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药物临床试验的目的与意义
□北京大学临床药理研究所 吕媛
按照国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH)GCP指导原则中的定义，药物临床试验和临床研究为同义词，是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药品的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的安全性和有效性。在我国，通常将一般意义上的临床试验加上生物等效性试验统称为临床研究。
目的
在新药开发过程中，临床试验的目的主要包括两方面：
评价新药的临床应用价值 主要包括下列三方面的含义：了解药物在人体使用时的安全性和主要不良反应；了解药物对治疗或预防某种或几种疾病或症状的有效性，即疗效；评价与现有治疗方法或药品相比，试验药品是否提高了受益-风险比。在实际应用中，不同临床试验针对以上三方面目的的侧重点有所不同，如“人体药理学”类型的临床试验，其目的在于评价药物的耐受性，明确药物动力学和药效学特点，了解药物代谢和药物相互作用，评估药物活性等；“治疗作用探索”类型的临床试验，研究主要目的在于明确试验药物对目标适应证的作用，为其疗效确证研究的设计和方法学提供依据，为后续研究估算剂量；“治疗作用确证”类型的临床试验，其目的包括确认药物疗效，建立药物安全性资料，确定剂量-效应关系，为支持注册提供评价受益-风险关系的足够依据；而“临床应用”类型的临床研究，目的侧重于改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的受益-风险关系的认识，确定非常见不良反应和改进推荐剂量等。
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确定新药的最佳使用方法 药物的“有效”或“安全”是相对的，只有采用了正确的使用方式，用于适宜的人群并避免了不当的因素，才能发挥最佳的临床效果，降低不良反应。通过临床试验，可以为具有临床应用价值的药物上市后的正确使用提供重要依据。主要体现在如下几点：明确最有可能从该药物治疗中获益的患者人群，即适应证人群；了解获得最佳疗效和最小毒副作用的剂量范围；探索最适宜的给药途径；开发实际用药的剂型和配方；确定具有个体差异的患者对药物的分布、代谢、生物转化、消除和作用的影响；明确对药物不良反应敏感和不耐受人群，即禁忌证人群；了解药物的耐受性和其他因素对药物的影响；探索潜在的病原体对抗菌、抗病毒及抗肿瘤药物的耐药作用，寻求避免或延缓耐药作用的对策。
意义
临床试验对新药研究和药品上市的意义主要包括以下方面：
为新药审评和注册提供法规要求的申报资料 临床研究的资料是药品监督管理部门审评药品注册申请资料并颁发上市许可或批文的主要依据，也是批准新药标准、新药标签、说明书及广告宣传资料的主要依据。在我国，申请新药注册需提交如下资料：国内外相关的临床试验的文献、摘要等资料综述；临床试验计划及研究方案；临床研究者手册；知情同意书样稿、伦理委员会批件；临床试验报告。
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为企业制定新药及市场开发决策提供依据 通过临床试验过程中及结束后获得的信息，企业可以预测正在研发的药物获得药品监督管理部门批准的可能性及药品上市后的风险和获益，从而决定进一步研究及市场开发的战略，并根据临床试验中的发现，及时调整研究方向，发现更多有价值的适应证，如为美国辉瑞制药有限公司带来巨额经济效益的治疗性功能障碍的药物枸橼酸西地那非，即“伟哥”，就是将在临床试验中发现的副作用及时调整为主攻方向并取得巨大成功的典范。此外，新药获准上市后，临床试验的结果可以指导企业和管理部门确定该药物的适应证，在促销中如何使用广告语、禁忌及标签、说明书的内容等。上市前药品的临床试验样本量毕竟有限，对上市后药物不良反应的监测试验(四期临床试验)，可以更有助于企业及时调整其市场策略，决定是否加大市场开发力度或及时将新药从市场撤回或限制新药的使用。同样是辉瑞公司的抗生素产品曲伐沙星，就是在上市后的进一步监测中发现致肝脏严重损伤而被限制使用。
为医生和患者正确使用新药提供依据 医生在开始接受并使用某种新药前，需要了解药品的相关信息，如适应证、疗效、剂量、疗程、不良反应、药物相互作用等，而这些信息主要来源于新药上市前的临床试验，被归纳总结到新药说明书中，并随着新药上市后四期临床试验的开展和临床应用的进一步扩大，逐渐得到补充和完善。
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药物经济学评价 随着人们对健康需求的日益提升及卫生资金投入的剧增，国际上越来越趋向于通过临床试验对药物经济学进行评价，在保证临床疗效和安全性的前提下，选择价格便宜的药物以降低资金投入。目前，加拿大和澳大利亚等国已要求医药公司必须对新药的经济学做出评价，以支持其产品许可证的申请。
研究者在临床试验中的责任
□北京大学临床药理研究所 吕媛
研究者是具体在受试者身上执行临床试验的人员，在临床试验中负有很大的责任。他们一方面要完成临床试验的任务，另一方面又要负责受试者的医疗和安全。
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条件
临床试验的主要研究者应具有以下的条件：
第一，由于临床试验不同于在动物身上进行的临床前研究，而是在人体上进行的，因此必须保证受试者的健康安全。要做到这一点，研究者必须首先是在合法的医疗机构中具有行医资格的人员，其中主要研究者必须具有丰富的临床经验和相关知识。
第二，由于不同临床试验中研究的药物有不同的适应证，在不同疾病的受试者身上进行，研究中常常涉及不同临床专科的检查，因此，主要研究者应该是该药物研究相关专科的专家，必须具有该专科的知识并有丰富的专科临床经验，足以处理受试者可能发生的医疗问题。
第三，主要研究者必须经过临床药理的培训，曾经参加过临床试验而具有丰富的经验，足以指导合作研究者完成临床试验。
第四，临床试验开始前，申办者将提供研究者手册、临床试验方案及新药的有关资料文献，主要研究者应熟悉这些资料。
