GCP园地：GCP的概念与发展史 等
GCP的概念与发展史
□北京大学临床药理研究所 吕媛
药物临床试验是指在人体进行的药物系统性研究，以证实或发现试验药物的作用、不良反应并了解其在人体内代谢情况等，目的是确定试验药物的疗效与安全性。迄今，世界上大多数国家都实施了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。从引入、推动到实施经历了近十年的时间后，我国药物临床试验的整体水平和规范化程度取得了显著的改善和提高，其质量逐渐被国际所认可，但从总体上看，仍不能适应我国医药事业发展的迫切需要。有关专家指出：实施GCP的关键是“严格要求，加强培训”。一方面，要通过政府部门完善相应的法律法规，建立科学而行之有效的监管机制；另一方面，要通过广泛而有效的培训，使有关人员增强GCP意识，明确自身职责，将GCP的准则自觉落实到药物临床试验的具体工作之中。
为了提高药物临床试验人员对GCP的了解，熟知其原则和内涵，掌握具体操作方法，进而提升我国GCP的水平，本版特开辟《GCP园地》。我们希望，我国GCP的发展不仅仅只传达出更加清晰和快速的与国际接轨的脚步声，亦能借此给正在谋求医药自主创新的中国药业带来更大发展机遇。
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临床试验是新药研发过程的重要一环，对新药在上市前的安全性和有效性最后评价起着关键作用。美国、日本和欧洲的许多国家在20世纪70、80年代先后制定并实施了GCP。我国2001年新修订发布的《药品管理法》明确规定：药物的临床试验必须严格按照GCP进行。那么，什么是GCP呢？
GCP是英文“Good Clinical Practice”的缩写，在我国翻译为“药物临床试验质量管理规范”，是国家食品药品监督管理部门对临床试验全过程所做的标准化、规范化管理的规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于：保证临床试验过程的规范可靠，结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全。简而言之，GCP是为保证临床试验数据的质量、保护受试者的安全和权益而制定的进行临床试验的准则。
起源于对受试者权益的保护
GCP的概念产生于20世纪70年代中期，最早源于对研究人员滥用受试者的关注。当时，在国际上已发生了数起研究者滥用受试者进行临床研究的事件，如利用囚犯、残疾人甚至孕妇进行放射性物质的试验，对患病受试者进行无任何治疗措施的长达40年的跟踪研究等，均严重损害了受试者的健康和生命。为了保护受试者的权利，1964年在芬兰召开的第18届世界医学大会正式通过了《赫尔辛基宣言》，郑重声明，医生的首要职责是保护受试者的生命和健康。此后，经过不断地补充、修订和完善，该宣言已成为所有包含人类受试者的医学研究必须遵循的道德准则。
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同样，人类对新药上市前临床试验重要性的认识也是在付出了惨重的代价后才逐渐形成的。在医药发展史上曾发生了数起灾难性的事件：早在20世纪40年代，人们发现了磺胺，认为它是最神奇的能够治疗任何感染性疾病的药物。为增加销量，药品公司将磺胺剂型由颗粒变为液体，以便于儿童服用。在生产中为了促使颗粒溶解，生产者加入了乙二醇——一种现在我们常用于汽车防冻液中的工业用粉红色液体，在服用后，常引起恶心、呕吐、严重腹痛、肾脏衰竭甚至死亡等严重不良反应。由于当时没有任何规定要求药品上市前进行安全性试验，生产商给美国各地的众多人服用后，造成了107人死亡。上个世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”更是人类医药史上的一大悲剧。反应停是一种镇静药物，曾被广泛用于治疗妊娠呕吐，但这一药品可严重阻碍胎儿四肢的生长，导致婴儿出生时的严重形体缺陷，形成海豹畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用，致使多个国家上万畸形胎儿出生和新生儿死亡。
相关法规日渐完善
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这些悲剧发生的主要原因是药品在上市前没有进行充分而可靠的临床安全性评价，这也促使各国政府认识到通过立法要求药品上市前进行临床试验，以充分评价药品安全性和有效性的重要作用。
1962年美国对其《食品、药品及化妆品法》进行了修订，要求所有的临床研究在启动前，其试验方案必须经美国食品药品管理局(FDA)的审查。1969年起，要求只有提供随机对照临床研究结果的新药才有可能获得FDA的批准。此后，为了保证临床试验的规范性和可靠性并保护受试者的权益，FDA相继颁发了一系列有关临床试验的法规或指导原则，如申办者和监查员职责条例、研究者职责条例、受试者保护条例、对临床研究者的监查指导原则、要求保存临床研究记录的指导原则、知情同意和临床研究者、对临床研究者的检查等等。这些原则要求除了试验方案外，还要向FDA提交研究者的身份、资格及临床前研究和前期临床研究的数据，并要求保存足够的记录，监查试验的进程，在研究结束或中止时提交研究报告，任何发现的不良反应必须向FDA及时报告和实施临床试验的检查制度。所有这些均构成了GCP的核心内容。
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随后，其他国家的药品监督管理部门纷纷仿效FDA制定并颁发了GCP。1989年，北欧药品管理组织颁发了第一个国际区域性的GCP，即北欧CCP指导原则；1992年，欧盟颁发了其GCP指导原则，该原则由欧盟的成员国一起制定并共同实施；1995年，世界卫生组织(WHO)也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都遵守的共同标准。
尽管各个国家或地区的GCP在基本原则上相似，但是在具体细节和标准上仍然存在较大的差异，这就意味着在一个国家和地区收集的数据，在另一个地区或国家仍然可能不被接受，因此GCP的国际一体化成为关注焦点。1990年，美国、欧洲与日本的药政当局会同来自世界卫生组织(WHO)的观察员召开了一系列的会议，来协商制定在全球范围内都能够接受的GCP。1996年5月，国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)颁布了ICH GCP指导原则，其涵盖了药品注册的质量、安全性和有效性的技术要求，代表了国际最新的临床试验规范标准，获得了世界各国的广泛重视，并已逐渐成为国际特别是制药发达国家认可的所有临床试验都应遵循的标准。
