中药配方颗粒：传统与现代的有机结合 等
中药配方颗粒：传统与现代的有机结合
□刘燕玲
传统饮片制成中药配方颗粒后药效是否相同？如何确保中药配方颗粒的质量稳定可控？饮片变为颗粒后失去了原有饮片形态，让监管部门如何监管？数不清的问题都需要创业者们一一给予回答。
中药配方颗粒是在中医药理论指导下，以优质、道地药材经规范炮制加工而成的中药饮片为原料，采用先进工艺，经过科学提取、低温浓缩、喷雾干燥等工艺精制而成的单味中药颗粒。从这项工作的研发伊始，创业者即强调“传统融入现代”理念，以中医药理论为指导，在融入现代制药技术的同时，最大限度地保留传统中药饮片和汤剂的功能特性。面对五六百种成分复杂的常用中药饮片，他们针对每个品种的不同特性，进行了极其艰难的技术探索：在国内首次运用动态提取、固液分离、低温浓缩、喷雾干燥等多种先进设备技术；反复探索，建立了600多个品种的制备工艺和质量标准以及100多个品种的专属性鉴别方法；完成了小试、中试研究，从原料到成品，形成了一整套制备工艺、技术体系和标准平台；开展了重金属等安全性研究，并正在实现数字化和在线控制自动化；获得了国家“单味中药饮片速溶颗粒的制作工艺”等发明专利4项，实现了规模化生产。
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首先，对中药配方颗粒的提取工艺进行了优选，制定了600多味中药配方颗粒的生产工艺规程。组织国内中药学、制剂学、药物化学和临床等多学科技术专家合作攻关，强调配方颗粒是中药饮片的“多成分转移”而非单一成分的纯化；根据传统汤剂的制备特点和每味中药材的组织结构特点及所含化学成分性质，确定每味药的加水量、升温煮沸时间、煎煮次数；攻克了含皂苷类成分和动物蛋白类品种浓缩的技术难点；优化了进出风温度、药液相对密度及辅料品种、用量，解决了含多糖类品种等在喷雾干燥过程中易出现的粘壁、焦化等技术难点，首次在国内成功实现了多种类中药品种的喷雾干燥；同时，根据不同物料，在基本不加和少加辅料的前提下，一次性地完成了成型、粉碎和整粒工序；对薄荷、藿香、青蒿等气味芳香、含挥发油类的品种，研发出蒸馏、包合等特殊工艺技术，最大限度地保留有效成分，达到了高效提取，实现了此类中药制药技术上的重要突破。
其次，解决了中药普遍存在的“引湿性”，即易于潮湿变性的难题。中药配方颗粒由于遵循中医理论，实行的是多成分转移，不轻易剔除当前功效还不明确的物质，因此许多品种干浸膏中含有多种易吸湿成分，极易结块。科研人员从生产环境、包装材料、物料性质等方面开展了大量深入研究，攻克了大多数品种的引湿性难题。 中药种仁类品种等富含脂肪油，制成的中药浸膏粉在水中溶化性差。科研人员协作攻关，创造了一种专利技术，改善了含油脂类中药浸膏的表面润湿性和水中分散性，使所得浸膏粉水中溶化性显著改善。部分动物类中药制成配方颗粒后具有较强的腥臭味，他们在多学科专家的配合下，采用一种专利技术将此类配方颗粒进行特殊包裹，改善了服药的口感。
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我国已故著名老中医董建华等人在解放前就探索过将饮片提纯为水剂或压碎为粉末剂；北京“四大名医”之一的施今墨也主张进行“老药新制”。但是，对种类繁多、成分复杂的中药饮片进行剂型改革谈何容易。今天，传统与现代有机结合的新型饮片中药配方颗粒终于在一批创业者锲而不舍的顽强努力下，一步步走向成功。
以中药配方颗粒标准平台推动中医药现代化
□王建国
中药饮片质量控制长期以来缺少统一标准。这源于中药材来源的多样性、复杂性，及药材的地域差异性。时至今日，同一种饮片在药材基源、用药部位、炮制方法等方面，尚未完全统一。中药饮片仍须凭借老药师以眼看、手摸、鼻闻、口尝辨别品质的优劣真伪。由于老药工后继乏人，用来把控饮片质量的传统经验往往也随之失传，造成饮片质量良莠不齐，难以控制的混乱局面。
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中药饮片加工多为作坊式的小生产，由于生产规模小、品种少，对产品无法连续地追踪临床疗效、系统地观察，质量难以稳定、标准难以形成。由于饮片质量不稳定，造成临床疗效波动，治疗重现性差，用中药治疗疾病的科研课题评判困难。因此，中药饮片质量的稳定与标准的建立亟待提到议事日程上来。
中药配方颗粒采用大规模、自动化、全系列生产，规范化、科学化管理；每个生产批次都有数吨的投料，每年有数千生产批次，生产600多个常用品种，建立标准具备得天独厚的条件。18年的科研为标准的建立提供了大量客观数据，数亿人次的使用以及临床科研课题旁证了产品的疗效。
在中药配方颗粒的标准建立上，有关企业已进行了大量研究，特别是借助现代光谱法、色谱法等方法，对中药配方颗粒开展了定量与定性研究。通过确定每个品种的水提取得率，对已明确临床药理的指标成分确定含量，据此制定了质量标准。例如黄连中的盐酸小檗碱的含量不低于提取物的15%；白芍中的芍药苷不低于提取物的3%；栀子提取物中的栀子苷不低于10%。目前已经制定了500多个品种的质量标准，其中100多个品种有含量测定，300多个品种完成了薄层色谱图。除定性定量分析外，对于重金属、农药残留、黄曲霉素等有害成分也设置了控制标准，以保证中药配方颗粒在有效、稳定、均一的前提下，增加用药安全性。