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第五，完成某项临床试验必须有一定的人力和物力的配合，主要研究者必须拥有可以支配的人力和物力，并保证能随时按需要而动用。
第六，主要研究者必须熟悉和遵从我国已制定的有关临床试验的管理规范。此外，还必须遵守我国的有关法律、法规，如《药品管理法》、《新药审批办法》以及道德规范。
职责
临床试验研究者的职责主要包括：
签署研究协议 临床试验开始前，研究者应与申办者就试验方案、监查、稽查、标准操作规程及试验中的责任分工及试验费用达成书面协议。
制订并遵循试验方案 研究者与申办者共同制订并签署临床试验方案。在临床试验开始前，向伦理委员会递交试验方案、知情同意书以获得其批准；在临床试验中，应将试验方案的补充更新件、严重不良事件报告送伦理委员会征求意见，以取得继续进行试验的同意。
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保证试验设施、设备及人员 研究者必须在有良好的医疗设施、实验室设备和人员配置的医疗机构进行临床试验。该机构应具备处理紧急情况的一切措施。实验室的设备应定期校准和验证。
保证研究时间 研究者应获得所在医院或主管单位的同意，保证有充分的时间在试验方案规定的期限内负责和完成临床试验。
了解信息并明确职责 研究者应了解并熟悉试验药品的性质、作用、疗效及安全性。
入选受试者并执行知情同意 研究者应按规定程序向受试者递送有关临床试验的介绍，并用受试者能懂的语言进行解释，以获得受试者同意参加试验并在知情同意书上签字。这一过程必须不带有任何强迫或引诱的意图。
保护受试者的安全 研究者在临床试验中对受试者负有医疗责任，为此，应在临床试验前对每一名受试者的医学情况进行全面检查，包括其诊断、合并症、用药情况；在临床试验中，密切观察任何与试验相关的不良事件，包括异常的实验室检查值，如有发生应给予适当的处理；试验结束后，应继续观察一段时间，注意可能延迟出现的不良反应并予以处理。
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处理和报告严重不良事件 研究者及其合作者应严密注意严重不良事件的发生，并采取必要的措施以保障受试者不受损害。如已发生严重不良事件，应立即采取适当的医疗措施，同时在24小时内向药品监管部门、申办者和伦理委员会报告。
研究者应遵守试验的随机化程序，随机编码应按方案进行 每个受试者的密封代码应由申办者或研究者保存，如为盲法试验，应在方案中标明破盲的条件和人员。但在严重不良事件或偶发事故造成受试者的健康损害时，可按程序采取紧急揭盲，但应详细记录过程并通知申办者和解释理由。
收集、记录并报告数据 研究者应准确、完整、清晰地把所有试验中取得的数据记录于病例报告表中，并核对无误。如有必要的修改或更正，应采用规范的方法。
实施质量控制和保证 在试验期间，研究者应与监查员保持联系，接受其合理的意见和建议，以保证工作的质量；应接受有关方面派出的稽查员的稽查以及药品监督管理部门的视察，向其提供临床试验中的各种资料和文件以供检查。
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管理试验用药品 研究者应负责所在试验地点试验用药品的管理。一般应指定人员负责。药品的接受、入账、每一名受试者的药品分配、总的药品分配使用、药品的剩余均应记录齐全。药品应注明其数量、批号、序号；给受试者的剂量应遵照方案。
撰写总结报告 试验完成后，研究者要根据数据的统计分析结果，写出以疗效及安全性为主要内容的总结报告。此报告将送交申办者和药品监管部门，作为药品评审的依据。
保存试验资料 所有试验资料需按规定保存和管理，所有参加人员的资料应保密。
总而言之，研究者最根本的职责就是科学、可靠、准确地获得试验的数据并评价试验药物的安全性和有效性，同时在临床试验中保护受试者的安全和权益。研究者必须充分知晓自己在临床试验中应承担的职责，才能将GCP的要求变成自己的自觉行动，规范临床研究中的行为。
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伦理委员会在临床试验中的作用有待加强
□北京大学临床药理研究所 单爱莲
伦理委员会的组成和职责
GCP规定，临床试验开始前，必须经伦理委员会伦理审查。下面对伦理委员的组成及其职责进行简单介绍。
伦理委员会的组成 伦理委员会是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织，成员至少有5人。
伦理委员会的职责范围 主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准，按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查，并监督临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作。
伦理委员会重点审议内容 伦理委员会重点审议试验药品检验报告书、对照药品检验报告书，如为双盲双模拟设计，应该提供模拟药品的检验报告书。主要内容有以下方面：
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国家食品药品监督管理局批件(复印件)；研究者手册，包括综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、对该项目迄今的临床经验总结，以及对照品质量标准和临床研究文献资料；试验方案及其修正案(注明版本日期)；病例报告表(样表)；知情同意书(样表，注明版本日期)；其他相关研究文件或表单(患者日记卡、病例筛选表等)。研究者履历及相关文件，包括各试验中心主要研究者专业履历(最新版本，签名并注)；设盲试验的破盲规程；招募受试者的材料(包括布告、广告)；医疗器械产品标准；所有以前其他伦理委员会或管理机构对申请研究项目的重要决定(包括否定结论或修改方案)和对方案做修改的说明(应提供以前的否定结论的理由)；如果是I期试验结束进行的II期试验，或者II期临床试验结束进行III期试验，则需要提供I期或者II期临床试验的总结性文件；临床试验伦理审评申请书(主要研究者及所在专业负责人签名并注明日期)。
伦理委员会审查中存在的问题
