临床试验的主要内容 等
临床试验的主要内容
□北京大学临床药理研究所 吕媛
临床试验应遵守有关法规和指南，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理办法》等，同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。
新药临床试验通常分为4期，每一期均有不同的要求和目的，主要内容和所需要的病例数也不尽相同。
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、体外实验与动物实验的基础上，开始用于人体的试验，目的在于：研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案；了解新药的剂量反应与毒性，进行初步的安全性评价。
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Ⅰ期临床试验的内容主要包括人体耐受性试验和药代动力学试验。人体耐受性试验是指在详细的动物研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，即找出人体对新药的最大耐受剂量及可能发生的不良反应，为Ⅱ期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。人体药代动力学试验是通过研究药物在人体的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，了解药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程。Ⅰ期临床试验通常从单剂量开始，在严格控制的条件下，给予筛选合格的健康志愿者方案设计剂量的试验药物。通过监测临床指标，结合化验室指标，评价健康人体对试验药物的耐受情况，并通过测定血药浓度、药物排泄物浓度等，推断药物在人体内的代谢特点，为Ⅱ期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。由于药物的特点不同，Ⅰ期临床试验病例数通常为10~100例不等。
Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，探索药物对目标适应证的作用，为后续研究估计给药方案，为疗效确证研究的设计、终点、方法学提供依据。通常在小范围的患者(一般为100~500例)中进行早期试验，重新评价药物的药代动力学和排泄情况，了解药物在患者体内的药代动力学和耐受性试验。
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由于Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段，一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主，通常与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。在试验设计中，需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性；要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标；选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性；参照临床前实验和Ⅰ期临床试验的实际情况，制定药物的剂量研究方案；应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准；对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应做具体规定；有严格的观测、记录及数据管理制度；试验结束后，要对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等进行初步评价并得出结论。
Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验是在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的基础上，将试验药物用于更大范围的受试者上，进行扩大的多中心临床试验，旨在进一步验证和评价药物对目标适应证患者的有效性和安全性，评价受益和风险关系。
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Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验，试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于13，具体例数应符合统计学要求，试验结果应具有可重复性。Ⅲ期临床试验除了对成年患者进行研究外，还要研究药物对老年患者，有时还包括对儿童患者的安全性。
Ⅳ期临床试验
在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的患者进行的药物评价，患者是经过严格选择和控制的，药物上市后，更多不同类型的患者将接受该药物的治疗，所以需要重新评价药品对大多数患者的疗效和安全性。Ⅳ期临床试验就是在新药上市后的实际应用过程中开展的监测研究，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察药物的疗效及不良反应，使一些在上市前的临床研究中因发生率过低而未被发现的不良反应可能被及时发现，临床医生就可以更明确地了解该药品的治疗受益-风险比。