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我们把大量的研究工作看作是冰山一角，认识到在进一步研究中药配方颗粒生产工艺、提高产品质量上，还存在许多研究发展的空间。按中医药理论指导，做好每一个单味药的研究是复方药研究的基础，也是提升中药质量标准控制的关键。如以中药配方颗粒为纲，向前可延伸到饮片炮制、药材种植、种子培植；向后可延伸到现代化制药工艺、生产设备、检测仪器、质量标准、辅料、包装材料等，这些工作都是中药现代化的具体实践。
认真把每一味中药配方颗粒做到标准化，不仅是完全可行的，而且还可带动饮片的标准化，促进药材种植的标准化建设。如果我们从中医药发展战略去考虑，继续加强这方面的科研投入，以点带面逐步推广，将来是有能力把中药的优劣用量化的标准区别开来的。
尽管标准的制定还不完善，还面临很多的问题与困难，但有标准总比没有标准好。有可以通过现代检测方法与仪器分析来证实的标准，远比凭借老药师个人经验来的准确可行，且利于推广。可以坚信，随着中药配方颗粒研究应用的深入，传统融入现代的脚步会迈得更快。
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具有科研内涵的中药配方颗粒
□周嘉琳
安全有效是中药配方颗粒的研究核心，天江药业对流入市场、进入临床的产品继续跟踪监控，对中药配方颗粒的临床表现与疗效进行了质量管理，多年来对中药配方颗粒与传统汤剂及中成药的临床疗效进行了比对。
选用用作比较的成药均选于国家基本医疗保险目录。比较药物55种，经核算对比，天江药业中药配方颗粒在价格方面具有明显的优势，且有处方灵活，制造工艺先进，质量要求高等特点。与同等量的单味药物价格相比，单味成药价格是中药配方颗粒的1.02倍~13.7倍不等，平均高出5.17倍，普遍高于配方颗粒。中药配方颗粒在同等剂量情况下，市场零售价格普遍低于中成药制剂，且具有处方灵活等优点。
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江苏省中医院以及全国省市级重点中医院还广泛开展研究，对近百个药方在临床上进行了复方共、分煎的药效学研究。通过国内400多家医院、几亿人次对中药配方颗粒的临床使用，疗效等同或高于汤剂、中成药，给国内外患者带来了福音。
天江药业在中药配方颗粒领域做了大量科研工作，至2010年共承担科技部、国家中医药管理局、国家经贸委等部门19项国家级课题，展开了原料关键技术研究、工艺关键技术研究、质量标准关键技术研究、临床研究等工作，中药配方颗粒研究目前已取得多项科研成果：规范稳定原材料质量，1994年至今，在10个省市建成药材基地18个,稳定药材产地的品种达320个。药材含量测定的品种达80个。采用新鲜药材料的品种达80多个。加强了原料的重金属、黄曲霉素与农残量检测，使产品达到食品、药品双重标准。规范生产工艺与标准，稳定了630个品种的生产工艺，制定了630多个品种质量标准。生产全程建立了质控点。规范质量管理系统(GMP)：完善了六个大类，3600多个文件的文件管理体系。开展了临床8个经典方剂420例的疗效对照研究，证实了临床共、分煎的疗效基本一致。通过鉴别方法的专属性研究，建立了每个品种的专属性鉴别方法，使每个品种具有独特的特征。中药配方颗粒研究目前已进入第三阶段——质量标准的示范性研究，从种子到成品，将形成一套技术体系和标准平台。
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中医临诊组方体现着中医辨证施治的特色与优势。但由于组成汤剂的中药饮片的多样化、复杂化，标准难以制定，质量无法保证，加之汤剂煎煮过程不易控制，直接影响汤剂质量。可以说“传统的饮片组方、病家煎煮汤药”处于无标准、失控制的极不稳定状态，其对疗效的影响可想而知。这是中医临诊疗效重现性差的一个重要因素。天江的创新，使中药配方颗粒从无到有，从有到优，从优到特，并使其得到规范化与标准化。笔者认为，做大做强后的中药配方颗粒有利于中药材资源的充分利用；有利于中药汤剂质量的稳定可控；有利于中医特色的发挥与疗效的总结提高；有利于中医药医疗市场的扩大。较之传统的中药饮片，中药配方颗粒有许多明显的优点：能直接冲服，免除煎煮的诸多不便，省时省力；体积小、份量轻，只为原饮片的1/10，便于携带运输，外出工作、旅游可照样服药；有效成分含量高；剂量准确，制作规范，提高中药材的利用率，不至于造成资源浪费；包装精美，清洁卫生，不含杂质，有助于患者心理上的接受；配方不用现称，减轻中药房劳动强度；服用迅速，便于发挥中医治疗急症的特色。在具备上述优点之外，同时保留了传统饮片的性、质、气、味及炮制特点，可满足辨证施治、随症加减配方的需要。
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新技术在中药配方颗粒中的应用
□崔燕青
中药配方颗粒是一种新剂型，它兼具传统性与现代性，生产过程中糅合了多项新技术。
超临界萃取技术(SFE) 超临界二氧化碳萃取技术萃取天然产物具有较佳的提取分离效能，提取温度低，蒸发温度亦低，可有效保护易氧化或易挥发成分；可保持较大压力，溶媒可被压入细胞内，故提取完全。另外二氧化碳无毒副作用，提取物中基本无残留，这是其他有机溶媒不可比拟的优点。所以在中药配方颗粒生产中此技术主要用于亲脂性、含热敏性成分的中药的提取，如当归、川芎等。