专业审查的深度不够 临床试验包含医学全科的内容，目前伦理委员会大多只有5~7人，常见组成为院长/副院长(在药物试验机构中常担任主任委员)、药剂科主任(在药物试验机构中常担任办公室主任/副主任)、社会人士1名、律师1名、业务科室人员2~3名。委员会中的业务组成人员数量不够，有的医院内、外、妇科各仅有1名专家进入伦理委员会。但实际上仅内科就有心血管、内分泌、呼吸、消化等专业，而且仅心血管系统用药内还分降压药物、抗心律失常药物、心衰治疗药物、溶栓药物等，许多药物的审查难免缺乏相应专业领域的专家参与，深度略显不足。此外，如果伦理委员会审查某药恰好与委员会成员中的专业相同，从业务上讲伦理审查能够起到很好的把关作用；但问题也恰恰在这里，这名委员很可能就是这种药物的研究参与者，按伦理委员会的规定，应回避审查。其结果是，伦理委员会的审查对潜在的专业风险不能够很好与研究者进行讨论；如果委员会的成员对审查药物不熟悉，就会着重于对知情同意方面的讨论，将注意力放在受试者在试验过程中是否可得到与其参加试验相关的信息，包括，病情进展、安全、权益、福利(试验药物的提供、检查费用、住院费用、随访路费以及由于参加临床试验而受到伤害甚至发生死亡时给予的治疗或者赔偿是否恰当)等，而忽略了对试验方案科学性与方案中存在的潜在的风险。
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对国家新药注册管理的政策解读性不够 有调查显示，大多数伦理委员会成员对《中华人民共和国药品管理法》(1985年7月1日颁布执行，2006年修订)熟悉，而对《药品注册管理办法》(2002年试行，2005年颁布，2007年修订)不甚了解。药品管理法规框架发生变化，技术要求应适应改变。《药品注册管理办法》就是《药品管理法》中对新药的研究与临床、生产申报注册一部分的技术性阐述，研究者必须熟悉。
比如，近两年修订的《抗菌药物临床试验技术指导原则》对创新药物中的细菌学的检查做了新的要求，入选患者“细菌培养”阳性病例不再要求必须达到80%。本指导原则入选标准中采用的叙述为“根据临床经验并结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内”，使临床入选病例更加符合客观规律，从表面看来，一直困扰着抗菌药研究者的细菌阳性率的问题得到了解决。其实，国家新药注册政策已经在菌种上做了新的规定，菌种-病种-适应证-上市药品说明书相互的关系更加密切，对试验菌种的要求更高了，当试验菌种达到一定的数量后，才能将由该菌种引起的病种写入上市的说明书里。有些研究者在进行抗感染的创新药试验中忽略了上述要求，临床试验后发现菌种-病种-适应证三者之间出现了不协调处。
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其他方面 在临床试验期间出现了严重的药物不良事件，大多数伦理委员会没有制订任何鉴定是否与试验药物有关的讨论会制度等。
总之，伦理委员会不仅仅要保护受试者的权益，也要考虑SFDA的新药临床试验的政策法规，才能够做好临床试验。
临床试验中受试者权益应予保护
□北京大学临床药理研究所 吕媛
近年，我国药物临床试验项目剧增。据有关方面统计，我国每年有800多种新药进行人体试验，直接参与人员达万人。如果算上大面积的采样对象，至少在50万人以上。因此，保障受试者的权益和安全关乎的人数众多，是临床试验研究中的重要方面。
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临床试验除应遵守有关法规和指南外，同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。我国GCP也明确规定，保障受试者的权益和安全是临床试验中必须遵循和强调的准则。
但我国的临床研究起步较晚，对受试者权益的保护还不完善，如在知情同意的环节，常常出现如下问题：个别试验机构仅进行口头的知情同意；知情同意书未经伦理委员会审核，或审核后又被随意修改；语言中包含大量专业术语或告知内容过于笼统、模糊，容易产生理解上的歧义；试验的益处表述过多，试验的风险强调不够，用过分乐观，甚至用不科学或有原则性错误的语言误导受试者；缺乏对受试者权利的描述等。
在医疗法律关系中，患者有权知晓自己的病情、可以采取的各种治疗方案以及每一治疗方案对自己的利与弊。在药物临床试验中，受试者也有全面的知情权和自主决定权。
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知情权
药物临床试验中，受试者的知情权应包括研究者的解释和受试者的理解两部分内容。
信息的揭示 药物临床试验必须制订具体的施行程序，以便使受试者在“试验前”就能了解足够多的信息。这些信息必须以受试者可以理解的语言记载于知情同意书上，内容包括试验目的、方法、可能的不良反应、潜在危险、参与的预期时间、预期的试验效果、研究结果对受试者或其他人可预期的合理利益、受试者可选择的其他治疗方式及说明。同时，还要求在同意前给予受试者提问题的机会，接受受试者随时退出，对受试者的资料进行保密等。
信息的理解 这是目前药物临床试验做的最不到位的地方。传达信息的方式、方法与信息本身同样重要。比如试验者的说明含糊不清或过于简短，未给受试者相当的思考时间，或者缩减受试者提问机会，这些都可能影响受试者对试验信息的理解而做出不真实、正确的选择。因为受试者的理解力是智力、合理性、成熟性及语言的组合，应该根据其理解能力的强弱来决定传达信息的方式。研究者应确保受试者理解其所传达的信息，保证所提供的资料或说明能让受试者对有关潜在的危险性及副作用有充分的理解。
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自主决定权
具有民事行为能力的患者，在与寻求医疗服务的过程中，经过自主思考，就关于自己疾病和健康问题所做出的合乎理性和价值观的判断，并根据判断采取是否参与药物临床试验的行动，称为自主决定权。受试者的自主决定权也是由两个要素构成：
自愿的行为 自愿包括同意与不同意两种结果。受试者自愿同意，是指受试者自由意志下的同意，即受试者在做出同意的决定时不受其他人不正当的影响或强迫，如何决定是他的自由选择。医疗机构或医务人员不能有任何欺诈、胁迫、乘人之危的行为干预或不正当的影响。例如暗示患者如不参加药物临床试验，就得不到应有的治疗，如果参加人体试验就能得到额外的医疗服务或奖金等，这些都是干扰受试者做出自愿决定的行为。
