美丽的干扰
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科学汇
SCIENCE
基因干预治疗今昔
文/致桦
“他们发现了控制基因信息流通的基本机制，对一直以来萦绕在该领域研究者的难题做出了解释。” “就像在清晨突然打开窗帘，然后一切都一目了然了。”这一系列不吝溢美的评价出自2006年诺贝尔评奖委员会，所指对象正是当年生理学或医学奖获得者，美国科学家安德鲁·费里和克拉格·米洛。其时距两位年轻的科学家发现RNA干扰现象仅仅过去了8年。
花朵中萌生的答案
1990年的一个清晨，美国亚利桑那州立大学的植物学家理查德·约根森正急匆匆地赶往实验室的植物园。当他企盼的目光落到几盆牵牛花上后，不禁露出了失望的神色。不久前，为了让牵牛花的颜色更加艳丽，约根森曾向植株中转入了更多拷贝的紫色色素基因，结果出人意料。许多花朵非但紫色变淡，更有一些甚至完全变成了白色。进一步的分析表明，转入的基因并未表达成为相应的色素蛋白，反而关闭了原有基因的表达。
这一发现对于约根森而言固然令人懊恼，但却在无形中开启了另一出精彩大戏的帷幕。如同一场接力赛，1995年，接力棒交到了康奈尔大学的中国留学生郭苏手中，她在导师坎菲斯的指导下，试图阻断秀丽新小杆线虫(一种在生物学研究中应用广泛的模式生物)的某个基因时，惊奇地发现反义和正义两种单链RNA都能阻断该基因的表达。令人遗憾的是，他们并未对这一重大发现给出合理的解释。最终费里与米洛接过了揭开谜底的最后一棒：实际上，抑制基因表达的关键先生并非反义或正义RNA，而是混杂其中的微量双链RNA。最终二人于1998年在《自然》杂志上共同发表论文，阐明了其中的作用机制，并把这一现象命名为RNA干扰(RNA interference，简称RNAi)。在此之后，研究者在不同物种如植物、果蝇、原生动物、椎体虫、哺乳动物的研究中也证实了RNAi现象的存在，因此科学家逐渐形成了这样的共识：RNAi是一种在生物中普遍存在的古老、保守而又极其重要的遗传行为，它可以通过抑制异常mRNA的表达，来抵御病毒等有害生物的侵袭。
现在我们知道，RNAi是一些由21~23个核苷酸组成的RNA片段启动的。在体内分子量动辄数十万的大分子面前，这种RNA的个头很小，可是它的威力却毫不含糊。在一些酶的帮助下，它能像精确制导导弹那样和目标mRNA互补结合。具有这样特征的mRNA会迅速地被一些降解酶水解成小RNA片段，这些小片段随即摇身一变投向了摧毁它们母体的阵营。由此，干扰过程便如瀑布效应一般级联放大，短时间内目标mRNA几乎就被降解殆尽。众所周知，蛋白质是由mRNA转录而来，而基因的功能则是由蛋白质来体现，mRNA的降解就意味着这一流程的中断，这就是通常所说的基因沉默。
于无声处听惊雷
RNAi导致基因沉默的机制甫一披露，便如同平地惊雷，迅速吸引了诸多领域科学家的关注，并且罕见地在2000年和2001年连续入选《科学》评出的年度十大科技成果。
功能基因组学家是最先对RNAi产生浓厚兴趣的一群人。在人类基因组计划胜利完成之后，这部卷帙浩繁的天书内容已为人所知晓，但我们对个中深意——即基因的功能是什么——却仍然知之不多。在RNAi机制发现之前，研究基因功能的主要方法包括基因敲除小鼠、转基因、显微注射等。
以前者为例，这种小鼠尚在受精卵阶段时就通过人为的手段使其某个特定的基因失活，然后再观察小鼠生长发育过程中的表现从而推断基因的功能。这种方法耗时长、成本贵，对操作技术要求很高，难以广泛开展。另外，如果待研究的基因功能非常重要，一旦缺失会导致小鼠尚未出生便胎死腹中，这样就使得功能研究根本无从谈起。RNAi的横空出世使得这一切变得简单方便，正如费里所说：“知道这些基因并不能告诉你它们能做什么，所以如果你能中止它们，你就可以开始了解它们能做什么。”
在基础研究领域，RNAi的工具价值体现得淋漓尽致，在临床实践中，它同样有广阔的应用空间。此前多年的研究积累表明，癌症的本质可以归结为各种原因引起的基因结构和功能的异常，其中就包括很多正常机体内不应表达或低水平表达而在癌细胞内大量表达的基因。比如癌细胞的快速增殖需要生长信号基因和抗凋亡基因的参与，它的无限复制需要端粒酶基因的参与，它还需要血管内皮生长因子的参与以提供持续的血管发生，保证其营养，在侵袭和转移基因的帮助下癌细胞如同有三窟的狡兔，在身体各处建立据点，以逃避药物的追杀和手术切除。由于RNAi具有使目标基因高效沉默的作用，很自然这种方法便被引入到癌症的研究及治疗中。
截至目前，几乎所有种类癌症的治疗研究中，都引入了RNAi的手段。很多研究显示，针对不同基因的RNAi在细胞水平和动物模型水平上都表现出显著抑制肿瘤生长转移的效果。另外美国Calando Pharmaceuticals公司、Alnylam公司等开发的多个基于RNAi的抗肿瘤药物已经获得FDA的批准，推进至临床试验的阶段。
除癌症之外，RNAi在病毒感染、炎症、呼吸道疾病及眼科疾病等领域亦有用武之地。不过想要让这种美丽的干扰措施全面开花，依然有不少亟待克服的障碍，首当其冲的就是载体。如果把RNAi药物比作摧毁病灶的弹药，那么载体就是推进和制导系统。如何将药物安全、稳定、准确地运至患处发挥作用，且不给机体带来额外的毒副作用，就这一角度而言，我们依然还在路上。
作者为医学博士、科学松鼠会成员
RNA计算机
其核心是核酶，这种短结构RNA分子能够催化改变其他分子。未来将这种生物分子计算机植入哺乳动物或细菌细胞，为生物系统的研究与疾病治疗带来希望。