超级耐药菌全球蔓延为人类敲响警钟
抗生素时代是否会被耐药菌的出现所终结？
□刘伯宁
著名医学杂志《柳叶刀》8月11日刊出研究报告《印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制》，文中称对新发现的耐药基因“新德里-金属-β-内酰胺酶”基因(NDM-1)进行分子生物学、生物学、流行病学方面的研究后发现：NDM-1编码的“新德里-金属-β-内酰胺酶”能够分解碳青霉烯类抗生素，而后者是目前抗感染治疗中抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛应用于重症感染患者的治疗。
研究还发现，这种NDM-1广泛存在于印度和巴基斯坦的病例中。携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对目前绝大多数抗生素包括内酰胺类、氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类抗菌药都具有耐药性。更为严重的是，初步判断NDM-1基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。
由于NDM-1耐药菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的绝大部分抗生素具有耐药性，加之，NDM-1能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”，可能造成该病菌的全球蔓延(目前的病例也证实，NDM-1耐药菌病例呈现从南亚向欧洲蔓延的态势)，因此，英国健康保护署发出了“三级国家预警”。8月份，在世界卫生组织(WHO)宣布甲型H1N1流感疫情已进入尾声时，人类又面临着“超级耐药菌”的威胁。
, http://www.100md.com
多重耐药机制令病菌“百毒不侵”
实际上，自从上世纪第二次世界大战期间抗生素开始应用临床后，新型抗生素不断问世，而其耐药菌也不断出现。2008年《科学》杂志的文章《细菌的反击》这样记载：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡萄球菌对其产生抗性；1947年链霉素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌。2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。而此后数年，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。
万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但是，当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌(VRSA)和甲氧西林耐药菌(MRSA)后，人们开始广泛使用碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美洛培南。而如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。
, 百拇医药
已经发现的耐药菌多属于革兰氏阴性菌，其本身对抗生素存在多种耐药机制，它既具有不能渗透抗生素的物理屏障，也可以通过“外排系统”泵出胞内抗生素。此外，它与抗生素结合的靶点易发生变异，还能够产生分解抗生素的特异性酶(NDM-1病菌耐药的原理就属于后者)。革兰氏阴性菌的多重耐药机制，使它在临床上逐渐成为“百毒不侵”的超级耐药菌。
耐药基因在自然界广泛存在
导致这些耐药性的抗性基因到底从何而来呢？
2008年《科学》杂志文章《自然环境中的抗生素与耐药基因》、2010年《自然》杂志文章《自然界中的耐药基因》都对此进行了论述，两者观点基本相同，即在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌，其抗生素合成基因簇中本身就含有耐药基因。最近的研究还表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在耐药基因，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。而且，在这些抗生素产生菌的周围环境中所生活的微生物，为了生存也会进化出耐药基因。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些耐药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用，以及生态环境中毒性物质的存在，又作为筛选压力，不断选择并进化了这些耐药菌。
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“自然界中广泛存在耐药基因”，这一事实也促成了人们对“微生物耐药性”研究方法的改变——以前人们使用药敏试验来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性；而现在更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的耐药基因，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。
凸显新药研发和合理用药不足
近10年来，制药公司对抗感染药研发的关注度降低，世界前15强的制药公司只有少数如葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等还在致力于抗生素的研究。这很大程度是源于目前抗生素市场的低利润，一种具有抑菌活性的化学实体药的研发往往历时10余年，耗资数亿元，而上市不足数年，临床上就会出现耐药菌。此外，抗生素的用药疗程多为数周，其市场容量远低于治疗高血压等慢性疾病的药物。目前，上市或处于临床评价阶段的新型抗生素只有Dalbavancin、Oritavancin、Tigecycline等。
, 百拇医药 抗生素的抑菌活性及耐药性的产生与其构效关系十分密切，同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌甚至交叉耐药菌。而在以上新药中，具有新型结构类别的抗生素只有利奈唑烷和达托霉素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已经被发现。甚至，近40年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。
虽然，媒体上“NDM-1病菌十年内无药可医”的说法有些言之过甚，但是，面对日益严重的耐药菌问题，临床上少有长期的特效药也证明并凸显了新结构类别抗生素研发的不足。
在目前缺乏新结构、新靶点抗生素的现状下，合理用药和隔离治疗是抵御耐药菌最为有效的策略。减少广谱抗生素的使用，缩短抗生素的使用疗程，都可以减少耐药菌的产生。《柳叶刀》杂志2008年曾刊文指出，中国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌，耐药菌的增长率达26%，居世界首位。而这很大程度是因为抗生素的不合理使用。据报道，在我国75%的季节性流感，被医生误用抗生素治疗。
弗莱明发现青霉素后，人类曾以为找到了对付病原菌的利器。但是，耐药菌的不断出现，耐药基因的广泛存在，让人甚至悲观地认为，抗生素时代终会被耐药菌的出现所终结。地球上微生物的种类大于其他所有的物种数目之和，而人类自身携带的细菌数目，又远超过其所有的细胞。生物学家不禁感叹：人类可能只是外来生物，而微生物才是地球的主人。对此，我们不得不提高警惕!, 百拇医药
□刘伯宁