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超细粉体技术 超细粉体技术可将中药材粉碎为中心粒径1000目以上的粉末。超细粉体的表面积很大，加大了给药部位的接触面积，可提高有效成分的吸收速度和吸收程度。此外，由于超细粉体技术在粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，可最大程度地保留中药中生物活性物质及各种营养成分。此技术主要用于矿物类药粉碎。
超滤技术(膜分离技术) 此技术是一种以化学成分间的分子量差异为分离原理进行分子分离的滤过技术。它采用一种不对称的多孔膜，靠膜两侧的压力差过滤药液，这种过滤技术的优点是不存在相的转换、不需加热、能量消耗少、操作条件温和，不必添加化学试剂，不损坏热敏药物等。该技术主要用于中药配方颗粒生产过程中液体环节对药液的澄清、固体环节对药体的精制及有效部位、有效单体的分离。
吸附分离技术 吸附分离技术是利用大孔树脂等新型吸附剂，将有效成分从药液中吸附出来或将杂质从药液中吸附除去的方法。它可用于多种中药的精制。
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β-环糊精包合技术 许多含挥发油的成分的中药制成制剂时易挥发，很不稳定，β-环糊精外端具有良好的亲水性，内部具有疏水性，可增加药物的溶解度与溶出度，也可防止挥发性药物的挥发，并可掩盖药物的不良气味和降低刺激性，提高药物的稳定性，防氧化、防光解、防热解等。此项技术使得中药配方颗粒中挥发性成分的保存率和稳定性大大提高。
现代分析仪器的应用技术 中药配方颗粒最核心的问题是质量标准的建立。天江牌中药配方颗粒在生产检测过程中凭借公司所拥有的高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收光谱仪、紫外分光光度仪、薄层扫描仪、薄层数码成像系统等现代分析检测仪器，建立了中药配方颗粒的原料、中间体、半成品、成品的质量标准，切实保证了产品的质量。
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中药配方颗粒生产过程的GMP管理
□周嘉琳
传统中药汤剂的煎煮方法对提高药效、降低毒副作用至关重要。古代医家早有精辟的论述，明李时珍说：“汤药虽品物专精，修治如法，而煎煮卤芥造次，水火不良，火候失度则药亦为无功。”传统汤剂对煎煮的要求包括煎煮器具、煎药用水、用水量、浸泡时间与用水温度、煎煮火候、时间与次数等，十分复杂。而现代医疗机构采用的人工煎煮或煎药机煎煮无法达到理想的要求，在煎煮过程中无法对质量实行监控与管理，致使汤剂质量低下，疗效不稳定。
天江药业在生产中药配方颗粒过程中，严格按照传统水煮的模式，对传统炮制的优质饮片，以根据每味药研究出的最佳提取率为指标，规定加水量、升温时间、煮沸时间、煎煮次数等，经水提取出中药的最佳有效成分。
该公司对生产全过程的GMP管理分为软件管理、硬件管理及人员管理三大类。其中，软件部分建立了包括产品工艺规程、检验操作规程、质量标准、验证方案等4项8类技术标准；建立并完善了包括管理通则、物料管理、生产管理、设备管理、质量管理、验证管理等6类360多项，共计3660多个文件的管理标准；建立并完善了包括物料管理记录、生产管理记录、质量管理记录、设备检测维修记录等480多个记录文件；另有部门职责与细分的岗位职责管理文件175个，所有文件均由质量管理部门专人负责管理，并在生产全过程中严格按照岗位操作规程(SOP)执行，例如在记录管理中按品种建立了生产工艺卡，对中药材、中药饮片、浓缩浸膏、中间体及配方颗粒成品设置了5个关键质控点的质量检测，每个批次、每个品种的检测都分为定性、定量、水分、重金属等9个项目，最后汇总成检测报告。
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该公司按照 GMP硬件管理建成了占地35000平方米的现代化厂房，拥有微粉碎、多功能提取、干式制粒、喷雾干燥、自动化包装等高科技生产设备，按照要求设有30万级洁净区和10万级洁净区，合理布局，人流、物流分开；建设了功能齐全、条件较好的化验室及科研部门，拥有高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪、紫外分光光度计、电感耦合等离子发射光谱仪、CAMAG薄层色谱成像系统等分析仪器，并按功能设置有化学实验室、天平室、微生物检查室、中药标本室、留样观察室等；设有面积为8000平方米的中药材库、净料库、贵重药材库、包装材料库、成品库、配方颗粒(原料)库、退货库等，整个库区整洁、通风，并在配方颗粒(原料)库中设有100平方米与生产洁净级别一致的配料和取样室，根据物料的存储要求，对温湿度进行控制并记录。
多年来，该公司通过请进来、走出去的方式组织GMP培训42次，培训1529人次，外出培训90人次。建立了质量管理三级网络，包括质量保证部门提供技术及现场监督指导，有专职质量监督员在各个生产现场来回巡查，及时解决问题，并在一线员工中培养兼职的质量监督员，定期互检、自检，提高了产品质量在线控制能力。2002年公司通过了国家局GMP认证现场检查，2003年通过了国家局GMP认证现场复查，2005年通过了国家局GMP认证跟踪检查。
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中药配方颗粒原料基地GAP管理
