式收集药械上市后的安全信息，并以电子信息技术方式接收医药公司发现的药品不良反应病例、药品引起的感染及医疗器械故障等报告。对于重要的药械安全信息，PMDA及时予以整合，如医护人员向厚生劳动省报告的药品不良反应、感染或医疗器械故障信息；与医疗和医药相关的国际资料、会议论文、研究报告等信息， PMDA一旦收集到，便会在第一时间输入其数据库，并与厚生劳动省共享。其中2007年PMDA收集到的药品不良反应报告中，本土公司药品不良反应报告数量有28257例；国外公司药品不良反应报告数量有95036例；来自医护人员的药品不良反应报告数量有3891例。收集到的医疗器械故障报告中，本土公司报告的数量有13842例；国外公司报告的数量有2708例；来自医护人员的报告数量有434例。
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二、对收集的信息进行科学研究和审查
研究和审查药械上市后安全信息时，PMDA通过使用最新的科学评估方法(如流行病学分析)和对工作人员进行专业知识培训等方式，对收集的药械信息进行科学评价，以便提高药械质量。实施药械安全措施时，PMDA通过邀请专业人员进行科学分析、召开医药公司听证会、与重要专家交流意见等途径，确认是否还有可采取的紧急措施、此前进行的风险/效益分析是否合理、实施哪些行动是最好的安全措施。
三、为医药公司提供咨询服务
通常情况下，PMDA都会为医药公司提供广泛的咨询，如怎样修改药品和医疗器械说明书，才能让消费者轻而易举地掌握药械的服用或使用方法，并防止严重不良反应的发生；如何提高药品和医疗器械的安全性等。除此之外，为了改进药品和医疗器械安全性，PMDA结合各医药公司的特点，还会对他们的生产经营提供合理的建议和指导。PMDA还为公众提供咨询服务，主要有药品和医疗器械使用建议以及安全性信息。
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四、在恰当的时间提供必要的安全信息
为确保消费者使用上市药械的安全性，PMDA需及时提供这些药械使用的必要信息(药械质量、疗效和安全性等方面的信息)。这些信息通常发布在PMDA网站的信息栏，一般包括药品说明书、医疗器械标识、召回信息、制造商紧急发布的安全信息、厚生劳动省发布的有关信息、新药批准信息、处方药和医疗器械的质量信息、药品和医疗器械安全信息、医疗安全信息。
五、安全措施缴纳金
日本药品和医疗器械综合管理机构(以下简称PMDA)实施安全措施所需的资金，一般都来源于药品和医疗器械生产经营者的缴纳金。对此，《日本药品和医疗器械代理法》明确规定，从事药品或医疗器械销售活动的各方，应在每年4月1日做出承诺，在同一年7月31日前向PMDA缴纳，缴纳金的额度由其上一年度的产品出货量决定。
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据统计，2007年日本药械上市后安全措施的缴纳金大致如下：药械上市许可持有人3094个(公司)，缴纳金额1219百万日元，缴纳金额占上市后安全措施缴纳金总额的99.35%；医院制剂上市许可持有人8297个(单位)，缴纳金额800万日元，缴纳金额占上市后安全措施缴纳金总额的0.65%。上市后安全措施缴纳金缴纳比率为0.11/1000。
六、安全措施的基础——产品标准的完善
实施药品和医疗器械安全措施的基础之一是各种标准，如日本药典，这在《日本药事法》中有明确规定。PMDA收集、组织和调查与这些标准有关的药品和医疗器械的质量、疗效和安全性信息，然后上报至厚生劳动省。
对于日本药典的完善，PMDA以各个领域为基础，分别建立了化学药品、生物药品和一般测试方法的专家委员会。这些委员会主要审查药品质量，以便为药典的修订提供数据。日本药典修订过程如下：1.由厚生劳动省下设的药事管理与食品卫生委员会，确定日本药典的基本政策；2.PMDA将候选药物列表；3.药事管理与食品卫生委员会将候选药物的清单定稿；4.PMDA准备编写草案，首先要求制药公司提交草案，形成公司草案，然后各领域专家委员会(日本药典草案委员会)审查后再交由制药公司再行审查，直到形成最终草案；5.药事管理与食品卫生委员会对于最终草案进行编辑和校正；6.药事管理与食品卫生委员会发布日本药典；7.药事管理与食品卫生委员会着手编写英文版本的日本药典。以上过程中，PMDA还应在其官方网站上对药典包括的条款以及草案的编写向公众征求意见。