著名医学杂志《柳叶刀》8月11日刊出研究报告《印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制》，文中称对新发现的耐药基因“新德里-金属-β-内酰胺酶”基因(NDM-1)进行分子生物学、生物学、流行病学方面的研究后发现：NDM-1编码的“新德里-金属-β-内酰胺酶”能够分解碳青霉烯类抗生素，而后者是目前抗感染治疗中抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛应用于重症感染患者的治疗。
研究还发现，这种NDM-1广泛存在于印度和巴基斯坦的病例中。携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对目前绝大多数抗生素包括内酰胺类、氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类抗菌药都具有耐药性。更为严重的是，初步判断NDM-1基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。
由于NDM-1耐药菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的绝大部分抗生素具有耐药性，加之，NDM-1能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”，可能造成该病菌的全球蔓延(目前的病例也证实，NDM-1耐药菌病例呈现从南亚向欧洲蔓延的态势)，因此，英国健康保护署发出了“三级国家预警”。8月份，在世界卫生组织(WHO)宣布甲型H1N1流感疫情已进入尾声时，人类又面临着“超级耐药菌”的威胁。
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多重耐药机制令病菌“百毒不侵”
实际上，自从上世纪第二次世界大战期间抗生素开始应用临床后，新型抗生素不断问世，而其耐药菌也不断出现。2008年《科学》杂志的文章《细菌的反击》这样记载：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡萄球菌对其产生抗性；1947年链霉素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌。2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。而此后数年，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。
万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但是，当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌(VRSA)和甲氧西林耐药菌(MRSA)后，人们开始广泛使用碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美洛培南。而如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。
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已经发现的耐药菌多属于革兰氏阴性菌，其本身对抗生素存在多种耐药机制，它既具有不能渗透抗生素的物理屏障，也可以通过“外排系统”泵出胞内抗生素。此外，它与抗生素结合的靶点易发生变异，还能够产生分解抗生素的特异性酶(NDM-1病菌耐药的原理就属于后者)。革兰氏阴性菌的多重耐药机制，使它在临床上逐渐成为“百毒不侵”的超级耐药菌。
耐药基因在自然界广泛存在
导致这些耐药性的抗性基因到底从何而来呢？
2008年《科学》杂志文章《自然环境中的抗生素与耐药基因》、2010年《自然》杂志文章《自然界中的耐药基因》都对此进行了论述，两者观点基本相同，即在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌，其抗生素合成基因簇中本身就含有耐药基因。最近的研究还表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在耐药基因，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。而且，在这些抗生素产生菌的周围环境中所生活的微生物，为了生存也会进化出耐药基因。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些耐药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用，以及生态环境中毒性物质的存在，又作为筛选压力，不断选择并进化了这些耐药菌。
, http://www.100md.com
“自然界中广泛存在耐药基因”，这一事实也促成了人们对“微生物耐药性”研究方法的改变——以前人们使用药敏试验来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性；而现在更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的耐药基因，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。
凸显新药研发和合理用药不足
近10年来，制药公司对抗感染药研发的关注度降低，世界前15强的制药公司只有少数如葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等还在致力于抗生素的研究。这很大程度是源于目前抗生素市场的低利润，一种具有抑菌活性的化学实体药的研发往往历时10余年，耗资数亿元，而上市不足数年，临床上就会出现耐药菌。此外，抗生素的用药疗程多为数周，其市场容量远低于治疗高血压等慢性疾病的药物。目前，上市或处于临床评价阶段的新型抗生素只有Dalbavancin、Oritavancin、Tigecycline等。
, 百拇医药 抗生素的抑菌活性及耐药性的产生与其构效关系十分密切，同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌甚至交叉耐药菌。而在以上新药中，具有新型结构类别的抗生素只有利奈唑烷和达托霉素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已经被发现。甚至，近40年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。
虽然，媒体上“NDM-1病菌十年内无药可医”的说法有些言之过甚，但是，面对日益严重的耐药菌问题，临床上少有长期的特效药也证明并凸显了新结构类别抗生素研发的不足。
在目前缺乏新结构、新靶点抗生素的现状下，合理用药和隔离治疗是抵御耐药菌最为有效的策略。减少广谱抗生素的使用，缩短抗生素的使用疗程，都可以减少耐药菌的产生。《柳叶刀》杂志2008年曾刊文指出，中国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌，耐药菌的增长率达26%，居世界首位。而这很大程度是因为抗生素的不合理使用。据报道，在我国75%的季节性流感，被医生误用抗生素治疗。
弗莱明发现青霉素后，人类曾以为找到了对付病原菌的利器。但是，耐药菌的不断出现，耐药基因的广泛存在，让人甚至悲观地认为，抗生素时代终会被耐药菌的出现所终结。地球上微生物的种类大于其他所有的物种数目之和，而人类自身携带的细菌数目，又远超过其所有的细胞。生物学家不禁感叹：人类可能只是外来生物，而微生物才是地球的主人。对此，我们不得不提高警惕!, 百拇医药