□周嘉琳
在中国传统医药宝库中，中药汤剂是一支奇葩，但中药汤剂煎熬的麻烦常常使患者感到无奈。用现代化设备、工艺对符合炮制规范的饮片进行提取、浓缩、干燥而制成的中药浓缩颗粒，改变了传统中药煎熬方式中存在的时间、水量、火候、质量无法监控的弊病，是一种更加方便患者服用的中药新型饮片。作为饮片改革试点单位，如何使传统中药饮片走向标准化、规范化、现代化、国际化，天江药业对中药配方颗粒进行了全面的质量管理，以生产过程GMP管理为基础，辐射至原料基地GAP管理、产品临床GCP管理，形成了从种子至药品的严密质量管理体系。
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传统中药饮片的质量控制准则是“道地”，数千年的临床验证证实了这一准则的科学性。“道地”要求药材必须是产自某个特定区域。中医处方中黄连写成“川连”、“雅连”，细辛写成“辽细辛”，薄荷写成“苏薄荷”等等，就是强调黄连产地为四川、雅安，细辛产地为辽宁，薄荷产地为江苏。
因此，在中药配方颗粒生产原料的采购中，所有的品种均是以道地药材原产地出品为准则，确保药材的道地性，从而控制药材质量。如浙八味(白术、菊花、玄胡、大贝母、玄参、白芍、温玉金、麦冬)在浙江采购；四大怀药(地黄、山药、牛膝、菊花)在河南采购；银花、全蝎在山东采购；川芎、黄柏、杜仲等在四川采购。在中药配方颗粒生产中， 也有少数不采用道地药材的品种。如大黄，原产地在四川，而企业选择的标准产地在甘肃。其依据为有效成分含量高，临床清热泻下作用强。经检测，甘肃产的唐古特大黄的大黄酚与大黄素的总含量高于原产地1.5%。目前，公司每个品种都已经确定了原料药材的生长区域，强调药材的道地性。
植物药基源确认是走向标准化的必由之路与重要环节。有关企业在生产中药配方颗粒的过程中，将中药材产地作为药品生产的第一车间，研究制订中药材内控质量标准，通过对多来源、多产地的药材质量的比较研究，固定药材的基源、产地、规格等级，稳定了中药材采购基地，确保原料质量的稳定；在张家港、宜兴等多个地区建立GAP药材种植基地6000余亩；对本基地不能提供的品种，则派员深入药材地道产地，收购符合GAP标准的药材。所有购进的药材原料首先要严格符合《中国药典》规定的质量标准，其次还要符合公司内部的中药材内控质量标准，在药材原料质量管理上做到了双管齐下。
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积极推动中药配方颗粒产业化发展
□崔燕青
不少国家药事管理部门把中药的管理重点放在安全性上。他们虽然不太懂中医中药，但他们知道中药在中国有几千年的人用史，一般都由医生处方后调配使用，所以对中药的管理在检测标准上以安全性为主，重视重金属、农残量等项目的检测。比如，近年来因为发现一些含马兜铃酸等成分的药物的不良反应，于是把某些品种列入禁止进口品种目录。
中药配方颗粒研制之初就把安全性放在首位，不仅有药品的质量标准要求，同时也有食品的质量标准要求，如黄曲霉素、农残量、重金属检测等，加上其体积小、包装好、易储存等，受到国外市场的欢迎。现在可供临床使用的中药配方颗粒产品有630多个，包装形式有瓶装与成人一日量铝箔袋装。中药配方颗粒的出现，给海外中医诊所提供了便利，满足了海外中医临床用药的需要。
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相对于海外市场，我国国内由于中医药学术界的争论，饮片改革进展迟缓。出于对中医药创新产物的慎重，等待一个长期实践的结果是非常有必要的。但如果已经看准这个发展方向，就应抓住这个历史机遇。如果加大政府各部门的通力协作，进一步支持该项目的发展，这个新兴的产业会快速形成。
而且，随着集中工业化的大生产，中药配方颗粒在节约药材资源，减少仓储和运输成本，减少药厂、医院制剂室的中药萃取重复投资，节约生产能源方面；在智能一体化配方，改变中药房脏、乱、差的落后面貌方面；在提高疗效、缩短疗程，减轻新药、医院制剂报批成本等方面的诸多益处也显现出来。因此，笔者认为，从宏观的发展战略考虑，发展中药配方颗粒是十分必要的。
中药配方颗粒的质量标准建立，必然涉及到每味药的原料基地建设，规模化工业生产可带动农业产业结构的调整，以及种植的规范化。因为只有在保证销售渠道畅通、优质优价的前提下，才能保证药农的利益；只有在药农利益保障的前提下，才能实施药材的GAP基地建设。药材的质量是中药配方颗粒品牌建设的根本，而中药配方颗粒的品牌建设将有利于改变目前中药发展滞后的局面。
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中药配方颗粒是时代的产物，世界回归自然热和保护祖国优秀传统文化的历史背景是其发展的大好机遇。随着科技的高速发展，先进的制药工艺、设备、检测手段、智能信息技术将不断地运用到中药领域，促使其进入快速发展期。而现代社会人们快节奏的工作生活习惯，追求高效率、高质量、科学方便的思想潮流，正不断创造、扩大对新型中药的需求。所有这些都使人们深刻认识到改变中药饮片剂型，适应时代的潮流，对于新时代中医药发展具有重要意义。中药配方颗粒18年来的探索表明，中药配方颗粒在不久的将来一定会成为一个新兴的产业，服务于全人类。