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北京大学临床药理研究所为我国第一个临床药理研究所，是我国临床药理研究的高级学术机构和抗生素研究中心之一。该所1983年成为卫生部的3个临床药理培训中心之一，自1984年起每年均举办培训班，负责培训全国临床药理基地派送的医师或药理、药学专业人员。该培训中心现为国家食品药品监督管理局的“国家临床药理与GCP培训中心”，承担临床药理和GCP的培训任务，开办高年医师、教师和药师培训班和主要研究者提高班，培训过的专业人员大部分已成为国内各地临床药理研究或教学的骨干。
GCP的主要内容
, http://www.100md.com □北京大学临床药理研究所 吕媛
世界GCP的共性内容
尽管各个国家、地区或国际组织的GCP可能存在具体细节、结构框架的差异，但其基本原则及主要内容都是相似的，主要包括五个方面：
GCP对受试者的保护 主要包括：所有临床试验均应符合《赫尔辛基宣言》等伦理原则；试验方案与其他有关资料及其修改，应经伦理委员会审查；应让受试者知晓和明了与临床试验相关的必要信息，获得受试者自愿书面确认其同意参加该项临床试验的知情同意书等。
有关各方人员的资格和职责的规定 包括伦理委员会、研究者、申办者、监查员的资格和职责以及药品监督管理等部门职责的规定。尽管各方人员在临床试验中的责任和分工各有不同或侧重，但其共同职责为：严格按照GCP的要求各司其职、各尽其责，熟知并愿意严格遵守试验方案、GCP原则和有关法规，以保证临床试验科学、规范、可靠且符合伦理原则地计划、开展、分析和报告。
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对临床试验全过程的标准化要求
包括试验准备、开展条件、试验方案、数据记录、统计分析与总结报告、试验用药管理等，以保证临床试验按照GCP实施，从而严格控制临床试验中存在的或出现的各种影响试验结果的主、客观因素，尽可能地降低误差或偏差，确保得到真实可靠的研究资料，提高各项研究结果的评价质量。
试验资料及文件管理的要求 所有文件和资料必须及时归档和保存，无论在研究中还是研究后，都应有专人负责临床试验和资料的管理和归档，资料必须保存在安全场地。
对临床试验的质量保证体系的要求 为保证临床试验质量，必须制定进行临床试验的标准操作规程(SOP)，以规范临床试验的整个过程及各个环节、步骤和操作，保证临床试验各项行为的规范性，保证临床试验数据与结果的可追溯性。作为申办者应该委派专业的监查员对临床试验的过程进行监查，并委托其质量保证部门或第三方对药物临床试验的机构和项目进行稽查，以确保临床试验的运行及其数据的收集、记录、分析和报告遵循试验方案、SOP、GCP及相关的法律法规。同时，药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位应进行定期检查或视察，即对其机构、人员、设施、文件、记录和其他方面进行现场考核和评估，并监督管理从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性。
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我国GCP的主要内容
我国GCP制定的指导原则是：既要符合国际GCP的基本原则，又要符合我国的法律法规；既要考虑与国际标准接轨，又要考虑我国的国情，并要切实可行，能够作为近期努力的目标。
我国GCP包括13章共70条内容，除了总则和附则外，主要内容包括：
临床试验前的准备与必要条件 所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则，并遵守我国有关药品管理的法律法规；进行药品临床试验必须有充分的科学依据；临床试验用药品由申办者准备和提供；开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。
受试者的权益保障 在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
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试验方案 临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施等。
研究者的职责 负责临床试验的研究者应具备资格，熟悉试验用药品的性质、作用、疗效及安全性，掌握临床试验进行期间发现的所有与该药品有关的新信息，并与申办者共同签署临床试验方案，严格按照方案和GCP的规定执行。
申办者的职责 申办者负责发起、申请、组织、资助和监查一项临床试验；建议临床试验的单位和研究者人选，认可其资格及条件以保证试验的完成；提供研究者手册；与研究者共同设计临床试验方案；向研究者提供质量合格的试验用药品、标准品、对照药品或安慰剂；负责建立临床试验的质量控制和质量保证系统；对研究中所发生的严重不良事件，与研究者共同采取必要的措施以保证受试者的安全，并及时向药品监督管理部门报告；应对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿，也应向研究者提供法律上与经济上的担保等。
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监查员的职责 具有资格的监查员应遵循SOP来督促临床试验的进行，以保证临床试验按方案执行。
记录与报告 每位受试者在试验中的有关资料均应记录于病例报告表中；病例报告表作为原始资料，不得更改；研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年，申办者应保存临床试验资料至试验药品被批准上市后5年。
数据管理与统计分析 在临床试验的统计结果的表达及分析过程中，都必须采用规范的统计学分析方法；试验中受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行，每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存。
试验用药品的管理 试验用药品不得在市场上经销；试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者；申办者负责对所有的临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。