同意的能力 同意的能力是知情同意的前提，是自愿采取行动和理解信息的先决条件。通常包括理解信息的能力和对自己行动的后果进行推理的能力，即能够处理一定量的信息、能够选定目的和适合目的的手段的能力。在药物临床试验时，同意能力是指能理解试验的能力。对于无行为能力人或限制行为能力人，应由法定代理人代为同意。
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在保障受试者的权益和安全中，研究者担当着重要的责任。我国GCP中明确规定，研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。具体到每一次药物临床试验，研究者在试验过程中应具有高度的责任心，应对每一位受试者、每一个试验环节和阶段的行为负责。
合同研究组织为临床试验提供专业化服务
□北京大学临床药理研究所 单爱莲
, 百拇医药 合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)是通过合同研究形式对新药制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，是制药企业与研究者之间的重要联系人。通俗地讲，CRO与制药企业是雇佣关系，而与研究者是合作关系。而随着临床试验在经济管理中的变化，三者之间的关系可以发生转化。
专业化要求
CRO最显著的特点是将临床试验专业化和高效率化。作为制药企业的一种可借用的外部资源，CRO可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床试验研究队伍。一般来讲，一个规模比较大的制药企业进行的临床试验项目一年内最多为十几个，可小的制药企业可能数年才进行一个临床试验；而一个规模比较大的CRO一年内可进行的临床试验可达数十个。从积累临床试验的经验上来讲，CRO做临床试验的经验与优势远大于制药企业，CRO有利于医药企业提高资源集中度，也帮助提高新药上市的速度，并能降低整个制药企业的管理费用和研发费用。
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一个发展较为成熟的CRO，应在以下几方面具备专业化要求：通晓政府有关药品的政策管理法规和实施细则；了解药品临床试验的国际惯例和各种指导原则；执行者有在多个学科领域从事药品临床试验的经验；对选择研究者组合制定有效可行的试验计划；能按国际化标准操作程序组织实施临床试验；对临床试验过程中实施质量控制和质量保证；在临床试验结果进行数据处理和统计分析中有独特的经验；能按照规范要求起草临床试验总结报告。
一个新药的研究开发过程中，通常60%的费用和2/3的时间被用于临床试验。因此，如何减少可以避免的失误与节省经费，在较短的时间内获得高质量的、符合新药审评要求的临床试验研究结果，这是制药企业在设计新药临床试验时，需要审慎决策的问题。如果可以充分利用CRO的上述专业化优势，制药企业可以事半功倍。
服务内容
CRO一般可为制药企业提供以下几个方面的专业化服务：
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临床前 按照国家药品管理部门的要求，策划临床前的药学与药理、药效试验等申报资料的试验与监督；代理药品注册申请及临床试验报批；对与申报有关资料的翻译及准备；试验方案的草案起草。
临床试验 试验方案的设计与完善(包括试验药物的选择、病例报告表、病例报告表的设计、知情书、SOPs、GCP和有关法规的要求)；筛选主要研究者及参试单位，确认试验承担单位具有从事临床试验的资格并按计划实施临床试验的能力。
在试验开始前，组织试验方案的讨论并对研究者进行临床试验方案实施、CRF填写、GCP和SOP的培训。在试验开始后，核查试验是否严格按照临床试验方案进行，保证所有的数据完整、准确及时记录；核实在开始任何试验步骤前已获得了所有受试者签署知情同意书；确认所有的报告表格填写正确并与原始记录一致，告知研究者任何错误与遗漏，检查试验用药的供应、储存、分发和回收情况并核查有关记录，其内容应属实并符合要求；协助研究者进行必要通知与申请事宜；应定时向制药企业提交现场访查后书面报告，并对临床试验期间的相关问题与制药企业作及时沟通；出现严重不良事件应按照SAE处理流程及时报告申办者、SFDA，并及时到现场鉴别是否与药物有关；临床试验的质量控制和质量保证。试验结束后，协助试验数据处理和统计分析并撰写临床试验总结报告。
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存在问题
在经费结算方面，许多CRO与制药企业用“大包”形式进行经费的核算，即对涉及临床试验的所有费用与服务费进行估算，由制药企业分期支付CRO，CRO再支付研究者相关临床试验的费用。CRO由与研究者的合作关系转变为雇佣关系，经费的节余就是CRO的利润。这种方式对制药企业存在的最大风险是，CRO的方案中的检查项目与疗程是否达到审评的要求。因为曾发生过由于CRO的预算失误，临床试验费用不够，制药企业又不予增加，因而检查指标的欠缺与疗程的不够，导致临床试验失败的情况。
CRO另外服务的形式是采取按试验的工作量来分阶段收取服务费，其他临床试验的相关费用由制药企业直接支付。这种方式对制药企业最大的风险是，由于临床监察员队伍不稳定，不少临床试验频繁地更换监察员，导致临床试验时间延长，甚至失败。例如：曾经有一个很普通生物等效性的试验，计划在4~5个月完成，由于先后更换了5名CRO监察员，拖了一年半才结束。究其原因，很多大的CRO服务费较高，使国内小的制药企业望而退却，转而委托经验不多、规模较小、收费相对较低的CRO。但由于这些CRO公司为降低成本，支付监察员的报酬较低，培训机制不够完善，导致监察员队伍不稳定。许多监察员为了很快结束自己的任务，对临床试验的质量要求降低，工作马虎且缺乏责任心。如在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中常常发现生化检查与受试者的入选标准、剔除标准等有严重违反方案的地方，埋下临床试验失败的隐患。
总的来说，大多数的CRO对自己的队伍要求很高的，特别是国际知名的CRO。随着人们对CRO了解的深入，和自身专业素质的不断提高，相信CRO将在新药临床试验中发挥越来越大的作用。
