研发新药发生革命性变化
 |
 |
研发新药发生革命性变化
全球同步开发 聚焦生物制药 引入系统生物学方法
□文/本报记者 张旭 图/本报记者 熊光明
日前，天津天士力制药股份有限公司(以下简称“天士力”)披露,其主打产品复方丹参滴丸FDA(美国食品药品管理局)二期临床试验已经完成。复方丹参滴丸是用于治疗冠心病的常用中成药，已上市十多年，是天士力的拳头产品之一，年销售额超过12亿元。该二期临床试验研究目的为确定复方丹参滴丸对美国慢性稳定性心绞痛患者的疗效与剂量反应。复方丹参滴丸于1997年获得FDA的IND临床试验批件，之后，通过在国内进行大量的深入基础研究，于2007年启动FDA二期临床试验，临床试验在纽约、佛罗里达、得克萨斯和加利福尼亚等分布于美国东南西北中地区的15个临床中心，完全按照国际公认的GCP临床试验标准严格进行。全部研究在2009年底顺利结束。天士力表示，将在未来两年内建立50~70个全球临床试验中心，完成FDA三期临床试验。预计3年后，复方丹参滴丸有望以药品身份在美国及全球上市。
, 百拇医药
近十几年来，由于药物发现、研究直至获得管理当局批准上市的时间不断延长，新药研发投入资金量不断增加。于是，各制药公司纷纷开始研究药物研发的新策略，力求从时间和资金上减少投入，由此，药物研发的一些新趋势逐渐显现。其中，采用药物全球性同步开发就是提高药物研发效率的一条重要途径。天士力的经验正好吻合这一趋势。
国际多中心临床试验的优势
国家食品药品监督管理局药品审评中心一位专家指出，由于不同国家、不同地区药品注册和临床试验管理体系不同，许多新化合物并不能从早期临床试验开始在全球同步进行。因此，一些跨国公司开始从二期临床试验b阶段或三期临床试验开始，在多个国家同时进行临床试验，获得最终可用于分析的数据，作为评价药物安全有效的申报资料提供给注册管理当局。而像中国、印度这样的发展中国家具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低等优势，必将成为跨国公司开展国际多中心临床试验的首选目的地。事实上，据不完全统计，目前约有20%～30%的国际多中心临床试验在发展中国家进行。
, 百拇医药
2004年～2008年，在中国申报的国际多中心临床试验已从每年不足20个申请增加至70个左右，并保持稳定。从统计数据分析中发现，在所有申报国际多中心临床试验的化合物和治疗用生物制品中，约有1/3为已上市产品。这说明跨国公司在进行药物研发时，通常为权衡研发时间和效率，以上市作为目标，首选前景较好、开发成功率高的适应证领域进行研究，在获得上市许可后，再进一步扩展适应证领域，扩大药物研发可获得的利益。这与许多国内企业在进行新药研发时的思路不完全一致。国内企业通常从早期临床试验直至后期关键的确证性临床试验，均选择多种疾病同时进行研究，既分散了时间、资金和管理方面的精力，又无法对每一个适应证进行深入和充分的研究，导致新药获得上市批准周期长、难度大。
北京大学第一医院姚晨教授通过查阅Clinical Trials.gov网站数据库登记的有关内容，对截止到2007年5月在中国大陆开展的临床试验进行归纳总结和分析后发现，由制药企业赞助的临床试验有97件，其中58件是国际多中心试验，39件是中国大陆单独进行的试验。主要的研究对象疾病为肿瘤、循环系统疾病、中枢系统疾病及感染。在中国大陆单独试验中，临床试验受试药均为在海外上市的药，这些试验的目的很明确，即为了在中国扩大适应证或是为了出口中国。在国际多中心临床试验中有26件受试药物在国内外都尚未上市，在中国药品注册分类中属于一类新药的药物中，有23件是在美欧日进行了剂量探索试验后，在全球范围开展的三期国际多中心试验，主要目的是在中国以外的国家申报注册得到上市许可外，还同时以中国参与的临床试验数据结合国际多中心试验结果，在中国进行新药注册申请。
, 百拇医药