, 百拇医药 Ⅳ期临床试验可采用多形式的临床应用和研究，一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。药品上市后，无论在Ⅳ期临床研究中还是临床使用中，如发现与该药相关的不良事件要及时向药品监督管理部门报告。药品开发厂家有责任对任何有关的不良事件进行研究，或由药品监督管理部门委托研究机构对此进行研究。如发现不良事件确由药品引起，药品监督管理部门将要求药厂修改说明书，或限制该药品的使用范围，严重时甚至可以撤销该药品的上市许可。在美国及欧洲市场，每年都会有一些药品由于安全性问题而从市场上撤销，如非甾体抗炎药伐地昔布、抗组胺药特非那定、胃肠动力药西沙比利等。
我国药物临床试验机构的申报和审查
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□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药物临床试验机构申报
按照《药物临床试验资格认定管理办法(试行)》的要求，申请成为药物临床试验机构的医疗机构必须具备下列条件：(1)取得医疗机构执业许可；(2)申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致；(3)具有与药物临床试验相适应的设备设施；(4)具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力；(5)具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数，具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员；(6)具有能够承担药物临床试验的研究人员并经过药物临床试验技术与法规的培训；(7)具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；(8)具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。
临床试验机构资格认定程序
临床试验机构资格认定程序包括下列环节：
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(一)提出申请。申请资格认定的医疗机构根据所具备的药物临床试验的技术要求及设施条件和专业特长，提交相应的药物临床试验机构及专业的资格认定申请。应填写《药物临床试验机构资格认定申请表》，并报送其他要求的书面文件及电子资料。
(二)初审和形式审查。首先，由申请单位所在地省级卫生厅(局)对申报资料进行初审。初审的内容包括：医疗机构执业许可、医疗机构概况、专业科室和卫生技术人员及其他相关技术能力与设施情况、医疗中受试者受到损害事件的防范和处理预案等。对经初审符合条件的医疗机构，应将其资格认定申报资料移交同级食品药品监督管理局。然后，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局对同级卫生厅(局)移交的资格认定的申报资料进行形式审查。形式审查的内容包括：医疗机构概况、药物临床试验组织管理机构设置与负责人情况、申请资格认定的专业科室及人员情况、申请资格认定的专业科室年平均门诊诊疗人次和入出院人次、药物临床试验管理制度和标准操作规程的制订情况、研究人员参加药物临床试验技术和相关法规的培训情况、实施药物临床试验的情况(近3年内已完成和正在进行的药物临床试验)、机构主要仪器设备情况等。对经审查符合要求的资格认定申报资料，报国家食品药品监督管理局。
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(三)正式受理。国家食品药品监督管理局对申报资料进行受理审查，做出是否受理的决定，并书面通知申请机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。
(四)现场检查。对申报资料受理审查符合要求的，国家食品药品监督管理局转其药品认证管理中心，由后者组织检查组对申请机构进行现场检查。检查组一般由3~5名监督管理人员和专家组成。在现场检查过程中，被检查机构应配合检查组工作，保证所提供的资料真实，并指派1名人员协助检查组工作。检查人员应严格按照现场检查程序和《药物临床试验机构资格认定标准》进行现场检查。对检查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。现场检查结束时，检查组应进行评定汇总，做出现场检查综合评定意见。
(五)审核。现场检查结束后，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心将检查结果录入药物临床试验资格认定数据库，对现场检查情况进行综合分析评定，提出资格认定的检查意见，报国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局会同卫生部对资格认定的检查意见进行审核，并将审核结果书面通知被检查机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。对资格认定检查确定需要整改的医疗机构，国家食品药品监督管理局发出限期整改通知书。在规定期限内完成整改的医疗机构，可向国家食品药品监督管理局提交整改报告。整改符合要求的，由国家食品药品监督管理局认证管理中心组织检查组再次进行现场检查。