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传统饮片制成中药配方颗粒后药效是否相同？如何确保中药配方颗粒的质量稳定可控？饮片变为颗粒后失去了原有饮片形态，让监管部门如何监管？数不清的问题都需要创业者们一一给予回答。
中药配方颗粒是在中医药理论指导下，以优质、道地药材经规范炮制加工而成的中药饮片为原料，采用先进工艺，经过科学提取、低温浓缩、喷雾干燥等工艺精制而成的单味中药颗粒。从这项工作的研发伊始，创业者即强调“传统融入现代”理念，以中医药理论为指导，在融入现代制药技术的同时，最大限度地保留传统中药饮片和汤剂的功能特性。面对五六百种成分复杂的常用中药饮片，他们针对每个品种的不同特性，进行了极其艰难的技术探索：在国内首次运用动态提取、固液分离、低温浓缩、喷雾干燥等多种先进设备技术；反复探索，建立了600多个品种的制备工艺和质量标准以及100多个品种的专属性鉴别方法；完成了小试、中试研究，从原料到成品，形成了一整套制备工艺、技术体系和标准平台；开展了重金属等安全性研究，并正在实现数字化和在线控制自动化；获得了国家“单味中药饮片速溶颗粒的制作工艺”等发明专利4项，实现了规模化生产。
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首先，对中药配方颗粒的提取工艺进行了优选，制定了600多味中药配方颗粒的生产工艺规程。组织国内中药学、制剂学、药物化学和临床等多学科技术专家合作攻关，强调配方颗粒是中药饮片的“多成分转移”而非单一成分的纯化；根据传统汤剂的制备特点和每味中药材的组织结构特点及所含化学成分性质，确定每味药的加水量、升温煮沸时间、煎煮次数；攻克了含皂苷类成分和动物蛋白类品种浓缩的技术难点；优化了进出风温度、药液相对密度及辅料品种、用量，解决了含多糖类品种等在喷雾干燥过程中易出现的粘壁、焦化等技术难点，首次在国内成功实现了多种类中药品种的喷雾干燥；同时，根据不同物料，在基本不加和少加辅料的前提下，一次性地完成了成型、粉碎和整粒工序；对薄荷、藿香、青蒿等气味芳香、含挥发油类的品种，研发出蒸馏、包合等特殊工艺技术，最大限度地保留有效成分，达到了高效提取，实现了此类中药制药技术上的重要突破。
其次，解决了中药普遍存在的“引湿性”，即易于潮湿变性的难题。中药配方颗粒由于遵循中医理论，实行的是多成分转移，不轻易剔除当前功效还不明确的物质，因此许多品种干浸膏中含有多种易吸湿成分，极易结块。科研人员从生产环境、包装材料、物料性质等方面开展了大量深入研究，攻克了大多数品种的引湿性难题。 中药种仁类品种等富含脂肪油，制成的中药浸膏粉在水中溶化性差。科研人员协作攻关，创造了一种专利技术，改善了含油脂类中药浸膏的表面润湿性和水中分散性，使所得浸膏粉水中溶化性显著改善。部分动物类中药制成配方颗粒后具有较强的腥臭味，他们在多学科专家的配合下，采用一种专利技术将此类配方颗粒进行特殊包裹，改善了服药的口感。
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我国已故著名老中医董建华等人在解放前就探索过将饮片提纯为水剂或压碎为粉末剂；北京“四大名医”之一的施今墨也主张进行“老药新制”。但是，对种类繁多、成分复杂的中药饮片进行剂型改革谈何容易。今天，传统与现代有机结合的新型饮片中药配方颗粒终于在一批创业者锲而不舍的顽强努力下，一步步走向成功。
以中药配方颗粒标准平台推动中医药现代化
□王建国
中药饮片质量控制长期以来缺少统一标准。这源于中药材来源的多样性、复杂性，及药材的地域差异性。时至今日，同一种饮片在药材基源、用药部位、炮制方法等方面，尚未完全统一。中药饮片仍须凭借老药师以眼看、手摸、鼻闻、口尝辨别品质的优劣真伪。由于老药工后继乏人，用来把控饮片质量的传统经验往往也随之失传，造成饮片质量良莠不齐，难以控制的混乱局面。
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中药饮片加工多为作坊式的小生产，由于生产规模小、品种少，对产品无法连续地追踪临床疗效、系统地观察，质量难以稳定、标准难以形成。由于饮片质量不稳定，造成临床疗效波动，治疗重现性差，用中药治疗疾病的科研课题评判困难。因此，中药饮片质量的稳定与标准的建立亟待提到议事日程上来。
中药配方颗粒采用大规模、自动化、全系列生产，规范化、科学化管理；每个生产批次都有数吨的投料，每年有数千生产批次，生产600多个常用品种，建立标准具备得天独厚的条件。18年的科研为标准的建立提供了大量客观数据，数亿人次的使用以及临床科研课题旁证了产品的疗效。
在中药配方颗粒的标准建立上，有关企业已进行了大量研究，特别是借助现代光谱法、色谱法等方法，对中药配方颗粒开展了定量与定性研究。通过确定每个品种的水提取得率，对已明确临床药理的指标成分确定含量，据此制定了质量标准。例如黄连中的盐酸小檗碱的含量不低于提取物的15%；白芍中的芍药苷不低于提取物的3%；栀子提取物中的栀子苷不低于10%。目前已经制定了500多个品种的质量标准，其中100多个品种有含量测定，300多个品种完成了薄层色谱图。除定性定量分析外，对于重金属、农药残留、黄曲霉素等有害成分也设置了控制标准，以保证中药配方颗粒在有效、稳定、均一的前提下，增加用药安全性。