质量保证 申办者及研究者均应采用SOP，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。
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多中心试验 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。
我国GCP与ICH GCP的比较
□北京大学临床药理研究所 赵彩芸
我国GCP的制定最早是收集了各国以及世界卫生组织(WHO)GCP的相关指导原则后酝酿起草，经过广泛征求意见，又充分借鉴了国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH)GCP指导原则，再结合我国的实际情况，最终定稿并颁布实施的。
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我国现行的GCP政策来源于国际的通行标准ICH GCP，能够符合国际现在通行的标准，两者相比较，主要存在以下几点差别：
GCP中相关术语 ICH GCP的涉及范围较我国GCP广泛，ICH GCP术语有62条， 既包括独立资料监察委员会(IDMC)、机构审查委员会(IRB)、协调委员会等大的方面名词释义，又涵盖了GCP中稽查证明、稽查报告、稽查轨迹、易受影响的受试者、受试者识别代码等文中涉及到的细节内容概念的解释。我国的GCP文中涉及的术语解释共19条，包括了应了解的基本概念。
临床试验前的准备 我国GCP对临床试验前的准备与必要条件做了明确规定，要求药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要，也就是说，新药临床试验应在国家食品药品监管局(SFDA)认证通过的临床试验机构中进行，必须在申办者取得SFDA药物临床批件后方可进行。ICH GCP对临床试验的场所没有明文规定，但对于机构审查委员会/独立伦理委员会职责规定更详尽，要求给予受试者医疗保障。
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伦理委员会 ICH GCP对机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)的职责、组成、职能、运作、程序以及记录方面做了详细的说明。在职责规定中，对IRB/IEC应获得的文件有具体的要求，除试验方案、知情同意书、研究者手册以及相关的安全性资料外，有关对受试者给予的酬劳及补偿的资料、研究者的最新简历等均要求提供，并审核对受试者支付的信息包括方式、金额及付款时间，确保受试者的权益得到全面保护；ICH GCP要求IRB/IEC对每项进行中的试验保持定期的审查，且每年至少1次。我国GCP要求IEC定期审查临床试验中受试者的风险程度，对具体时间没有要求。在人员组成上，ICH GCP要求有一合理数量的人员组成，包括至少5名成员，对人员的性别没有要求；我国GCP要求有不同性别的人员参加。在运作程序上，我国与ICH GCP基本相同。ICH GCP要求IRB/IEC应保存全部的试验相关记录到试验完成后至少3年；中国GCP要求伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后5年。
对研究者的要求 我国GCP要求主要研究者(PI)在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；ICH GCP要求研究者的资格可以承担正当实施临床试验的责任，并应具备现行管理法中明确的一切资格，并提供证明这些资格的最新简历和证明性文件。在受试者的医疗上，ICH GCP要求一名合格的医师作为试验的研究者或协作者，对所有试验相关的医疗决策负责。
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申办者的职责 我国GCP要求申办者在获得SFDA批准及伦理委员会批准后按方案组织临床试验，并要求提供研究者手册、提供合格的试验用药品、任命合格的监察员，建立质量控制和质量保证体系等。ICH GCP涵盖了我国GCP的全部要求，并详细要求申办者以书面标准操作规程(SOP)来负责实现和维持质量保证和质量控制系统，也可以将其部分或者全部试验相关的职责委托合同研究组织(CRO)，但对于临床试验的质量及完整性最终负责，并要求申办者应有医学顾问，随时对试验相关的医学疑问或问题提出意见。
监察员的职责 我国GCP对监察员的职责做了基本说明。ICH GCP对监察员资格、责任、工作程序、报告等规定的要求更详细，由申办者决定监察员的范围和性质，对监察员应核实的试验用药品的内容做出了详细规定，确保研究者收到最新的研究者手册，对监察尤其应核实的做出了详细说明。
临床试验方案 我国GCP中对试验方案提出了23项的要求，基本概括了我国现行试验方案的基本纲要。ICH GCP中对试验方案中内容规定详细，一般资料要求试验方案题目、方案识别号及日期，所有试验方案增补也应注明增补编号和日期；不仅同我国GCP一样要求注明对申办者、监察员、主要研究者的联系方式，对试验中涉及的实验室相关的和机构的联系方式如地址、电话也需要注明；对方案中要求的背景资料内容有详细说明，包括药品的描述、非临床研究中可能有潜在的显著有临床意义的发现及试验相关的发现、要求说明试验将按照试验方案、GCP和现行法规要求进行等；其他方案涉及的内容要求与我国GCP基本相同，但内容较详细。
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试验资料记录报告 两者对原始资料的记录与报告相同，ICH GCP要求研究者每年或根据IRB/IEC要求频度向IRB/IEC提交试验进程的书面报告。对试验资料的保存，我国GCP规定研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年，申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年；ICH GCP规定在ICH区域内，必需文件保存期限为新药最近一次获批准上市后至少5年，同时不应存在待解决或仍需考虑的上市申请；或试验用药品的临床研究正式终止后至少2年，但如现行法规规定或与申办者达成的协议有要求，文件应被保留更长的时间。