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七、上市后安全措施的数据挖掘方法介绍
数据挖掘方法是指利用计算机对医药公司报告的药品不良反应信息进行统计分析后，提取那些需要实施安全措施的产品信息。这里的分析统计是指PMDA对不良反应报告数据库中所有的不良反应信息进行分析，分析方法包括线表分析、信号检测和病例分析等，对于最终分析出那些需要采取措施的不良反应信息，PMDA就会考虑是否通过举行医药公司听证会或专家听证会，以确定采取相应的安全措施。
八、建立定点医疗机构网络收集信息
为了把重点放在药械上市后安全措施上，PMDA正在建立一个定点医疗机构网络，该网络将作为上市后安全系统的一个新系统，其目标是提高药品不良反应信息分析的精确度。为了实现这个目标，PMDA按照治疗类别、产品、疾病划分医疗机构，将这些医疗机构形成一个网络，并定期从这些机构集中收集信息。
, http://www.100md.com
“抗癌综合疗法调查”作为该网络的一项试点调查，从2005年6月开始进行，历时两年完成。该调查进行过程中登记的患者数量共有3505位(包括75个机构、22种治疗方法)；报告的药品不良反应病例数有563例。
九、药品不良反应和医疗器械故障病例的发布
2004年4月1日，日本药品和医疗器械综合管理机(以下简称PMDA)成立，此后，医药公司报告的所有药品不良反应和医疗器械故障病例，都公布在PMDA网站的上市后安全信息栏。药品不良反应报告方面，PMDA公布了2006年1月以来的“原发疾病”、“可疑药物”、“不良事件”、“可疑伴随药物”、“结果”等；医疗器械故障报告方面，PMDA公布了2006年3月以来的“通用名称”、“医疗器械状况”、“病人发生的不良事件”等。
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十、建立评价医疗器械故障的体系
作为医疗器械的安全措施之一，PMDA通过充分了解器械故障在某个技术水平的发生率，正努力建立一个科学的医疗器械评价体系。该评价体系针对的是医疗器械本身性质产生的故障，而不是结构缺陷产生的故障(如由于医疗器械的操作、使用期或由于病人的病理状态等产生的故障)。
“植入式中央静脉导管系统的故障调查”(前瞻性研究)作为试点调查进行。该调查为期1年的后续行动已完成，调查分析还在进行中。此外，一项关于冠状动脉支架的调查于2008年2月开始收集数据。这是一项预计为期5年的随访研究，在26个机构的10000名目标患者中进行。
十一、药品和医疗器械信息的电子邮件服务
PMDA通过电子邮件信息传送服务，向医护人员发布最新的安全信息，包括紧急安全信息。这些信息有：紧急安全信息，药械安全信息，说明书中预防措施的修订说明，最新的药品安全信息，自检和召回通知等。
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十二、患者药物指南的出版
PMDA出版的《患者药物指南》，旨在帮助患者更好地了解处方药和更早发现严重药品不良反应，主要是针对说明书中有警示的以及使用药品时需要给予特别说明的处方药而设计，指出处方药说明书可以使医生和药剂师等获得药品的准确信息以及药品合理使用的必要信息等；处方药说明书要使用专业术语、必须对药品不良反应给予充分说明、指出需要医生和药剂师注意的地方。该指南使用的是高中生可以理解的简明语言，明确了发生严重药品不良反应时的主观症状和这些反应出现的身体部位、患者注意的关于药物剂量或药物利用等信息，以及忘记服药时应采取的措施。
十三、参加国际活动
PMDA除了参加国际协调会议(ICH)、世界协调工作组会议(GHTF)和国际标准化组织(ISO)，还参加了药典讨论小组(PDG)，以促进日本药典与国际药典标准的统一。PMDA积极参加各种国际会议，除了宣传PMDA的活动外，还与其他国家进行交流。如2008年4月，PMDA同来自中国、韩国和其他东亚国家的代表一起，举行了2008东亚药品监督管理研讨会，还通过访问亚洲国家来扩大合作框架。此外，PMDA一直注意加强与美国和欧盟涉及药械审查和安全措施监管机构的联系。
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