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□北京大学临床药理研究所 吕媛
按照国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH)GCP指导原则中的定义，药物临床试验和临床研究为同义词，是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药品的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的安全性和有效性。在我国，通常将一般意义上的临床试验加上生物等效性试验统称为临床研究。
目的
在新药开发过程中，临床试验的目的主要包括两方面：
评价新药的临床应用价值 主要包括下列三方面的含义：了解药物在人体使用时的安全性和主要不良反应；了解药物对治疗或预防某种或几种疾病或症状的有效性，即疗效；评价与现有治疗方法或药品相比，试验药品是否提高了受益-风险比。在实际应用中，不同临床试验针对以上三方面目的的侧重点有所不同，如“人体药理学”类型的临床试验，其目的在于评价药物的耐受性，明确药物动力学和药效学特点，了解药物代谢和药物相互作用，评估药物活性等；“治疗作用探索”类型的临床试验，研究主要目的在于明确试验药物对目标适应证的作用，为其疗效确证研究的设计和方法学提供依据，为后续研究估算剂量；“治疗作用确证”类型的临床试验，其目的包括确认药物疗效，建立药物安全性资料，确定剂量-效应关系，为支持注册提供评价受益-风险关系的足够依据；而“临床应用”类型的临床研究，目的侧重于改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的受益-风险关系的认识，确定非常见不良反应和改进推荐剂量等。
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确定新药的最佳使用方法 药物的“有效”或“安全”是相对的，只有采用了正确的使用方式，用于适宜的人群并避免了不当的因素，才能发挥最佳的临床效果，降低不良反应。通过临床试验，可以为具有临床应用价值的药物上市后的正确使用提供重要依据。主要体现在如下几点：明确最有可能从该药物治疗中获益的患者人群，即适应证人群；了解获得最佳疗效和最小毒副作用的剂量范围；探索最适宜的给药途径；开发实际用药的剂型和配方；确定具有个体差异的患者对药物的分布、代谢、生物转化、消除和作用的影响；明确对药物不良反应敏感和不耐受人群，即禁忌证人群；了解药物的耐受性和其他因素对药物的影响；探索潜在的病原体对抗菌、抗病毒及抗肿瘤药物的耐药作用，寻求避免或延缓耐药作用的对策。
意义
临床试验对新药研究和药品上市的意义主要包括以下方面：
为新药审评和注册提供法规要求的申报资料 临床研究的资料是药品监督管理部门审评药品注册申请资料并颁发上市许可或批文的主要依据，也是批准新药标准、新药标签、说明书及广告宣传资料的主要依据。在我国，申请新药注册需提交如下资料：国内外相关的临床试验的文献、摘要等资料综述；临床试验计划及研究方案；临床研究者手册；知情同意书样稿、伦理委员会批件；临床试验报告。
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为企业制定新药及市场开发决策提供依据 通过临床试验过程中及结束后获得的信息，企业可以预测正在研发的药物获得药品监督管理部门批准的可能性及药品上市后的风险和获益，从而决定进一步研究及市场开发的战略，并根据临床试验中的发现，及时调整研究方向，发现更多有价值的适应证，如为美国辉瑞制药有限公司带来巨额经济效益的治疗性功能障碍的药物枸橼酸西地那非，即“伟哥”，就是将在临床试验中发现的副作用及时调整为主攻方向并取得巨大成功的典范。此外，新药获准上市后，临床试验的结果可以指导企业和管理部门确定该药物的适应证，在促销中如何使用广告语、禁忌及标签、说明书的内容等。上市前药品的临床试验样本量毕竟有限，对上市后药物不良反应的监测试验(四期临床试验)，可以更有助于企业及时调整其市场策略，决定是否加大市场开发力度或及时将新药从市场撤回或限制新药的使用。同样是辉瑞公司的抗生素产品曲伐沙星，就是在上市后的进一步监测中发现致肝脏严重损伤而被限制使用。
为医生和患者正确使用新药提供依据 医生在开始接受并使用某种新药前，需要了解药品的相关信息，如适应证、疗效、剂量、疗程、不良反应、药物相互作用等，而这些信息主要来源于新药上市前的临床试验，被归纳总结到新药说明书中，并随着新药上市后四期临床试验的开展和临床应用的进一步扩大，逐渐得到补充和完善。
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药物经济学评价 随着人们对健康需求的日益提升及卫生资金投入的剧增，国际上越来越趋向于通过临床试验对药物经济学进行评价，在保证临床疗效和安全性的前提下，选择价格便宜的药物以降低资金投入。目前，加拿大和澳大利亚等国已要求医药公司必须对新药的经济学做出评价，以支持其产品许可证的申请。
研究者在临床试验中的责任
□北京大学临床药理研究所 吕媛
研究者是具体在受试者身上执行临床试验的人员，在临床试验中负有很大的责任。他们一方面要完成临床试验的任务，另一方面又要负责受试者的医疗和安全。
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条件
临床试验的主要研究者应具有以下的条件：
第一，由于临床试验不同于在动物身上进行的临床前研究，而是在人体上进行的，因此必须保证受试者的健康安全。要做到这一点，研究者必须首先是在合法的医疗机构中具有行医资格的人员，其中主要研究者必须具有丰富的临床经验和相关知识。
第二，由于不同临床试验中研究的药物有不同的适应证，在不同疾病的受试者身上进行，研究中常常涉及不同临床专科的检查，因此，主要研究者应该是该药物研究相关专科的专家，必须具有该专科的知识并有丰富的专科临床经验，足以处理受试者可能发生的医疗问题。
第三，主要研究者必须经过临床药理的培训，曾经参加过临床试验而具有丰富的经验，足以指导合作研究者完成临床试验。
第四，临床试验开始前，申办者将提供研究者手册、临床试验方案及新药的有关资料文献，主要研究者应熟悉这些资料。
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第五，完成某项临床试验必须有一定的人力和物力的配合，主要研究者必须拥有可以支配的人力和物力，并保证能随时按需要而动用。