国际多中心临床试验除了可以为本土企业药物创新提供借鉴外，也可以为本土医生、患者带来一些切实的帮助。赛诺菲-安万特中国研发部注册总监陈明告诉记者，对于中国来说，利用国际多中心临床试验数据进行注册的优势包括五大方面：一、国际多中心临床试验中获得的中国人数据能更科学、准确地评价药品对于中国人的安全性和有效性，是对中国患者更为负责的一种评价手段。二、在时间上，可以加快药品在中国的上市。在现行法规环境下，利用国际多中心三期临床试验中的中国人的数据进行注册，与3.1类传统注册策略相比，至少可以使药品在中国上市的时间提前3~4年。三、国际多中心临床试验能减少研发资源的浪费。四、参加全球同步研发，即IND阶段新药的国际多中心临床试验，能迅速提高国内医院药物临床研究水平，并为医院和制药企业培养大批药品研发人才，增强其研发能力。五、新药临床试验是药品研发中的一个重要环节，是以百亿美元为单位来衡量的产业。就算其中只有15%的试验转移到中国来做，也是一笔可观的收入。
生物医药成研发重点
, 百拇医药
北京海岸国际咨询有限公司主管药师费嘉认为，随着生物医学理论和技术的发展，人类对多种疾病和药物作用机制有了比较深入和全面的了解，尤其是分子生物学、细胞生物学技术的发展，使药物研究的方法和思路都产生了极大的变化。人类基因组计划的实施，药物作用的分子机制的阐述等等，都极大地推动了2l世纪的新药研究工作。由于传统医药公司在生物技术方面处于劣势，其在医药领域中的垄断地位正受到生物技术公司的挑战。根据对美国FDA批准的临床申请的分析，在一些特定领域如癌症、心血管以及传染性疾病药物研究中，生物技术公司逐渐成为主要力量。
截至 2008年12月31日，FDA共批准了99种生物技术药物(基因工程药物或基于单克隆抗体的药物)上市，而2007年全球共有110种药物销售额超过了10亿美元，其中就有29种生物技术药物。也就是说，有超过26%的生物技术药物是“重磅炸弹”。这是一个相当惊人的比例，说明生物技术药物有巨大的市场需求和非常高的集约度。虽然非生物技术药物有上万种，而年销售额大于10亿美元的只有81种，“重磅炸弹”的比例不到1%。更出人意料的是，由于近年来基因工程抗体药物的飞速发展，2007年销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”药物有16种是生物技术药物。
, http://www.100md.com
从生物制药的产品结构来分析，肿瘤治疗药物是生物制药研究开发的重点。2008年在研的生物技术药物中，有254种用于肿瘤治疗，占据所有处于临床试验药物的半壁江山。新药物以肿瘤细胞为目标，同时能将对健康组织产生的危害缩小到最小，这引发了治疗方法的示范性转变。现在，生物药物可以让医生把癌症当作一种可治愈的慢性病。以百时美施贵宝公司为例，目前其在研的抗肿瘤生物药物就涵盖了肝癌、肺癌、胃癌和白血病等诸多领域。
基于系统生物学的新研发平台
中国医学科学院生物技术研究所何琪杨教授认为，虽然传统的药物发现研究方法在过去30年中被广泛应用，并获得累累硕果，但其沿用至今也暴露出了效率低、速度慢以及成功率低的缺点，特别是巨额资金投入与其低产出率之间的落差很大。许多候选化合物难以全面、完整地反映药物与疾病的相关性，往往在临床前期和临床试验中，因低效或无效、药代动力学较差(短半衰期、低生物利用度)、急性或亚慢性毒副作用等问题而被迫退出研发。这是以单一药物靶标为基础的药物发明的最主要的“瓶颈”。系统生物学方法被引入药物研发之后，许多基于系统生物学的药物研发预测平台，如PhysioLab Platform、IPA等得以建立，这让制药工业看到了克服困难的曙光。
, 百拇医药
从酵母、大肠杆菌基因组到人类基因组的序列测定工作完成，标志着基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等各种“组学”发展时代的到来。生命科学研究开始逐渐注重综合全面地分析整个生物体系统的各个层次以及各层次，间相互动态的信息，以求更全面地了解复杂的生物系统。在此基础上诞生的系统生物学是一个研究生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成以及特定条件下这些组分间的相互关系，以整体性为特点的大学科。系统生物学除了生物学数据外，还与计算科学、信息学、医学以及数学等多个学科间交叉融合，从而更全面地描述生物系统的运行规律和调节机制。