研究者手册 ICH GCP对研究者手册的内容有详细要求，包括目录、引言、概述、药理，非临床研究、人体作用、有效性、安全性、市场经验等，并作为专门一节介绍。中国GCP对研究者手册的要求在试验准备的章节中做了简单描述。
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GCP实施中存在的问题
□梁潇 权菊香
在我国，《药物临床试验管理规范》(GCP)从引入推进到实施，已经历了近10年的时间。随着申办者及临床研究机构对GCP的重视，GCP执行水平不断提高。但由于多方面因素的影响，GCP在具体实施过程中仍存在一定的问题。
方案依从性差
申办者在试验启动前，没有认真地对每位研究者进行培训；或者在试验过程中，对新加入试验的研究者，未进行详细的培训，导致研究者在执行临床试验方案上出现偏差。最常见以下几个方面的问题。
不能严格按照方案的纳入与排除标准选择受试者
在试验实施过程中，尤其在对中药临床试验的观察中，研究者对所纳入的西医疾病诊断往往都会非常重视，但却经常忽视了对中医症型的诊断标准。例如，对于风寒感冒、风热感冒的患者，在中医治疗用药上是完全不同的。错误地纳入受试者，不仅影响药物本身疗效的判定，还可能损害受试者应享有的权益，不能保证其用药的安全性。
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不能及时复查用药后出现实验室异常值的受试者
在新药上市前的评价中，用药安全性是首先需要考虑的问题。通常情况下，方案中均要求，对于用药后出现实验室异常值者，要做到24小时或1周内进行复查，直至正常水平或用药前水平。而在试验实施过程中，研究者往往只重视受试者症状、体征的描述，而对于安全性理化检查则重视度不够；或在受试者随访中，没有及时阅读实验室报告单，导致不能在试验1周内对用药后实验室异常值的受试者进行复查；或者复查间隔时间过长，有时甚至会出现停药1个月后才进行复查的现象，失去了实验室异常值与用药因果关系判定的意义。
不能真实及客观地监测受试者服药的依从性
在临床试验中，很大一部分受试者均为门诊患者，而其需要把药品带回家中服用，不能做到与研究者面视服药。因此，对于受试者在家中真实的服药情况，如对方案要求的药物，是否按时、按量服用；是否未自行服用其他药物或进行了其他理化治疗，均无法确认。
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筛选日期与入组日期概念混淆
在方案设计中，经常会有3~7天的筛选期。在筛选期内，研究者要对受试者进行疾病诊断和一系列的安全性检测，只有在确认受试者符合方案中所要求的纳入标准及不符合排除标准的前提下，方可进入临床试验，服用试验药品。而在实际实施中，研究者往往将筛选期误认为是入组时间，在各项检查结果未出来前，即给受试者发药，存在着治疗安全隐患。
试验数据缺乏真实性
在试验数据真实性方面，主要存在以下几点问题：①病例报告表(CRF)随意涂改，无研究者签字确认及修改日期；②研究病历与CRF记录不一致，原始数据不能溯源；③对于发药后脱落的受试者，用其他人的理化检测报告单代替本试验中受试者的理化检查报告单。
主观量化表评分随意性大
在试验过程中，经常用到各种主观量化表来评价药物的疗效。而在临床试验实施过程中，由于研究者自身医务工作繁忙，导致不能及时根据受试者当次随访的实际情况进行量化表逐项评分；而只是根据受试者用药后的一个模糊体会，对量化表进行回顾性评分。如受试者对疾病的改善，经常会使用“还行”、“一般”、“还可以”、“不错”等模糊用词。实际上，根据这些模糊用词，无法进行量表的具体判定，尤其是单一症状的判断。
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不良事件与用药因果关系的
判定依据不充分
目前，在新药临床试验中，通常使用5个等级(肯定有关、可能有关、无法确定、可能无关及肯定无关)进行不良事件与药物因果关系的判定。但研究者普遍存在对因果关系判定比较随意的现象，往往根据主观意向和以往临床经验进行不良事件与用药因果关系的判定。另一方面，在新药临床试验中普遍采用的5个等级法，也存在着一定的实际实施难度。如，在5个等级法中要求“再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应”，而根据伦理学和医疗实际情况，若出现了不良事件，研究者是不可能为了进行用药因果关系的判定而再一次给予受试者不良刺激的。这也为客观判定不良事件与用药的因果关系增加了难度。
对试验过程中的
稽查重视不够
试验一旦启动，申办者或CRO往往非常重视纳入受试者的速度，而忽视了稽查工作。一味强调速度，往往以牺牲质量为代价。如在试验过程中，为加快进度不能严格执行方案中要求的纳入、排除标准，导致纳入的病例无法进入符合方案集(PPS集)分析。因此，在试验过程中，我们不仅需要重视试验过程中的监查，更应重视试验过程中的稽查，做到“防患于未然”。
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关于稽查人员的组成，要按照GCP的规定由不直接涉及该临床试验的人员执行。只有当试验本身的质量、结果与稽查人员无直接的利害关系时，才能保证稽查的客观、公正，并及时校正错误。
对试验过程中的
中期总结重视不够
目前，申办者和CRO往往重视试验准备阶段的方案讨论会及试验结束阶段的总结会，而对于试验实施过程中的中期会重视不够，甚至认为其是费时、费力的工作。因此，在试验过程中难免会出现各种问题，比如，SOP制定不尽合理、制定的方案缺乏临床操作性、各中心入组速度及纳入病例的基线值不均衡等。只有召开由参试临床单位负责人参加的、多中心的中期总结会，对试验过程中遇到的实际问题展开充分讨论，各抒己见，并制定切实可行的解决方案，才能保证试验不偏离预期目的。
伦理学问题
, http://www.100md.com 随着独立伦理委员会工作的开展和普及，目前临床试验均要在获得伦理委员会批准后才能实施。这能够保证每位受试者充分理解试验目的、方法及给予的治疗，并在有充足的时间考虑和自由选择的情况下，签署知情同意书。但在知情告知过程中仍存在细节问题，主要有以下两种情况。
一是知情告知的时间不及时。在试验实施中，有的研究者从节省时间成本考虑，往往在筛查完患者确认其符合试验方案后，才向患者介绍临床试验并告知知情同意书；若患者不符合方案要求，则不进行知情同意书的告知工作，严重影响了患者的知情权。
二是知情同意书副本不能及时交给受试者。在受试者签署完知情同意书后，研究者为保证受试者不脱离，应及时将知情同意书的副本交与受试者。