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(六)发证和公告。国家食品药品监督管理局对通过资格认定的医疗机构颁发证书并在其网站(www.sfda.gov.cn)上予以公告。
三条策略可提高我国临床试验透明度
中国临床试验注册中心吴泰相教授表示
□本报记者 白毅
临床试验透明化是本世纪初临床医学领域最重要的变革之一，也是循证医学发展最重要的成果之一。在日前于北京召开的“中华医学会-拜耳研究者培训计划”启动会上，四川大学华西医院、中国临床试验注册中心吴泰相教授表示，当前，我国每年发表的临床试验文章数量飞速增加，临床试验质量却总体落后于先进国家，其主要原因之一就是缺乏透明度。他认为，临床试验透明化是医学伦理的要求，其水平可以从临床试验注册、临床试验过程透明化、临床试验报告规范化三方面着手加以改进。
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策略一：
实行临床试验注册制度
临床试验注册制度是一种透明化机制，它与临床科研方法学一起，构成保证临床试验真实性的外部保障系统，使临床试验的实施有章可循，尽可能地减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。
吴泰相谈到，2004年10月，在墨西哥城举行的世界卫生部长峰会上正式决定由世界卫生组织(WHO)牵头组织国际临床试验注册平台(ICTRP)。中国循证医学中心代表参加了渥太华小组会议，成为最早签署渥太华宣言的机构之一，并于会后，立即启动建立了中国临床试验注册中心(ChiCTR)，2005年10月ChiCTR接受注册。2007年7月25日，ChiCTR通过WHO的ICTRP认证，成为继澳大利亚一新西兰临床试验注册中心(ACTR)、英国国际标准随机对照试验号注册库(ISRCTRN)和美国国立医学图书馆临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)之后，第4个WHO ICTRP一级注册机构，我国由此成为最早实行临床试验注册的国家之一。国际医学期刊编辑委员会于2005年7月1日起实行所属期刊只发表已注册临床试验的政策，对建立WHO领导下的全球临床试验注册制度起到了重要的推动作用。
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ChiCTR的责任是在国际范围内注册临床试验，推动我国临床试验透明化。“至今年5月25日，中国内地已在ChiCTR注册741个临床试验，其中338个为省级以上政府基金支持项目(45.6%)。在中国内地741个临床试验中，干预性试验有647个，观察性研究有94个。”吴泰相介绍了通过ChiCTR注册的临床试验情况。
但是，他同时表示，在我国，每月向国家食品药品监管局申请的上市前药物临床试验达1000个以上，每年发表3万篇以上的临床试验文章，但在ChiCTR注册的却只占少数。而还有1300多个临床试验在美国ClinicalTrial.gov注册，其中有些是国家重大课题，这些以英文在国外注册的研究达不到向本国公众透明化的目的。
他强调，相对于外部保障系统，临床试验实施者对临床试验真实性的影响往往是决定性的。他倡导用循证医学的基本哲学原理——社会责任、人道主义和专业技能，作为临床试验研究者的思想和行为准则，作为临床试验真实性的内部保障系统。他真诚地表示，欢迎一切有志于提高我国临床试验质量、以最好的证据服务于人民健康的医学界同道加入这项工作，尽快在我国全面实施临床试验注册制度。
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策略二：
实时监控临床试验过程
吴泰相说，临床试验是在人体进行的试验，每一个临床试验本身就是一个公共事件，具有社会属性。因此，任何人都有权知晓每一个临床试验的实施过程和结果细节。将试验负责人、实施单位和试验信息公之于众，是对全人类负责，临床试验不再被看成是某些个人的行为。将每一个临床试验都纳入有序的管理，是医学科学认识上的一大进步。诸如隐瞒不利资料发表、选择性发表、编造子虚乌有的资料等都违反临床试验透明化的原则，其后果是严重干扰对干预措施疗效的评价，误导医师和患者，导致浪费医疗卫生资源，危害人民健康、安全和生命。
他介绍说，ChiCTR是一个完全国际化、具有很高国际展示度的临床试验信息管理平台，为我国实行临床试验资料实时管理和试验过程透明化提供了极为有利和可行的条件。ChiCTR已建成了试验资料实时上传系统，由中央数据库来管理临床试验实施过程中的实时和结果数据，监控试验进度和数据的真实性，可避免临床试验方修改和编造数据，从源头上杜绝造假；也便于各级管理部门循证指导新课题的选题和设标、查证，进行结题项目评估和成果审批；也有利于公众在试验完成并发表论文后，查阅其相关资料，从而大大提高了注册临床试验的公众和国际信任度。
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吴泰相还谈到，尽管不少临床研究(包括基金资助课题)已立项，在试验设计上仍存在不同程度的缺陷和问题，严重影响了后续实施和转化，因此建立临床试验立项后的科学审核机制也是相当必要的，即立项后由第三方的方法学家和相关专业专家审核完善研究设计方案的制度和运行程序。
策略三：
规范发表临床试验报告