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我们把大量的研究工作看作是冰山一角，认识到在进一步研究中药配方颗粒生产工艺、提高产品质量上，还存在许多研究发展的空间。按中医药理论指导，做好每一个单味药的研究是复方药研究的基础，也是提升中药质量标准控制的关键。如以中药配方颗粒为纲，向前可延伸到饮片炮制、药材种植、种子培植；向后可延伸到现代化制药工艺、生产设备、检测仪器、质量标准、辅料、包装材料等，这些工作都是中药现代化的具体实践。
认真把每一味中药配方颗粒做到标准化，不仅是完全可行的，而且还可带动饮片的标准化，促进药材种植的标准化建设。如果我们从中医药发展战略去考虑，继续加强这方面的科研投入，以点带面逐步推广，将来是有能力把中药的优劣用量化的标准区别开来的。
尽管标准的制定还不完善，还面临很多的问题与困难，但有标准总比没有标准好。有可以通过现代检测方法与仪器分析来证实的标准，远比凭借老药师个人经验来的准确可行，且利于推广。可以坚信，随着中药配方颗粒研究应用的深入，传统融入现代的脚步会迈得更快。
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具有科研内涵的中药配方颗粒
□周嘉琳
安全有效是中药配方颗粒的研究核心，天江药业对流入市场、进入临床的产品继续跟踪监控，对中药配方颗粒的临床表现与疗效进行了质量管理，多年来对中药配方颗粒与传统汤剂及中成药的临床疗效进行了比对。
选用用作比较的成药均选于国家基本医疗保险目录。比较药物55种，经核算对比，天江药业中药配方颗粒在价格方面具有明显的优势，且有处方灵活，制造工艺先进，质量要求高等特点。与同等量的单味药物价格相比，单味成药价格是中药配方颗粒的1.02倍~13.7倍不等，平均高出5.17倍，普遍高于配方颗粒。中药配方颗粒在同等剂量情况下，市场零售价格普遍低于中成药制剂，且具有处方灵活等优点。
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江苏省中医院以及全国省市级重点中医院还广泛开展研究，对近百个药方在临床上进行了复方共、分煎的药效学研究。通过国内400多家医院、几亿人次对中药配方颗粒的临床使用，疗效等同或高于汤剂、中成药，给国内外患者带来了福音。
天江药业在中药配方颗粒领域做了大量科研工作，至2010年共承担科技部、国家中医药管理局、国家经贸委等部门19项国家级课题，展开了原料关键技术研究、工艺关键技术研究、质量标准关键技术研究、临床研究等工作，中药配方颗粒研究目前已取得多项科研成果：规范稳定原材料质量，1994年至今，在10个省市建成药材基地18个,稳定药材产地的品种达320个。药材含量测定的品种达80个。采用新鲜药材料的品种达80多个。加强了原料的重金属、黄曲霉素与农残量检测，使产品达到食品、药品双重标准。规范生产工艺与标准，稳定了630个品种的生产工艺，制定了630多个品种质量标准。生产全程建立了质控点。规范质量管理系统(GMP)：完善了六个大类，3600多个文件的文件管理体系。开展了临床8个经典方剂420例的疗效对照研究，证实了临床共、分煎的疗效基本一致。通过鉴别方法的专属性研究，建立了每个品种的专属性鉴别方法，使每个品种具有独特的特征。中药配方颗粒研究目前已进入第三阶段——质量标准的示范性研究，从种子到成品，将形成一套技术体系和标准平台。
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中医临诊组方体现着中医辨证施治的特色与优势。但由于组成汤剂的中药饮片的多样化、复杂化，标准难以制定，质量无法保证，加之汤剂煎煮过程不易控制，直接影响汤剂质量。可以说“传统的饮片组方、病家煎煮汤药”处于无标准、失控制的极不稳定状态，其对疗效的影响可想而知。这是中医临诊疗效重现性差的一个重要因素。天江的创新，使中药配方颗粒从无到有，从有到优，从优到特，并使其得到规范化与标准化。笔者认为，做大做强后的中药配方颗粒有利于中药材资源的充分利用；有利于中药汤剂质量的稳定可控；有利于中医特色的发挥与疗效的总结提高；有利于中医药医疗市场的扩大。较之传统的中药饮片，中药配方颗粒有许多明显的优点：能直接冲服，免除煎煮的诸多不便，省时省力；体积小、份量轻，只为原饮片的1/10，便于携带运输，外出工作、旅游可照样服药；有效成分含量高；剂量准确，制作规范，提高中药材的利用率，不至于造成资源浪费；包装精美，清洁卫生，不含杂质，有助于患者心理上的接受；配方不用现称，减轻中药房劳动强度；服用迅速，便于发挥中医治疗急症的特色。在具备上述优点之外，同时保留了传统饮片的性、质、气、味及炮制特点，可满足辨证施治、随症加减配方的需要。
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新技术在中药配方颗粒中的应用
□崔燕青
中药配方颗粒是一种新剂型，它兼具传统性与现代性，生产过程中糅合了多项新技术。
超临界萃取技术(SFE) 超临界二氧化碳萃取技术萃取天然产物具有较佳的提取分离效能，提取温度低，蒸发温度亦低，可有效保护易氧化或易挥发成分；可保持较大压力，溶媒可被压入细胞内，故提取完全。另外二氧化碳无毒副作用，提取物中基本无残留，这是其他有机溶媒不可比拟的优点。所以在中药配方颗粒生产中此技术主要用于亲脂性、含热敏性成分的中药的提取，如当归、川芎等。