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药物临床试验是指在人体进行的药物系统性研究，以证实或发现试验药物的作用、不良反应并了解其在人体内代谢情况等，目的是确定试验药物的疗效与安全性。迄今，世界上大多数国家都实施了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。从引入、推动到实施经历了近十年的时间后，我国药物临床试验的整体水平和规范化程度取得了显著的改善和提高，其质量逐渐被国际所认可，但从总体上看，仍不能适应我国医药事业发展的迫切需要。有关专家指出：实施GCP的关键是“严格要求，加强培训”。一方面，要通过政府部门完善相应的法律法规，建立科学而行之有效的监管机制；另一方面，要通过广泛而有效的培训，使有关人员增强GCP意识，明确自身职责，将GCP的准则自觉落实到药物临床试验的具体工作之中。
为了提高药物临床试验人员对GCP的了解，熟知其原则和内涵，掌握具体操作方法，进而提升我国GCP的水平，本版特开辟《GCP园地》。我们希望，我国GCP的发展不仅仅只传达出更加清晰和快速的与国际接轨的脚步声，亦能借此给正在谋求医药自主创新的中国药业带来更大发展机遇。
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临床试验是新药研发过程的重要一环，对新药在上市前的安全性和有效性最后评价起着关键作用。美国、日本和欧洲的许多国家在20世纪70、80年代先后制定并实施了GCP。我国2001年新修订发布的《药品管理法》明确规定：药物的临床试验必须严格按照GCP进行。那么，什么是GCP呢？
GCP是英文“Good Clinical Practice”的缩写，在我国翻译为“药物临床试验质量管理规范”，是国家食品药品监督管理部门对临床试验全过程所做的标准化、规范化管理的规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于：保证临床试验过程的规范可靠，结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全。简而言之，GCP是为保证临床试验数据的质量、保护受试者的安全和权益而制定的进行临床试验的准则。
起源于对受试者权益的保护
GCP的概念产生于20世纪70年代中期，最早源于对研究人员滥用受试者的关注。当时，在国际上已发生了数起研究者滥用受试者进行临床研究的事件，如利用囚犯、残疾人甚至孕妇进行放射性物质的试验，对患病受试者进行无任何治疗措施的长达40年的跟踪研究等，均严重损害了受试者的健康和生命。为了保护受试者的权利，1964年在芬兰召开的第18届世界医学大会正式通过了《赫尔辛基宣言》，郑重声明，医生的首要职责是保护受试者的生命和健康。此后，经过不断地补充、修订和完善，该宣言已成为所有包含人类受试者的医学研究必须遵循的道德准则。
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同样，人类对新药上市前临床试验重要性的认识也是在付出了惨重的代价后才逐渐形成的。在医药发展史上曾发生了数起灾难性的事件：早在20世纪40年代，人们发现了磺胺，认为它是最神奇的能够治疗任何感染性疾病的药物。为增加销量，药品公司将磺胺剂型由颗粒变为液体，以便于儿童服用。在生产中为了促使颗粒溶解，生产者加入了乙二醇——一种现在我们常用于汽车防冻液中的工业用粉红色液体，在服用后，常引起恶心、呕吐、严重腹痛、肾脏衰竭甚至死亡等严重不良反应。由于当时没有任何规定要求药品上市前进行安全性试验，生产商给美国各地的众多人服用后，造成了107人死亡。上个世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”更是人类医药史上的一大悲剧。反应停是一种镇静药物，曾被广泛用于治疗妊娠呕吐，但这一药品可严重阻碍胎儿四肢的生长，导致婴儿出生时的严重形体缺陷，形成海豹畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用，致使多个国家上万畸形胎儿出生和新生儿死亡。
相关法规日渐完善
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这些悲剧发生的主要原因是药品在上市前没有进行充分而可靠的临床安全性评价，这也促使各国政府认识到通过立法要求药品上市前进行临床试验，以充分评价药品安全性和有效性的重要作用。
1962年美国对其《食品、药品及化妆品法》进行了修订，要求所有的临床研究在启动前，其试验方案必须经美国食品药品管理局(FDA)的审查。1969年起，要求只有提供随机对照临床研究结果的新药才有可能获得FDA的批准。此后，为了保证临床试验的规范性和可靠性并保护受试者的权益，FDA相继颁发了一系列有关临床试验的法规或指导原则，如申办者和监查员职责条例、研究者职责条例、受试者保护条例、对临床研究者的监查指导原则、要求保存临床研究记录的指导原则、知情同意和临床研究者、对临床研究者的检查等等。这些原则要求除了试验方案外，还要向FDA提交研究者的身份、资格及临床前研究和前期临床研究的数据，并要求保存足够的记录，监查试验的进程，在研究结束或中止时提交研究报告，任何发现的不良反应必须向FDA及时报告和实施临床试验的检查制度。所有这些均构成了GCP的核心内容。
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随后，其他国家的药品监督管理部门纷纷仿效FDA制定并颁发了GCP。1989年，北欧药品管理组织颁发了第一个国际区域性的GCP，即北欧CCP指导原则；1992年，欧盟颁发了其GCP指导原则，该原则由欧盟的成员国一起制定并共同实施；1995年，世界卫生组织(WHO)也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都遵守的共同标准。
尽管各个国家或地区的GCP在基本原则上相似，但是在具体细节和标准上仍然存在较大的差异，这就意味着在一个国家和地区收集的数据，在另一个地区或国家仍然可能不被接受，因此GCP的国际一体化成为关注焦点。1990年，美国、欧洲与日本的药政当局会同来自世界卫生组织(WHO)的观察员召开了一系列的会议，来协商制定在全球范围内都能够接受的GCP。1996年5月，国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)颁布了ICH GCP指导原则，其涵盖了药品注册的质量、安全性和有效性的技术要求，代表了国际最新的临床试验规范标准，获得了世界各国的广泛重视，并已逐渐成为国际特别是制药发达国家认可的所有临床试验都应遵循的标准。