临床试验报告规范化，就是指按照《赫尔辛基宣言》的要求和国际通用的临床试验报告规范——CONSORT系列，清楚如实地报告临床试验的过程和结果，让证据使用者了解证据的局限性和使用范围，以利合理配置和高效使用卫生资源。
吴泰相介绍，2006年4月，ChiCTR依托卫生部中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre和国际临床流行病学网华西资源与培训中心的人才、研究和方法学支撑平台，联合48家核心期刊(现增至65家)发起成立了中国临床试验注册与发表协作网(CHICTRPC)，并创建中国临床试验注册与发表机制，大力推广临床试验报告规范(GPP)，从临床试验的入口和出口把关临床试验质量：ChiCTR负责临床试验注册，同时提供临床科研方法学指导和培训，指导完善临床试验的设计，提供中央随机和隐蔽分组服务，指导试验报告和论文写作；医学期刊作为临床试验的出口，监督临床试验的注册，与ChiCTR共同指导试验报告和论文的写作和发表。2008年6月，以“通过推行临床试验报告规范提高卫生研究质量和透明度”为宗旨的EQUATOR 协作网在英国皇家学会启动后，ChiCTRPC随即与之建立合作关系，在我国加强推广实施CONSORT临床试验报告系列规范。
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但吴泰相同时也略有遗憾：虽然加入CHICTRPC的期刊数陆续在增加，但面对1000多种医学期刊这一分母，仅有数十家加入的这一分子依然显得有些渺小。他呼吁更多的医学期刊能够加入其中，共同推动提高我国临床试验质量。他表示，下一步他们将在我国建立临床试验报告规范培训基地，申办国家级继续培训项目，与EQUATOR协作网联合培训全国医学卫生期刊编辑、同行评审专家和研究人员。
相关链接
WHO的十个一级注册机构及其正在进行的临床试验注册量(截至2010年4月30日)——
澳大利亚-新西兰注册中心(ANCTR)：4074个
中国临床试验注册中心(ChiCTR)：839个
印度临床试验注册中心(CTRIndia)：942个
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英国国际标准随机对照试验号注册库(ISRCTRN) 8682个
伊朗临床试验注册中心(IranCTR)：344个
斯里兰卡临床试验注册中心(SLCTR)：45个
荷兰临床试验注册中心(NLCTR)： 2173个
德国临床试验注册中心(GCTR)：221个
日本临床试验注册协作网(JPCTR)：3893个
美国国立医学图书馆临床试验注册中心(ClinicalTrial.gov)：89686个
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□北京大学临床药理研究所 吕媛
临床试验应遵守有关法规和指南，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理办法》等，同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。
新药临床试验通常分为4期，每一期均有不同的要求和目的，主要内容和所需要的病例数也不尽相同。
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、体外实验与动物实验的基础上，开始用于人体的试验，目的在于：研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案；了解新药的剂量反应与毒性，进行初步的安全性评价。
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Ⅰ期临床试验的内容主要包括人体耐受性试验和药代动力学试验。人体耐受性试验是指在详细的动物研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，即找出人体对新药的最大耐受剂量及可能发生的不良反应，为Ⅱ期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。人体药代动力学试验是通过研究药物在人体的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，了解药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程。Ⅰ期临床试验通常从单剂量开始，在严格控制的条件下，给予筛选合格的健康志愿者方案设计剂量的试验药物。通过监测临床指标，结合化验室指标，评价健康人体对试验药物的耐受情况，并通过测定血药浓度、药物排泄物浓度等，推断药物在人体内的代谢特点，为Ⅱ期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。由于药物的特点不同，Ⅰ期临床试验病例数通常为10~100例不等。
Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，探索药物对目标适应证的作用，为后续研究估计给药方案，为疗效确证研究的设计、终点、方法学提供依据。通常在小范围的患者(一般为100~500例)中进行早期试验，重新评价药物的药代动力学和排泄情况，了解药物在患者体内的药代动力学和耐受性试验。