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超细粉体技术 超细粉体技术可将中药材粉碎为中心粒径1000目以上的粉末。超细粉体的表面积很大，加大了给药部位的接触面积，可提高有效成分的吸收速度和吸收程度。此外，由于超细粉体技术在粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，可最大程度地保留中药中生物活性物质及各种营养成分。此技术主要用于矿物类药粉碎。
超滤技术(膜分离技术) 此技术是一种以化学成分间的分子量差异为分离原理进行分子分离的滤过技术。它采用一种不对称的多孔膜，靠膜两侧的压力差过滤药液，这种过滤技术的优点是不存在相的转换、不需加热、能量消耗少、操作条件温和，不必添加化学试剂，不损坏热敏药物等。该技术主要用于中药配方颗粒生产过程中液体环节对药液的澄清、固体环节对药体的精制及有效部位、有效单体的分离。
吸附分离技术 吸附分离技术是利用大孔树脂等新型吸附剂，将有效成分从药液中吸附出来或将杂质从药液中吸附除去的方法。它可用于多种中药的精制。
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β-环糊精包合技术 许多含挥发油的成分的中药制成制剂时易挥发，很不稳定，β-环糊精外端具有良好的亲水性，内部具有疏水性，可增加药物的溶解度与溶出度，也可防止挥发性药物的挥发，并可掩盖药物的不良气味和降低刺激性，提高药物的稳定性，防氧化、防光解、防热解等。此项技术使得中药配方颗粒中挥发性成分的保存率和稳定性大大提高。
现代分析仪器的应用技术 中药配方颗粒最核心的问题是质量标准的建立。天江牌中药配方颗粒在生产检测过程中凭借公司所拥有的高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收光谱仪、紫外分光光度仪、薄层扫描仪、薄层数码成像系统等现代分析检测仪器，建立了中药配方颗粒的原料、中间体、半成品、成品的质量标准，切实保证了产品的质量。
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中药配方颗粒生产过程的GMP管理
□周嘉琳
传统中药汤剂的煎煮方法对提高药效、降低毒副作用至关重要。古代医家早有精辟的论述，明李时珍说：“汤药虽品物专精，修治如法，而煎煮卤芥造次，水火不良，火候失度则药亦为无功。”传统汤剂对煎煮的要求包括煎煮器具、煎药用水、用水量、浸泡时间与用水温度、煎煮火候、时间与次数等，十分复杂。而现代医疗机构采用的人工煎煮或煎药机煎煮无法达到理想的要求，在煎煮过程中无法对质量实行监控与管理，致使汤剂质量低下，疗效不稳定。
天江药业在生产中药配方颗粒过程中，严格按照传统水煮的模式，对传统炮制的优质饮片，以根据每味药研究出的最佳提取率为指标，规定加水量、升温时间、煮沸时间、煎煮次数等，经水提取出中药的最佳有效成分。
该公司对生产全过程的GMP管理分为软件管理、硬件管理及人员管理三大类。其中，软件部分建立了包括产品工艺规程、检验操作规程、质量标准、验证方案等4项8类技术标准；建立并完善了包括管理通则、物料管理、生产管理、设备管理、质量管理、验证管理等6类360多项，共计3660多个文件的管理标准；建立并完善了包括物料管理记录、生产管理记录、质量管理记录、设备检测维修记录等480多个记录文件；另有部门职责与细分的岗位职责管理文件175个，所有文件均由质量管理部门专人负责管理，并在生产全过程中严格按照岗位操作规程(SOP)执行，例如在记录管理中按品种建立了生产工艺卡，对中药材、中药饮片、浓缩浸膏、中间体及配方颗粒成品设置了5个关键质控点的质量检测，每个批次、每个品种的检测都分为定性、定量、水分、重金属等9个项目，最后汇总成检测报告。
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该公司按照 GMP硬件管理建成了占地35000平方米的现代化厂房，拥有微粉碎、多功能提取、干式制粒、喷雾干燥、自动化包装等高科技生产设备，按照要求设有30万级洁净区和10万级洁净区，合理布局，人流、物流分开；建设了功能齐全、条件较好的化验室及科研部门，拥有高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪、紫外分光光度计、电感耦合等离子发射光谱仪、CAMAG薄层色谱成像系统等分析仪器，并按功能设置有化学实验室、天平室、微生物检查室、中药标本室、留样观察室等；设有面积为8000平方米的中药材库、净料库、贵重药材库、包装材料库、成品库、配方颗粒(原料)库、退货库等，整个库区整洁、通风，并在配方颗粒(原料)库中设有100平方米与生产洁净级别一致的配料和取样室，根据物料的存储要求，对温湿度进行控制并记录。
多年来，该公司通过请进来、走出去的方式组织GMP培训42次，培训1529人次，外出培训90人次。建立了质量管理三级网络，包括质量保证部门提供技术及现场监督指导，有专职质量监督员在各个生产现场来回巡查，及时解决问题，并在一线员工中培养兼职的质量监督员，定期互检、自检，提高了产品质量在线控制能力。2002年公司通过了国家局GMP认证现场检查，2003年通过了国家局GMP认证现场复查，2005年通过了国家局GMP认证跟踪检查。
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中药配方颗粒原料基地GAP管理