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北京大学临床药理研究所为我国第一个临床药理研究所，是我国临床药理研究的高级学术机构和抗生素研究中心之一。该所1983年成为卫生部的3个临床药理培训中心之一，自1984年起每年均举办培训班，负责培训全国临床药理基地派送的医师或药理、药学专业人员。该培训中心现为国家食品药品监督管理局的“国家临床药理与GCP培训中心”，承担临床药理和GCP的培训任务，开办高年医师、教师和药师培训班和主要研究者提高班，培训过的专业人员大部分已成为国内各地临床药理研究或教学的骨干。
GCP的主要内容
, http://www.100md.com □北京大学临床药理研究所 吕媛
世界GCP的共性内容
尽管各个国家、地区或国际组织的GCP可能存在具体细节、结构框架的差异，但其基本原则及主要内容都是相似的，主要包括五个方面：
GCP对受试者的保护 主要包括：所有临床试验均应符合《赫尔辛基宣言》等伦理原则；试验方案与其他有关资料及其修改，应经伦理委员会审查；应让受试者知晓和明了与临床试验相关的必要信息，获得受试者自愿书面确认其同意参加该项临床试验的知情同意书等。
有关各方人员的资格和职责的规定 包括伦理委员会、研究者、申办者、监查员的资格和职责以及药品监督管理等部门职责的规定。尽管各方人员在临床试验中的责任和分工各有不同或侧重，但其共同职责为：严格按照GCP的要求各司其职、各尽其责，熟知并愿意严格遵守试验方案、GCP原则和有关法规，以保证临床试验科学、规范、可靠且符合伦理原则地计划、开展、分析和报告。
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对临床试验全过程的标准化要求
包括试验准备、开展条件、试验方案、数据记录、统计分析与总结报告、试验用药管理等，以保证临床试验按照GCP实施，从而严格控制临床试验中存在的或出现的各种影响试验结果的主、客观因素，尽可能地降低误差或偏差，确保得到真实可靠的研究资料，提高各项研究结果的评价质量。
试验资料及文件管理的要求 所有文件和资料必须及时归档和保存，无论在研究中还是研究后，都应有专人负责临床试验和资料的管理和归档，资料必须保存在安全场地。
对临床试验的质量保证体系的要求 为保证临床试验质量，必须制定进行临床试验的标准操作规程(SOP)，以规范临床试验的整个过程及各个环节、步骤和操作，保证临床试验各项行为的规范性，保证临床试验数据与结果的可追溯性。作为申办者应该委派专业的监查员对临床试验的过程进行监查，并委托其质量保证部门或第三方对药物临床试验的机构和项目进行稽查，以确保临床试验的运行及其数据的收集、记录、分析和报告遵循试验方案、SOP、GCP及相关的法律法规。同时，药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位应进行定期检查或视察，即对其机构、人员、设施、文件、记录和其他方面进行现场考核和评估，并监督管理从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性。
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我国GCP的主要内容
我国GCP制定的指导原则是：既要符合国际GCP的基本原则，又要符合我国的法律法规；既要考虑与国际标准接轨，又要考虑我国的国情，并要切实可行，能够作为近期努力的目标。
我国GCP包括13章共70条内容，除了总则和附则外，主要内容包括：
临床试验前的准备与必要条件 所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则，并遵守我国有关药品管理的法律法规；进行药品临床试验必须有充分的科学依据；临床试验用药品由申办者准备和提供；开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。
受试者的权益保障 在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
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试验方案 临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施等。
研究者的职责 负责临床试验的研究者应具备资格，熟悉试验用药品的性质、作用、疗效及安全性，掌握临床试验进行期间发现的所有与该药品有关的新信息，并与申办者共同签署临床试验方案，严格按照方案和GCP的规定执行。
申办者的职责 申办者负责发起、申请、组织、资助和监查一项临床试验；建议临床试验的单位和研究者人选，认可其资格及条件以保证试验的完成；提供研究者手册；与研究者共同设计临床试验方案；向研究者提供质量合格的试验用药品、标准品、对照药品或安慰剂；负责建立临床试验的质量控制和质量保证系统；对研究中所发生的严重不良事件，与研究者共同采取必要的措施以保证受试者的安全，并及时向药品监督管理部门报告；应对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿，也应向研究者提供法律上与经济上的担保等。
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监查员的职责 具有资格的监查员应遵循SOP来督促临床试验的进行，以保证临床试验按方案执行。
记录与报告 每位受试者在试验中的有关资料均应记录于病例报告表中；病例报告表作为原始资料，不得更改；研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年，申办者应保存临床试验资料至试验药品被批准上市后5年。
数据管理与统计分析 在临床试验的统计结果的表达及分析过程中，都必须采用规范的统计学分析方法；试验中受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行，每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存。
试验用药品的管理 试验用药品不得在市场上经销；试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者；申办者负责对所有的临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。