第六，主要研究者必须熟悉和遵从我国已制定的有关临床试验的管理规范。此外，还必须遵守我国的有关法律、法规，如《药品管理法》、《新药审批办法》以及道德规范。
职责
临床试验研究者的职责主要包括：
签署研究协议 临床试验开始前，研究者应与申办者就试验方案、监查、稽查、标准操作规程及试验中的责任分工及试验费用达成书面协议。
制订并遵循试验方案 研究者与申办者共同制订并签署临床试验方案。在临床试验开始前，向伦理委员会递交试验方案、知情同意书以获得其批准；在临床试验中，应将试验方案的补充更新件、严重不良事件报告送伦理委员会征求意见，以取得继续进行试验的同意。
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保证试验设施、设备及人员 研究者必须在有良好的医疗设施、实验室设备和人员配置的医疗机构进行临床试验。该机构应具备处理紧急情况的一切措施。实验室的设备应定期校准和验证。
保证研究时间 研究者应获得所在医院或主管单位的同意，保证有充分的时间在试验方案规定的期限内负责和完成临床试验。
了解信息并明确职责 研究者应了解并熟悉试验药品的性质、作用、疗效及安全性。
入选受试者并执行知情同意 研究者应按规定程序向受试者递送有关临床试验的介绍，并用受试者能懂的语言进行解释，以获得受试者同意参加试验并在知情同意书上签字。这一过程必须不带有任何强迫或引诱的意图。
保护受试者的安全 研究者在临床试验中对受试者负有医疗责任，为此，应在临床试验前对每一名受试者的医学情况进行全面检查，包括其诊断、合并症、用药情况；在临床试验中，密切观察任何与试验相关的不良事件，包括异常的实验室检查值，如有发生应给予适当的处理；试验结束后，应继续观察一段时间，注意可能延迟出现的不良反应并予以处理。
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处理和报告严重不良事件 研究者及其合作者应严密注意严重不良事件的发生，并采取必要的措施以保障受试者不受损害。如已发生严重不良事件，应立即采取适当的医疗措施，同时在24小时内向药品监管部门、申办者和伦理委员会报告。
研究者应遵守试验的随机化程序，随机编码应按方案进行 每个受试者的密封代码应由申办者或研究者保存，如为盲法试验，应在方案中标明破盲的条件和人员。但在严重不良事件或偶发事故造成受试者的健康损害时，可按程序采取紧急揭盲，但应详细记录过程并通知申办者和解释理由。
收集、记录并报告数据 研究者应准确、完整、清晰地把所有试验中取得的数据记录于病例报告表中，并核对无误。如有必要的修改或更正，应采用规范的方法。
实施质量控制和保证 在试验期间，研究者应与监查员保持联系，接受其合理的意见和建议，以保证工作的质量；应接受有关方面派出的稽查员的稽查以及药品监督管理部门的视察，向其提供临床试验中的各种资料和文件以供检查。
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管理试验用药品 研究者应负责所在试验地点试验用药品的管理。一般应指定人员负责。药品的接受、入账、每一名受试者的药品分配、总的药品分配使用、药品的剩余均应记录齐全。药品应注明其数量、批号、序号；给受试者的剂量应遵照方案。
撰写总结报告 试验完成后，研究者要根据数据的统计分析结果，写出以疗效及安全性为主要内容的总结报告。此报告将送交申办者和药品监管部门，作为药品评审的依据。
保存试验资料 所有试验资料需按规定保存和管理，所有参加人员的资料应保密。
总而言之，研究者最根本的职责就是科学、可靠、准确地获得试验的数据并评价试验药物的安全性和有效性，同时在临床试验中保护受试者的安全和权益。研究者必须充分知晓自己在临床试验中应承担的职责，才能将GCP的要求变成自己的自觉行动，规范临床研究中的行为。
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伦理委员会在临床试验中的作用有待加强
□北京大学临床药理研究所 单爱莲
伦理委员会的组成和职责
GCP规定，临床试验开始前，必须经伦理委员会伦理审查。下面对伦理委员的组成及其职责进行简单介绍。
伦理委员会的组成 伦理委员会是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织，成员至少有5人。
伦理委员会的职责范围 主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准，按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查，并监督临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作。
伦理委员会重点审议内容 伦理委员会重点审议试验药品检验报告书、对照药品检验报告书，如为双盲双模拟设计，应该提供模拟药品的检验报告书。主要内容有以下方面：
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国家食品药品监督管理局批件(复印件)；研究者手册，包括综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、对该项目迄今的临床经验总结，以及对照品质量标准和临床研究文献资料；试验方案及其修正案(注明版本日期)；病例报告表(样表)；知情同意书(样表，注明版本日期)；其他相关研究文件或表单(患者日记卡、病例筛选表等)。研究者履历及相关文件，包括各试验中心主要研究者专业履历(最新版本，签名并注)；设盲试验的破盲规程；招募受试者的材料(包括布告、广告)；医疗器械产品标准；所有以前其他伦理委员会或管理机构对申请研究项目的重要决定(包括否定结论或修改方案)和对方案做修改的说明(应提供以前的否定结论的理由)；如果是I期试验结束进行的II期试验，或者II期临床试验结束进行III期试验，则需要提供I期或者II期临床试验的总结性文件；临床试验伦理审评申请书(主要研究者及所在专业负责人签名并注明日期)。
伦理委员会审查中存在的问题