系统生物学将“发现的科学”(discovery science)和“假设驱动的科学”(hypothesis-driven science)互相结合统一起来，通过模拟模型，驱动药物研究从纯描述性的科学向预测性的科学发展。在药物研发中，根据药物一基因一疾病之间的数据，建立数学模拟模型，产生了多种基于系统生物学的药物研发平台，这已经成为药物发现和研究的新策略。
, 百拇医药
许多重大疾病，如肿瘤、神经变性病、糖尿病等的发生，是多基因作用、多步骤的结果，这可能是针对单一靶标的药物疗效不佳的原因之一。国内外专家普遍认为，系统生物学从整体上同时分析疾病发生的多个靶标，全面地阐明药物的作用机制。结合结构生物学、计算生物学等学科的发展，在高内涵药物筛选技术、生物数学模型等技术的共同推动下，基于系统生物学的药物研发平台，将给新药研发带来革命性的变化。
利润的时间密码
□周研
在研发费用越来越高，新活性实体发现越来越难的背景下，时间要素成为左右新药利润产出的钥匙。
, 百拇医药
新药其实并不“新”。在美国，上市一种新药平均要耗时12~15年的时间。在经过合成提取、生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试和放大实验、人体临床试验、注册申请等诸多复杂环节后，在经过7亿~10亿美元的成本投入以及1/5000的淘汰留存率后，上市的新药早已“满面沧桑”。而之后，它还要在自身生命周期与巨大利润期待的对峙中艰难挣扎。化合物专利保护期为20年，从申请到试验结束再到申请上市，就已经过去了12年。上市成功后的销售期限即能够赚钱的期限，一般为7~8年。专利保护期满，非专利产品立刻取而代之，营收便会大幅下滑。如每年为辉瑞带来百多亿美元收益的立普妥，到2011年将失去专利保护，再加上络活喜、万艾可等其他畅销药的专利将先后到期，有资料显示，到2015年，辉瑞营收来源将缩水70%以上。
在这里，没有什么比“时间就是金钱”更能形容制药公司将巨额资金投入研发时的惴惴心情。在各个环节缩短时间提升效率，是实现新药利润最大化的首选方案。国际多中心临床试验模式的出现，自然是“研发时间和效率权衡”后的一种选择。事实上，制药企业的每一个动作，都或多或少地流露出“效率导向”的印记。生物技术能如此迅速地“颠覆”传统研发理念，一个重要的原因就是，药物化学家能够根据靶分子结构的生物学特点，找出有可能最终成为药物的先导化合物的结构，在进行化学合成和生物学实验之前，应用不同的计算机筛选程序，将那些不太可能成功的化合物提早淘汰掉。化学基因组学技术、计算机模拟技术和药物基因组学技术在提高药物开发的效率和产出率方面优势显著。
, http://www.100md.com
这种变化同样影响到决策层。作为世界第一制药大国，美国药政管理一直十分严格，新药审批非常烦琐。但近年来在国会议员们的强大压力下，FDA不断采取改进措施。据媒体报道，上市新药的评审时间已缩短至12个月，此前平均需要14.4个月。而大名鼎鼎的“伟哥”以“老药新用”的方式，仅用5个多月即通过评审获得新药证书。我国去年实施的《新药注册特殊审批管理办法》为四种情形的创新药物设立单独设立通道、优先审评、审批，建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制，设立多种途径进行补充资料等“绿色通道”，优先审批，大大缩短了新药注册时间。
重磅专利药时代逐渐终结，靶向治疗药物成为未来方向。跨国公司开始重视销售额在5亿美元左右的新药品种的开发工作。弱化规模、强调时效——对于资金和研发能力长期处于劣势的本土企业而言，这种变动本身即孕育着无限的“搏位”机会。
, http://www.100md.com
如何科学制定市场计划
本期应诊嘉宾： 顾老师：曾就职上海华源制药营销副总经理、吉林吉大高科集团副总裁、广州威尔曼北京营销中心总经理。现为某营销策划机构副总。
问题：某企业有一个复方抗生素产品，在抗生素市场竞争异常激烈的情况下，该企业的产品销售还是取得了一定的增长。该企业的销售架构主要是根据区域将全国划分为南方公司和北方公司，与2008年相比，2009年北方公司的销售增长是31.8%，南方公司的增长是37.7%。今年公司准备进一步加大对该产品的投入，但由于掌握的市场数据有限，该公司对如何增加投入、增加多少、这些增加的投入具体应该如何分配等问题感到有些迷茫。