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由于Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段，一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主，通常与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。在试验设计中，需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性；要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标；选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性；参照临床前实验和Ⅰ期临床试验的实际情况，制定药物的剂量研究方案；应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准；对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应做具体规定；有严格的观测、记录及数据管理制度；试验结束后，要对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等进行初步评价并得出结论。
Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验是在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的基础上，将试验药物用于更大范围的受试者上，进行扩大的多中心临床试验，旨在进一步验证和评价药物对目标适应证患者的有效性和安全性，评价受益和风险关系。
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Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验，试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于13，具体例数应符合统计学要求，试验结果应具有可重复性。Ⅲ期临床试验除了对成年患者进行研究外，还要研究药物对老年患者，有时还包括对儿童患者的安全性。
Ⅳ期临床试验
在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的患者进行的药物评价，患者是经过严格选择和控制的，药物上市后，更多不同类型的患者将接受该药物的治疗，所以需要重新评价药品对大多数患者的疗效和安全性。Ⅳ期临床试验就是在新药上市后的实际应用过程中开展的监测研究，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察药物的疗效及不良反应，使一些在上市前的临床研究中因发生率过低而未被发现的不良反应可能被及时发现，临床医生就可以更明确地了解该药品的治疗受益-风险比。
, 百拇医药 Ⅳ期临床试验可采用多形式的临床应用和研究，一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。药品上市后，无论在Ⅳ期临床研究中还是临床使用中，如发现与该药相关的不良事件要及时向药品监督管理部门报告。药品开发厂家有责任对任何有关的不良事件进行研究，或由药品监督管理部门委托研究机构对此进行研究。如发现不良事件确由药品引起，药品监督管理部门将要求药厂修改说明书，或限制该药品的使用范围，严重时甚至可以撤销该药品的上市许可。在美国及欧洲市场，每年都会有一些药品由于安全性问题而从市场上撤销，如非甾体抗炎药伐地昔布、抗组胺药特非那定、胃肠动力药西沙比利等。
我国药物临床试验机构的申报和审查
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□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药物临床试验机构申报
按照《药物临床试验资格认定管理办法(试行)》的要求，申请成为药物临床试验机构的医疗机构必须具备下列条件：(1)取得医疗机构执业许可；(2)申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致；(3)具有与药物临床试验相适应的设备设施；(4)具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力；(5)具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数，具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员；(6)具有能够承担药物临床试验的研究人员并经过药物临床试验技术与法规的培训；(7)具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；(8)具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。
临床试验机构资格认定程序
临床试验机构资格认定程序包括下列环节：
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(一)提出申请。申请资格认定的医疗机构根据所具备的药物临床试验的技术要求及设施条件和专业特长，提交相应的药物临床试验机构及专业的资格认定申请。应填写《药物临床试验机构资格认定申请表》，并报送其他要求的书面文件及电子资料。