专业审查的深度不够 临床试验包含医学全科的内容，目前伦理委员会大多只有5~7人，常见组成为院长/副院长(在药物试验机构中常担任主任委员)、药剂科主任(在药物试验机构中常担任办公室主任/副主任)、社会人士1名、律师1名、业务科室人员2~3名。委员会中的业务组成人员数量不够，有的医院内、外、妇科各仅有1名专家进入伦理委员会。但实际上仅内科就有心血管、内分泌、呼吸、消化等专业，而且仅心血管系统用药内还分降压药物、抗心律失常药物、心衰治疗药物、溶栓药物等，许多药物的审查难免缺乏相应专业领域的专家参与，深度略显不足。此外，如果伦理委员会审查某药恰好与委员会成员中的专业相同，从业务上讲伦理审查能够起到很好的把关作用；但问题也恰恰在这里，这名委员很可能就是这种药物的研究参与者，按伦理委员会的规定，应回避审查。其结果是，伦理委员会的审查对潜在的专业风险不能够很好与研究者进行讨论；如果委员会的成员对审查药物不熟悉，就会着重于对知情同意方面的讨论，将注意力放在受试者在试验过程中是否可得到与其参加试验相关的信息，包括，病情进展、安全、权益、福利(试验药物的提供、检查费用、住院费用、随访路费以及由于参加临床试验而受到伤害甚至发生死亡时给予的治疗或者赔偿是否恰当)等，而忽略了对试验方案科学性与方案中存在的潜在的风险。
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对国家新药注册管理的政策解读性不够 有调查显示，大多数伦理委员会成员对《中华人民共和国药品管理法》(1985年7月1日颁布执行，2006年修订)熟悉，而对《药品注册管理办法》(2002年试行，2005年颁布，2007年修订)不甚了解。药品管理法规框架发生变化，技术要求应适应改变。《药品注册管理办法》就是《药品管理法》中对新药的研究与临床、生产申报注册一部分的技术性阐述，研究者必须熟悉。
比如，近两年修订的《抗菌药物临床试验技术指导原则》对创新药物中的细菌学的检查做了新的要求，入选患者“细菌培养”阳性病例不再要求必须达到80%。本指导原则入选标准中采用的叙述为“根据临床经验并结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内”，使临床入选病例更加符合客观规律，从表面看来，一直困扰着抗菌药研究者的细菌阳性率的问题得到了解决。其实，国家新药注册政策已经在菌种上做了新的规定，菌种-病种-适应证-上市药品说明书相互的关系更加密切，对试验菌种的要求更高了，当试验菌种达到一定的数量后，才能将由该菌种引起的病种写入上市的说明书里。有些研究者在进行抗感染的创新药试验中忽略了上述要求，临床试验后发现菌种-病种-适应证三者之间出现了不协调处。
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其他方面 在临床试验期间出现了严重的药物不良事件，大多数伦理委员会没有制订任何鉴定是否与试验药物有关的讨论会制度等。
总之，伦理委员会不仅仅要保护受试者的权益，也要考虑SFDA的新药临床试验的政策法规，才能够做好临床试验。
临床试验中受试者权益应予保护
□北京大学临床药理研究所 吕媛
近年，我国药物临床试验项目剧增。据有关方面统计，我国每年有800多种新药进行人体试验，直接参与人员达万人。如果算上大面积的采样对象，至少在50万人以上。因此，保障受试者的权益和安全关乎的人数众多，是临床试验研究中的重要方面。
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临床试验除应遵守有关法规和指南外，同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。我国GCP也明确规定，保障受试者的权益和安全是临床试验中必须遵循和强调的准则。
但我国的临床研究起步较晚，对受试者权益的保护还不完善，如在知情同意的环节，常常出现如下问题：个别试验机构仅进行口头的知情同意；知情同意书未经伦理委员会审核，或审核后又被随意修改；语言中包含大量专业术语或告知内容过于笼统、模糊，容易产生理解上的歧义；试验的益处表述过多，试验的风险强调不够，用过分乐观，甚至用不科学或有原则性错误的语言误导受试者；缺乏对受试者权利的描述等。
在医疗法律关系中，患者有权知晓自己的病情、可以采取的各种治疗方案以及每一治疗方案对自己的利与弊。在药物临床试验中，受试者也有全面的知情权和自主决定权。
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知情权
药物临床试验中，受试者的知情权应包括研究者的解释和受试者的理解两部分内容。
信息的揭示 药物临床试验必须制订具体的施行程序，以便使受试者在“试验前”就能了解足够多的信息。这些信息必须以受试者可以理解的语言记载于知情同意书上，内容包括试验目的、方法、可能的不良反应、潜在危险、参与的预期时间、预期的试验效果、研究结果对受试者或其他人可预期的合理利益、受试者可选择的其他治疗方式及说明。同时，还要求在同意前给予受试者提问题的机会，接受受试者随时退出，对受试者的资料进行保密等。
信息的理解 这是目前药物临床试验做的最不到位的地方。传达信息的方式、方法与信息本身同样重要。比如试验者的说明含糊不清或过于简短，未给受试者相当的思考时间，或者缩减受试者提问机会，这些都可能影响受试者对试验信息的理解而做出不真实、正确的选择。因为受试者的理解力是智力、合理性、成熟性及语言的组合，应该根据其理解能力的强弱来决定传达信息的方式。研究者应确保受试者理解其所传达的信息，保证所提供的资料或说明能让受试者对有关潜在的危险性及副作用有充分的理解。
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自主决定权
具有民事行为能力的患者，在与寻求医疗服务的过程中，经过自主思考，就关于自己疾病和健康问题所做出的合乎理性和价值观的判断，并根据判断采取是否参与药物临床试验的行动，称为自主决定权。受试者的自主决定权也是由两个要素构成：
自愿的行为 自愿包括同意与不同意两种结果。受试者自愿同意，是指受试者自由意志下的同意，即受试者在做出同意的决定时不受其他人不正当的影响或强迫，如何决定是他的自由选择。医疗机构或医务人员不能有任何欺诈、胁迫、乘人之危的行为干预或不正当的影响。例如暗示患者如不参加药物临床试验，就得不到应有的治疗，如果参加人体试验就能得到额外的医疗服务或奖金等，这些都是干扰受试者做出自愿决定的行为。