质量保证 申办者及研究者均应采用SOP，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。
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多中心试验 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。
我国GCP与ICH GCP的比较
□北京大学临床药理研究所 赵彩芸
我国GCP的制定最早是收集了各国以及世界卫生组织(WHO)GCP的相关指导原则后酝酿起草，经过广泛征求意见，又充分借鉴了国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH)GCP指导原则，再结合我国的实际情况，最终定稿并颁布实施的。
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我国现行的GCP政策来源于国际的通行标准ICH GCP，能够符合国际现在通行的标准，两者相比较，主要存在以下几点差别：
GCP中相关术语 ICH GCP的涉及范围较我国GCP广泛，ICH GCP术语有62条， 既包括独立资料监察委员会(IDMC)、机构审查委员会(IRB)、协调委员会等大的方面名词释义，又涵盖了GCP中稽查证明、稽查报告、稽查轨迹、易受影响的受试者、受试者识别代码等文中涉及到的细节内容概念的解释。我国的GCP文中涉及的术语解释共19条，包括了应了解的基本概念。
临床试验前的准备 我国GCP对临床试验前的准备与必要条件做了明确规定，要求药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要，也就是说，新药临床试验应在国家食品药品监管局(SFDA)认证通过的临床试验机构中进行，必须在申办者取得SFDA药物临床批件后方可进行。ICH GCP对临床试验的场所没有明文规定，但对于机构审查委员会/独立伦理委员会职责规定更详尽，要求给予受试者医疗保障。
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伦理委员会 ICH GCP对机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)的职责、组成、职能、运作、程序以及记录方面做了详细的说明。在职责规定中，对IRB/IEC应获得的文件有具体的要求，除试验方案、知情同意书、研究者手册以及相关的安全性资料外，有关对受试者给予的酬劳及补偿的资料、研究者的最新简历等均要求提供，并审核对受试者支付的信息包括方式、金额及付款时间，确保受试者的权益得到全面保护；ICH GCP要求IRB/IEC对每项进行中的试验保持定期的审查，且每年至少1次。我国GCP要求IEC定期审查临床试验中受试者的风险程度，对具体时间没有要求。在人员组成上，ICH GCP要求有一合理数量的人员组成，包括至少5名成员，对人员的性别没有要求；我国GCP要求有不同性别的人员参加。在运作程序上，我国与ICH GCP基本相同。ICH GCP要求IRB/IEC应保存全部的试验相关记录到试验完成后至少3年；中国GCP要求伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后5年。
对研究者的要求 我国GCP要求主要研究者(PI)在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；ICH GCP要求研究者的资格可以承担正当实施临床试验的责任，并应具备现行管理法中明确的一切资格，并提供证明这些资格的最新简历和证明性文件。在受试者的医疗上，ICH GCP要求一名合格的医师作为试验的研究者或协作者，对所有试验相关的医疗决策负责。
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申办者的职责 我国GCP要求申办者在获得SFDA批准及伦理委员会批准后按方案组织临床试验，并要求提供研究者手册、提供合格的试验用药品、任命合格的监察员，建立质量控制和质量保证体系等。ICH GCP涵盖了我国GCP的全部要求，并详细要求申办者以书面标准操作规程(SOP)来负责实现和维持质量保证和质量控制系统，也可以将其部分或者全部试验相关的职责委托合同研究组织(CRO)，但对于临床试验的质量及完整性最终负责，并要求申办者应有医学顾问，随时对试验相关的医学疑问或问题提出意见。
监察员的职责 我国GCP对监察员的职责做了基本说明。ICH GCP对监察员资格、责任、工作程序、报告等规定的要求更详细，由申办者决定监察员的范围和性质，对监察员应核实的试验用药品的内容做出了详细规定，确保研究者收到最新的研究者手册，对监察尤其应核实的做出了详细说明。
临床试验方案 我国GCP中对试验方案提出了23项的要求，基本概括了我国现行试验方案的基本纲要。ICH GCP中对试验方案中内容规定详细，一般资料要求试验方案题目、方案识别号及日期，所有试验方案增补也应注明增补编号和日期；不仅同我国GCP一样要求注明对申办者、监察员、主要研究者的联系方式，对试验中涉及的实验室相关的和机构的联系方式如地址、电话也需要注明；对方案中要求的背景资料内容有详细说明，包括药品的描述、非临床研究中可能有潜在的显著有临床意义的发现及试验相关的发现、要求说明试验将按照试验方案、GCP和现行法规要求进行等；其他方案涉及的内容要求与我国GCP基本相同，但内容较详细。
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试验资料记录报告 两者对原始资料的记录与报告相同，ICH GCP要求研究者每年或根据IRB/IEC要求频度向IRB/IEC提交试验进程的书面报告。对试验资料的保存，我国GCP规定研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年，申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年；ICH GCP规定在ICH区域内，必需文件保存期限为新药最近一次获批准上市后至少5年，同时不应存在待解决或仍需考虑的上市申请；或试验用药品的临床研究正式终止后至少2年，但如现行法规规定或与申办者达成的协议有要求，文件应被保留更长的时间。
研究者手册 ICH GCP对研究者手册的内容有详细要求，包括目录、引言、概述、药理，非临床研究、人体作用、有效性、安全性、市场经验等，并作为专门一节介绍。中国GCP对研究者手册的要求在试验准备的章节中做了简单描述。