(二)初审和形式审查。首先，由申请单位所在地省级卫生厅(局)对申报资料进行初审。初审的内容包括：医疗机构执业许可、医疗机构概况、专业科室和卫生技术人员及其他相关技术能力与设施情况、医疗中受试者受到损害事件的防范和处理预案等。对经初审符合条件的医疗机构，应将其资格认定申报资料移交同级食品药品监督管理局。然后，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局对同级卫生厅(局)移交的资格认定的申报资料进行形式审查。形式审查的内容包括：医疗机构概况、药物临床试验组织管理机构设置与负责人情况、申请资格认定的专业科室及人员情况、申请资格认定的专业科室年平均门诊诊疗人次和入出院人次、药物临床试验管理制度和标准操作规程的制订情况、研究人员参加药物临床试验技术和相关法规的培训情况、实施药物临床试验的情况(近3年内已完成和正在进行的药物临床试验)、机构主要仪器设备情况等。对经审查符合要求的资格认定申报资料，报国家食品药品监督管理局。
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(三)正式受理。国家食品药品监督管理局对申报资料进行受理审查，做出是否受理的决定，并书面通知申请机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。
(四)现场检查。对申报资料受理审查符合要求的，国家食品药品监督管理局转其药品认证管理中心，由后者组织检查组对申请机构进行现场检查。检查组一般由3~5名监督管理人员和专家组成。在现场检查过程中，被检查机构应配合检查组工作，保证所提供的资料真实，并指派1名人员协助检查组工作。检查人员应严格按照现场检查程序和《药物临床试验机构资格认定标准》进行现场检查。对检查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。现场检查结束时，检查组应进行评定汇总，做出现场检查综合评定意见。
(五)审核。现场检查结束后，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心将检查结果录入药物临床试验资格认定数据库，对现场检查情况进行综合分析评定，提出资格认定的检查意见，报国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局会同卫生部对资格认定的检查意见进行审核，并将审核结果书面通知被检查机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。对资格认定检查确定需要整改的医疗机构，国家食品药品监督管理局发出限期整改通知书。在规定期限内完成整改的医疗机构，可向国家食品药品监督管理局提交整改报告。整改符合要求的，由国家食品药品监督管理局认证管理中心组织检查组再次进行现场检查。
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(六)发证和公告。国家食品药品监督管理局对通过资格认定的医疗机构颁发证书并在其网站(www.sfda.gov.cn)上予以公告。
三条策略可提高我国临床试验透明度
中国临床试验注册中心吴泰相教授表示
□本报记者 白毅
临床试验透明化是本世纪初临床医学领域最重要的变革之一，也是循证医学发展最重要的成果之一。在日前于北京召开的“中华医学会-拜耳研究者培训计划”启动会上，四川大学华西医院、中国临床试验注册中心吴泰相教授表示，当前，我国每年发表的临床试验文章数量飞速增加，临床试验质量却总体落后于先进国家，其主要原因之一就是缺乏透明度。他认为，临床试验透明化是医学伦理的要求，其水平可以从临床试验注册、临床试验过程透明化、临床试验报告规范化三方面着手加以改进。
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策略一：
实行临床试验注册制度
临床试验注册制度是一种透明化机制，它与临床科研方法学一起，构成保证临床试验真实性的外部保障系统，使临床试验的实施有章可循，尽可能地减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。
吴泰相谈到，2004年10月，在墨西哥城举行的世界卫生部长峰会上正式决定由世界卫生组织(WHO)牵头组织国际临床试验注册平台(ICTRP)。中国循证医学中心代表参加了渥太华小组会议，成为最早签署渥太华宣言的机构之一，并于会后，立即启动建立了中国临床试验注册中心(ChiCTR)，2005年10月ChiCTR接受注册。2007年7月25日，ChiCTR通过WHO的ICTRP认证，成为继澳大利亚一新西兰临床试验注册中心(ACTR)、英国国际标准随机对照试验号注册库(ISRCTRN)和美国国立医学图书馆临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)之后，第4个WHO ICTRP一级注册机构，我国由此成为最早实行临床试验注册的国家之一。国际医学期刊编辑委员会于2005年7月1日起实行所属期刊只发表已注册临床试验的政策，对建立WHO领导下的全球临床试验注册制度起到了重要的推动作用。
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ChiCTR的责任是在国际范围内注册临床试验，推动我国临床试验透明化。“至今年5月25日，中国内地已在ChiCTR注册741个临床试验，其中338个为省级以上政府基金支持项目(45.6%)。在中国内地741个临床试验中，干预性试验有647个，观察性研究有94个。”吴泰相介绍了通过ChiCTR注册的临床试验情况。