□周嘉琳
在中国传统医药宝库中，中药汤剂是一支奇葩，但中药汤剂煎熬的麻烦常常使患者感到无奈。用现代化设备、工艺对符合炮制规范的饮片进行提取、浓缩、干燥而制成的中药浓缩颗粒，改变了传统中药煎熬方式中存在的时间、水量、火候、质量无法监控的弊病，是一种更加方便患者服用的中药新型饮片。作为饮片改革试点单位，如何使传统中药饮片走向标准化、规范化、现代化、国际化，天江药业对中药配方颗粒进行了全面的质量管理，以生产过程GMP管理为基础，辐射至原料基地GAP管理、产品临床GCP管理，形成了从种子至药品的严密质量管理体系。
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传统中药饮片的质量控制准则是“道地”，数千年的临床验证证实了这一准则的科学性。“道地”要求药材必须是产自某个特定区域。中医处方中黄连写成“川连”、“雅连”，细辛写成“辽细辛”，薄荷写成“苏薄荷”等等，就是强调黄连产地为四川、雅安，细辛产地为辽宁，薄荷产地为江苏。
因此，在中药配方颗粒生产原料的采购中，所有的品种均是以道地药材原产地出品为准则，确保药材的道地性，从而控制药材质量。如浙八味(白术、菊花、玄胡、大贝母、玄参、白芍、温玉金、麦冬)在浙江采购；四大怀药(地黄、山药、牛膝、菊花)在河南采购；银花、全蝎在山东采购；川芎、黄柏、杜仲等在四川采购。在中药配方颗粒生产中， 也有少数不采用道地药材的品种。如大黄，原产地在四川，而企业选择的标准产地在甘肃。其依据为有效成分含量高，临床清热泻下作用强。经检测，甘肃产的唐古特大黄的大黄酚与大黄素的总含量高于原产地1.5%。目前，公司每个品种都已经确定了原料药材的生长区域，强调药材的道地性。
植物药基源确认是走向标准化的必由之路与重要环节。有关企业在生产中药配方颗粒的过程中，将中药材产地作为药品生产的第一车间，研究制订中药材内控质量标准，通过对多来源、多产地的药材质量的比较研究，固定药材的基源、产地、规格等级，稳定了中药材采购基地，确保原料质量的稳定；在张家港、宜兴等多个地区建立GAP药材种植基地6000余亩；对本基地不能提供的品种，则派员深入药材地道产地，收购符合GAP标准的药材。所有购进的药材原料首先要严格符合《中国药典》规定的质量标准，其次还要符合公司内部的中药材内控质量标准，在药材原料质量管理上做到了双管齐下。
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积极推动中药配方颗粒产业化发展
□崔燕青
不少国家药事管理部门把中药的管理重点放在安全性上。他们虽然不太懂中医中药，但他们知道中药在中国有几千年的人用史，一般都由医生处方后调配使用，所以对中药的管理在检测标准上以安全性为主，重视重金属、农残量等项目的检测。比如，近年来因为发现一些含马兜铃酸等成分的药物的不良反应，于是把某些品种列入禁止进口品种目录。
中药配方颗粒研制之初就把安全性放在首位，不仅有药品的质量标准要求，同时也有食品的质量标准要求，如黄曲霉素、农残量、重金属检测等，加上其体积小、包装好、易储存等，受到国外市场的欢迎。现在可供临床使用的中药配方颗粒产品有630多个，包装形式有瓶装与成人一日量铝箔袋装。中药配方颗粒的出现，给海外中医诊所提供了便利，满足了海外中医临床用药的需要。
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相对于海外市场，我国国内由于中医药学术界的争论，饮片改革进展迟缓。出于对中医药创新产物的慎重，等待一个长期实践的结果是非常有必要的。但如果已经看准这个发展方向，就应抓住这个历史机遇。如果加大政府各部门的通力协作，进一步支持该项目的发展，这个新兴的产业会快速形成。
而且，随着集中工业化的大生产，中药配方颗粒在节约药材资源，减少仓储和运输成本，减少药厂、医院制剂室的中药萃取重复投资，节约生产能源方面；在智能一体化配方，改变中药房脏、乱、差的落后面貌方面；在提高疗效、缩短疗程，减轻新药、医院制剂报批成本等方面的诸多益处也显现出来。因此，笔者认为，从宏观的发展战略考虑，发展中药配方颗粒是十分必要的。
中药配方颗粒的质量标准建立，必然涉及到每味药的原料基地建设，规模化工业生产可带动农业产业结构的调整，以及种植的规范化。因为只有在保证销售渠道畅通、优质优价的前提下，才能保证药农的利益；只有在药农利益保障的前提下，才能实施药材的GAP基地建设。药材的质量是中药配方颗粒品牌建设的根本，而中药配方颗粒的品牌建设将有利于改变目前中药发展滞后的局面。
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中药配方颗粒是时代的产物，世界回归自然热和保护祖国优秀传统文化的历史背景是其发展的大好机遇。随着科技的高速发展，先进的制药工艺、设备、检测手段、智能信息技术将不断地运用到中药领域，促使其进入快速发展期。而现代社会人们快节奏的工作生活习惯，追求高效率、高质量、科学方便的思想潮流，正不断创造、扩大对新型中药的需求。所有这些都使人们深刻认识到改变中药饮片剂型，适应时代的潮流，对于新时代中医药发展具有重要意义。中药配方颗粒18年来的探索表明，中药配方颗粒在不久的将来一定会成为一个新兴的产业，服务于全人类。
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