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GCP实施中存在的问题
□梁潇 权菊香
在我国，《药物临床试验管理规范》(GCP)从引入推进到实施，已经历了近10年的时间。随着申办者及临床研究机构对GCP的重视，GCP执行水平不断提高。但由于多方面因素的影响，GCP在具体实施过程中仍存在一定的问题。
方案依从性差
申办者在试验启动前，没有认真地对每位研究者进行培训；或者在试验过程中，对新加入试验的研究者，未进行详细的培训，导致研究者在执行临床试验方案上出现偏差。最常见以下几个方面的问题。
不能严格按照方案的纳入与排除标准选择受试者
在试验实施过程中，尤其在对中药临床试验的观察中，研究者对所纳入的西医疾病诊断往往都会非常重视，但却经常忽视了对中医症型的诊断标准。例如，对于风寒感冒、风热感冒的患者，在中医治疗用药上是完全不同的。错误地纳入受试者，不仅影响药物本身疗效的判定，还可能损害受试者应享有的权益，不能保证其用药的安全性。
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不能及时复查用药后出现实验室异常值的受试者
在新药上市前的评价中，用药安全性是首先需要考虑的问题。通常情况下，方案中均要求，对于用药后出现实验室异常值者，要做到24小时或1周内进行复查，直至正常水平或用药前水平。而在试验实施过程中，研究者往往只重视受试者症状、体征的描述，而对于安全性理化检查则重视度不够；或在受试者随访中，没有及时阅读实验室报告单，导致不能在试验1周内对用药后实验室异常值的受试者进行复查；或者复查间隔时间过长，有时甚至会出现停药1个月后才进行复查的现象，失去了实验室异常值与用药因果关系判定的意义。
不能真实及客观地监测受试者服药的依从性
在临床试验中，很大一部分受试者均为门诊患者，而其需要把药品带回家中服用，不能做到与研究者面视服药。因此，对于受试者在家中真实的服药情况，如对方案要求的药物，是否按时、按量服用；是否未自行服用其他药物或进行了其他理化治疗，均无法确认。
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筛选日期与入组日期概念混淆
在方案设计中，经常会有3~7天的筛选期。在筛选期内，研究者要对受试者进行疾病诊断和一系列的安全性检测，只有在确认受试者符合方案中所要求的纳入标准及不符合排除标准的前提下，方可进入临床试验，服用试验药品。而在实际实施中，研究者往往将筛选期误认为是入组时间，在各项检查结果未出来前，即给受试者发药，存在着治疗安全隐患。
试验数据缺乏真实性
在试验数据真实性方面，主要存在以下几点问题：①病例报告表(CRF)随意涂改，无研究者签字确认及修改日期；②研究病历与CRF记录不一致，原始数据不能溯源；③对于发药后脱落的受试者，用其他人的理化检测报告单代替本试验中受试者的理化检查报告单。
主观量化表评分随意性大
在试验过程中，经常用到各种主观量化表来评价药物的疗效。而在临床试验实施过程中，由于研究者自身医务工作繁忙，导致不能及时根据受试者当次随访的实际情况进行量化表逐项评分；而只是根据受试者用药后的一个模糊体会，对量化表进行回顾性评分。如受试者对疾病的改善，经常会使用“还行”、“一般”、“还可以”、“不错”等模糊用词。实际上，根据这些模糊用词，无法进行量表的具体判定，尤其是单一症状的判断。
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不良事件与用药因果关系的
判定依据不充分
目前，在新药临床试验中，通常使用5个等级(肯定有关、可能有关、无法确定、可能无关及肯定无关)进行不良事件与药物因果关系的判定。但研究者普遍存在对因果关系判定比较随意的现象，往往根据主观意向和以往临床经验进行不良事件与用药因果关系的判定。另一方面，在新药临床试验中普遍采用的5个等级法，也存在着一定的实际实施难度。如，在5个等级法中要求“再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应”，而根据伦理学和医疗实际情况，若出现了不良事件，研究者是不可能为了进行用药因果关系的判定而再一次给予受试者不良刺激的。这也为客观判定不良事件与用药的因果关系增加了难度。
对试验过程中的
稽查重视不够
试验一旦启动，申办者或CRO往往非常重视纳入受试者的速度，而忽视了稽查工作。一味强调速度，往往以牺牲质量为代价。如在试验过程中，为加快进度不能严格执行方案中要求的纳入、排除标准，导致纳入的病例无法进入符合方案集(PPS集)分析。因此，在试验过程中，我们不仅需要重视试验过程中的监查，更应重视试验过程中的稽查，做到“防患于未然”。
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关于稽查人员的组成，要按照GCP的规定由不直接涉及该临床试验的人员执行。只有当试验本身的质量、结果与稽查人员无直接的利害关系时，才能保证稽查的客观、公正，并及时校正错误。
对试验过程中的
中期总结重视不够
目前，申办者和CRO往往重视试验准备阶段的方案讨论会及试验结束阶段的总结会，而对于试验实施过程中的中期会重视不够，甚至认为其是费时、费力的工作。因此，在试验过程中难免会出现各种问题，比如，SOP制定不尽合理、制定的方案缺乏临床操作性、各中心入组速度及纳入病例的基线值不均衡等。只有召开由参试临床单位负责人参加的、多中心的中期总结会，对试验过程中遇到的实际问题展开充分讨论，各抒己见，并制定切实可行的解决方案，才能保证试验不偏离预期目的。
伦理学问题
, http://www.100md.com 随着独立伦理委员会工作的开展和普及，目前临床试验均要在获得伦理委员会批准后才能实施。这能够保证每位受试者充分理解试验目的、方法及给予的治疗，并在有充足的时间考虑和自由选择的情况下，签署知情同意书。但在知情告知过程中仍存在细节问题，主要有以下两种情况。
一是知情告知的时间不及时。在试验实施中，有的研究者从节省时间成本考虑，往往在筛查完患者确认其符合试验方案后，才向患者介绍临床试验并告知知情同意书；若患者不符合方案要求，则不进行知情同意书的告知工作，严重影响了患者的知情权。
二是知情同意书副本不能及时交给受试者。在受试者签署完知情同意书后，研究者为保证受试者不脱离，应及时将知情同意书的副本交与受试者。
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