同意的能力 同意的能力是知情同意的前提，是自愿采取行动和理解信息的先决条件。通常包括理解信息的能力和对自己行动的后果进行推理的能力，即能够处理一定量的信息、能够选定目的和适合目的的手段的能力。在药物临床试验时，同意能力是指能理解试验的能力。对于无行为能力人或限制行为能力人，应由法定代理人代为同意。
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在保障受试者的权益和安全中，研究者担当着重要的责任。我国GCP中明确规定，研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。具体到每一次药物临床试验，研究者在试验过程中应具有高度的责任心，应对每一位受试者、每一个试验环节和阶段的行为负责。
合同研究组织为临床试验提供专业化服务
□北京大学临床药理研究所 单爱莲
, 百拇医药 合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)是通过合同研究形式对新药制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，是制药企业与研究者之间的重要联系人。通俗地讲，CRO与制药企业是雇佣关系，而与研究者是合作关系。而随着临床试验在经济管理中的变化，三者之间的关系可以发生转化。
专业化要求
CRO最显著的特点是将临床试验专业化和高效率化。作为制药企业的一种可借用的外部资源，CRO可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床试验研究队伍。一般来讲，一个规模比较大的制药企业进行的临床试验项目一年内最多为十几个，可小的制药企业可能数年才进行一个临床试验；而一个规模比较大的CRO一年内可进行的临床试验可达数十个。从积累临床试验的经验上来讲，CRO做临床试验的经验与优势远大于制药企业，CRO有利于医药企业提高资源集中度，也帮助提高新药上市的速度，并能降低整个制药企业的管理费用和研发费用。
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一个发展较为成熟的CRO，应在以下几方面具备专业化要求：通晓政府有关药品的政策管理法规和实施细则；了解药品临床试验的国际惯例和各种指导原则；执行者有在多个学科领域从事药品临床试验的经验；对选择研究者组合制定有效可行的试验计划；能按国际化标准操作程序组织实施临床试验；对临床试验过程中实施质量控制和质量保证；在临床试验结果进行数据处理和统计分析中有独特的经验；能按照规范要求起草临床试验总结报告。
一个新药的研究开发过程中，通常60%的费用和2/3的时间被用于临床试验。因此，如何减少可以避免的失误与节省经费，在较短的时间内获得高质量的、符合新药审评要求的临床试验研究结果，这是制药企业在设计新药临床试验时，需要审慎决策的问题。如果可以充分利用CRO的上述专业化优势，制药企业可以事半功倍。
服务内容
CRO一般可为制药企业提供以下几个方面的专业化服务：
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临床前 按照国家药品管理部门的要求，策划临床前的药学与药理、药效试验等申报资料的试验与监督；代理药品注册申请及临床试验报批；对与申报有关资料的翻译及准备；试验方案的草案起草。
临床试验 试验方案的设计与完善(包括试验药物的选择、病例报告表、病例报告表的设计、知情书、SOPs、GCP和有关法规的要求)；筛选主要研究者及参试单位，确认试验承担单位具有从事临床试验的资格并按计划实施临床试验的能力。
在试验开始前，组织试验方案的讨论并对研究者进行临床试验方案实施、CRF填写、GCP和SOP的培训。在试验开始后，核查试验是否严格按照临床试验方案进行，保证所有的数据完整、准确及时记录；核实在开始任何试验步骤前已获得了所有受试者签署知情同意书；确认所有的报告表格填写正确并与原始记录一致，告知研究者任何错误与遗漏，检查试验用药的供应、储存、分发和回收情况并核查有关记录，其内容应属实并符合要求；协助研究者进行必要通知与申请事宜；应定时向制药企业提交现场访查后书面报告，并对临床试验期间的相关问题与制药企业作及时沟通；出现严重不良事件应按照SAE处理流程及时报告申办者、SFDA，并及时到现场鉴别是否与药物有关；临床试验的质量控制和质量保证。试验结束后，协助试验数据处理和统计分析并撰写临床试验总结报告。
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存在问题
在经费结算方面，许多CRO与制药企业用“大包”形式进行经费的核算，即对涉及临床试验的所有费用与服务费进行估算，由制药企业分期支付CRO，CRO再支付研究者相关临床试验的费用。CRO由与研究者的合作关系转变为雇佣关系，经费的节余就是CRO的利润。这种方式对制药企业存在的最大风险是，CRO的方案中的检查项目与疗程是否达到审评的要求。因为曾发生过由于CRO的预算失误，临床试验费用不够，制药企业又不予增加，因而检查指标的欠缺与疗程的不够，导致临床试验失败的情况。
CRO另外服务的形式是采取按试验的工作量来分阶段收取服务费，其他临床试验的相关费用由制药企业直接支付。这种方式对制药企业最大的风险是，由于临床监察员队伍不稳定，不少临床试验频繁地更换监察员，导致临床试验时间延长，甚至失败。例如：曾经有一个很普通生物等效性的试验，计划在4~5个月完成，由于先后更换了5名CRO监察员，拖了一年半才结束。究其原因，很多大的CRO服务费较高，使国内小的制药企业望而退却，转而委托经验不多、规模较小、收费相对较低的CRO。但由于这些CRO公司为降低成本，支付监察员的报酬较低，培训机制不够完善，导致监察员队伍不稳定。许多监察员为了很快结束自己的任务，对临床试验的质量要求降低，工作马虎且缺乏责任心。如在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中常常发现生化检查与受试者的入选标准、剔除标准等有严重违反方案的地方，埋下临床试验失败的隐患。
总的来说，大多数的CRO对自己的队伍要求很高的，特别是国际知名的CRO。随着人们对CRO了解的深入，和自身专业素质的不断提高，相信CRO将在新药临床试验中发挥越来越大的作用。
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