但是，他同时表示，在我国，每月向国家食品药品监管局申请的上市前药物临床试验达1000个以上，每年发表3万篇以上的临床试验文章，但在ChiCTR注册的却只占少数。而还有1300多个临床试验在美国ClinicalTrial.gov注册，其中有些是国家重大课题，这些以英文在国外注册的研究达不到向本国公众透明化的目的。
他强调，相对于外部保障系统，临床试验实施者对临床试验真实性的影响往往是决定性的。他倡导用循证医学的基本哲学原理——社会责任、人道主义和专业技能，作为临床试验研究者的思想和行为准则，作为临床试验真实性的内部保障系统。他真诚地表示，欢迎一切有志于提高我国临床试验质量、以最好的证据服务于人民健康的医学界同道加入这项工作，尽快在我国全面实施临床试验注册制度。
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策略二：
实时监控临床试验过程
吴泰相说，临床试验是在人体进行的试验，每一个临床试验本身就是一个公共事件，具有社会属性。因此，任何人都有权知晓每一个临床试验的实施过程和结果细节。将试验负责人、实施单位和试验信息公之于众，是对全人类负责，临床试验不再被看成是某些个人的行为。将每一个临床试验都纳入有序的管理，是医学科学认识上的一大进步。诸如隐瞒不利资料发表、选择性发表、编造子虚乌有的资料等都违反临床试验透明化的原则，其后果是严重干扰对干预措施疗效的评价，误导医师和患者，导致浪费医疗卫生资源，危害人民健康、安全和生命。
他介绍说，ChiCTR是一个完全国际化、具有很高国际展示度的临床试验信息管理平台，为我国实行临床试验资料实时管理和试验过程透明化提供了极为有利和可行的条件。ChiCTR已建成了试验资料实时上传系统，由中央数据库来管理临床试验实施过程中的实时和结果数据，监控试验进度和数据的真实性，可避免临床试验方修改和编造数据，从源头上杜绝造假；也便于各级管理部门循证指导新课题的选题和设标、查证，进行结题项目评估和成果审批；也有利于公众在试验完成并发表论文后，查阅其相关资料，从而大大提高了注册临床试验的公众和国际信任度。
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吴泰相还谈到，尽管不少临床研究(包括基金资助课题)已立项，在试验设计上仍存在不同程度的缺陷和问题，严重影响了后续实施和转化，因此建立临床试验立项后的科学审核机制也是相当必要的，即立项后由第三方的方法学家和相关专业专家审核完善研究设计方案的制度和运行程序。
策略三：
规范发表临床试验报告
临床试验报告规范化，就是指按照《赫尔辛基宣言》的要求和国际通用的临床试验报告规范——CONSORT系列，清楚如实地报告临床试验的过程和结果，让证据使用者了解证据的局限性和使用范围，以利合理配置和高效使用卫生资源。
吴泰相介绍，2006年4月，ChiCTR依托卫生部中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre和国际临床流行病学网华西资源与培训中心的人才、研究和方法学支撑平台，联合48家核心期刊(现增至65家)发起成立了中国临床试验注册与发表协作网(CHICTRPC)，并创建中国临床试验注册与发表机制，大力推广临床试验报告规范(GPP)，从临床试验的入口和出口把关临床试验质量：ChiCTR负责临床试验注册，同时提供临床科研方法学指导和培训，指导完善临床试验的设计，提供中央随机和隐蔽分组服务，指导试验报告和论文写作；医学期刊作为临床试验的出口，监督临床试验的注册，与ChiCTR共同指导试验报告和论文的写作和发表。2008年6月，以“通过推行临床试验报告规范提高卫生研究质量和透明度”为宗旨的EQUATOR 协作网在英国皇家学会启动后，ChiCTRPC随即与之建立合作关系，在我国加强推广实施CONSORT临床试验报告系列规范。
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但吴泰相同时也略有遗憾：虽然加入CHICTRPC的期刊数陆续在增加，但面对1000多种医学期刊这一分母，仅有数十家加入的这一分子依然显得有些渺小。他呼吁更多的医学期刊能够加入其中，共同推动提高我国临床试验质量。他表示，下一步他们将在我国建立临床试验报告规范培训基地，申办国家级继续培训项目，与EQUATOR协作网联合培训全国医学卫生期刊编辑、同行评审专家和研究人员。
相关链接
WHO的十个一级注册机构及其正在进行的临床试验注册量(截至2010年4月30日)——
澳大利亚-新西兰注册中心(ANCTR)：4074个
中国临床试验注册中心(ChiCTR)：839个
印度临床试验注册中心(CTRIndia)：942个
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英国国际标准随机对照试验号注册库(ISRCTRN) 8682个
伊朗临床试验注册中心(IranCTR)：344个
斯里兰卡临床试验注册中心(SLCTR)：45个
荷兰临床试验注册中心(NLCTR)： 2173个
德国临床试验注册中心(GCTR)：221个
日本临床试验注册协作网(JPCTR)：3893个
美国国立医学图书馆临床试验注册中心(ClinicalTrial.gov)：89686个
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