分析：如何通过有效的调研获得科学准确的市场数据，并运用这些数据科学地制定未来的市场销售计划，让有限的投入发挥出最大的效果，是很多本土药企感到困惑的问题。
, 百拇医药
医药市场调研是针对特定的营销问题进行信息的收集、记录、分析、评价活动，其目的是为营销管理决策提供依据。市场调研人员必须掌握科学合理的市场调研方法以及医药市场调研的程序。有效的市场调研包括 4个步骤：
(一)确定调研的问题和目标市场。问题的选择应该符合有用性、合理性原则。有用性是指问题对企业营销活动有重要影响，解决此类问题能提供较高的经济效益。市场调查活动是需要花费企业资源的活动，所以不可能对每一个营销问题都开展调查，有用性原则就是要筛选出对企业经营最有意义的问题，优先考虑。(二)制定调研方案。包括选择资料收集的方法、确定调研预算以及部署调研人员，安排调查进度等。(三)实施调研。(四)调查结果处理。包括整理分析资料、撰写调研报告和跟踪调研效果等。目前多数本土药企对于市场调研数据的重要性还缺乏足够的认识，认为为了这些数据花费企业资源不值得，其实恰恰相反，获得市场调研数据是事半功倍的事情，这些数据对于提高营销决策质量以及发现医药产品营销中的存在问题和机会，及早处理问题和把握机会有着至关重要的作用。
, 百拇医药
建议：有了数据，接下来的问题就是科学制定未来的市场销售计划。以案例中的企业为例，他们手中有一些销售市场的数据，但不知道如何应用。一家咨询公司帮助他们分析发现，该企业北方公司中的山东、河北、辽宁以及南方公司中的广东、江西、湖北，2009年较2008年的销售增长都非常明显。对于这样的区域市场，要总结出迅猛增长的原因并通过政策激励保持其增长。而在重庆、湖南、陕西等地区，产品的市场份额还是比较可观的，但2009年的销售增长却不明显，公司决定将这些区域作为今年重点关注与资源倾斜的区域，因为这些区域增长的潜力比较大。而对于青海、海南等区域市场，由于该企业产品的占有率比较低，发展潜力也比较差，可以暂时放弃投入。
在制定销售计划时如何科学评价各市场的潜力并决定取舍呢？可以从以下几个方面入手：一是市场类型，对于企业来说该市场是垄断市场、优势市场、竞争市场还是劣势市场；二是自己产品在该市场的覆盖率；三是该市场的可能潜力；四是该市场的利润贡献率；五是该市场的战略重要性。将市场潜力、利润贡献率和战略重要性相加，可得出每个市场的总分，如果得分最高，就是最值得投入的市场。根据这样的分析，案例中的企业将北京、天津、重庆、四川定位为2010年最值得投入的市场。
, 百拇医药
一份科学的销售计划起码要具备六个要素：1.情势分析：包括内外环境分析，可采用SWOT分析工具，因为只有知己知彼，方可百战不殆。可目前很多企业在做计划时候往往只注重自己产品本身，一做计划就是“开门见山”地说明年要办几个展览会，几次研讨会，发多少篇稿件，获几个奖，预算多少……而忽略了“大环境”分析。忽略大环境做出来的市场计划，有可能是根本不具备操作性的。2.目标：根据情势分析找出机会点目标。目标就是方向，分定量和定性，关键是要明确和具备可操作性。3.战略：市场战略对市场部门的工作具有指导性的导航作用；市场战略是要从公司的总战略中分解出来。战略主要包含三个内容，第一是定位，第二是取舍，第三是配称，就是在企业的各项运营活动之间建立一种匹配相称的组合。4.策略：目标达成的方式有很多种，而策略就是要找出达到目标最有效的方法。5.资源保障：包括人、财、物的预算，需要说明的是，资源永远是有限的，因此，把最有价值的资源用在最有意义的事情上，应该是资源分配上的原则。6.监控：必须定期检查并评估目标的达成状况，同时根据情况对计划做出修正。
案例中的企业在策划公司的帮助下，进行了自己与竞争产品的形势分析，并据此明确了2010年的目标：较2009年增长48.6%；细化了具体的渠道策略，包括代理商策略、招投标策略和价格策略等，在推广策略上企业也进一步明确了学术推广、分步开展的步聚。经过一系列努力，今年上半年企业顺利完成了销售目标。
(本报记者张旭采访整理)
, 百拇医药