长期投入 不断创新 由大到强 ——我国原料药发展的必由之路
□文/俞观文 图/熊光明
我国作为原料药生产大国，有着较好的发展基础和成绩，同时也面临着能源消耗、环境污染等一系列不可回避的问题。本文作者对我国原料药发展的现状、面临的挑战和机遇等进行了分析，同时指出，我国原料药的优势正在减弱，并面临着严峻考验。原料药想要得到由大到强的发展，不是一朝一夕之事，需要付出艰苦努力，长期投入，不断创新。
新中国成立60年来，原料药得到快速发展，对化学制药工业发展起了重要作用。
1949年我国可生产原料药40种，各阶段新增原料药品种数为：1950~1956年109种，1957~1966年375种，1967~1976年434种，1977~1985年259种，目前能生产原料药1400多种。
进入新世纪以来，随着改革开放的深入，我国原料药品种增加，质量提高，管理加强(实施GMP)。随着我国加入世贸组织，以及原料药“生产转移”的机遇，我国24类原料药出口快速增长，从2001年出口10.9万吨，增至2009年的40万吨。我国和印度已成为世界原料药主要出口国。我国药品出口(主要是原料药)占药品总销售额的14%左右。
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基础良好
1.品种全、产量大
目前我国能生产1400多种原料药，主要门类、主要品种都有生产。据2008年统计资料，其中：抗感染药207种，解热镇痛药52种，维生素37种，计划生育药及激素77种，抗肿瘤药44种，心血管药71种，消化系统用药78种。在抗感染药中，头孢类31种，喹诺酮类20种。大多数进口原料药实现了国产化，例如复方氨基酸制剂，多种氨基酸全部实现了国产化。
2009年，全部原料药产量94万吨，其中24大类产量60万吨，年产量超万吨的品种有青霉素、土霉素、阿莫西林、VC、VE、对乙酰氨基酚、安乃近、咖啡因、注射葡萄糖等。
2.质量明显提高
从新中国第一版药典1953年版起，到以后的8次修订，现在实施的中国药典2010年版，每次新版药典药品标准都有提高，尤其是国家食品药品监督管理局(SFDA)2004年启动的提高药品质量标准行动计划，旨在用五年或多一点时间使我国药品质量标准达到或接近世界先进水平，这一目标已基本实现。
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改革开放促进了原料药产品质量的提高，大量原料药出口，有一半以上进入发达国家，出口原料药不少按英国药典(BP)、美国药典(USP)生产。中外合资企业主要生产制剂，需用的原料药开始都进口，随着我国原料药质量的提高和全部按GMP生产，中外合资企业所需原料药基本上采用我国产品，既保证了质量和供应，又降低了成本。
3.国际竞争力加强
VC采用两步发酵工艺，在环保、安全、资源、成本等方面优于国外普遍采用的莱氏法，加上先进技术基础上的扩大规模，2009年我国出口VC类产品近9万吨，占国际市场80%的份额，具有较大的话语权。青霉素工业盐通过菌种选育，发酵、提炼、结晶工艺的不断改进，产品质量和技术水平、生产规模均居世界领先，一些跨国药企选择停产青霉素，购买我国青霉素作为中间体。我国成功解决了VE中间体芳樟醇、异植物醇、三甲酚、三甲基氢醌的工业化生产，成为世界主要出口国。VB2基因工程菌用于生产，地塞米松采用生物脱氢等新工艺，都成为国际市场优势产品。此外，VB12、VB1、咖啡因、柯柯碱、麻黄素、青蒿素等产品我国都具有一定的竞争优势。
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4.已成为原料药出口大国
2001年加入世贸组织和原料药“生产转移”机遇，使得24类原料药供出口量从2001年10.9万吨，增至2009年的40万吨。原料药出口有了一定经验，有的产品有了比较稳定的客户群。2009年原料药出口额达166亿美元。
考验来临
1.环保的严格要求
制药是全国环境需要重点治理的12个行业之一，制药工业的环境污染主要在原料药。《制药工业水污染物排放标准》今年7月1日起在所有制药企业全面实施。新标准高于美国标准，发酵和合成原料药的COD、BOD及总氰化物排放标准接近最严格的欧盟标准。排放标准(浓度限值)与产品“基准排水量”结合起来考核。过去个别企业在环保部门检查时加水稀释以应付检查，现在行不通了。发酵与合成原料药COD排放标准由过去的300，要达到新标准的120，对生产企业确是严峻的考验，不达标准得停产，环保是企业(尤其是原料药)生存和发展的生命线。
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2.节约资源任务很重
原料药不仅耗能高，消耗粮食和化工原料也很高。我国是世界13个贫水国家之一，600多座城市有400座缺水。国家已制定单位产品采水标准，制药工业首批确定两个品种：青霉素工业盐480吨水/吨，VC235吨水/吨。第一次有了资源消耗的国家标准，将作为生产、建设的基本要求(目前还是推荐性标准)。节约资源是原料药可持续发展的要求，也是原料药降低成本的最有效途径。
3.生产成本提高
为缓解看病贵，不断降低药价是一个必然趋势。制剂的降价必然关联原料药降价。而许多因素包括一些政策性因素正使原料药生产成本提高。据有关方面统计，今年一季度原材料、动力、燃料购进价格上涨了9.9%，人力成本上涨了8.9%。环保新标准的实施，环保成本预计可能提高一倍。中国药典2010年版质量标准的提高，新版GMP的推行，都将提高生产成本。国家基本药物品种利润空间本来就比较小，产品降价、成本提高，对原料药生产带来很大压力。
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4.国际监管加强，国际贸易摩擦加剧
24类原料药出口占产量的40%，一些品种出口依存度高。世界金融危机对出口带来一定影响，对药品出口影响还是比较小的。2008年我国化学药品出口到欧美占48%(金额)，中国医保商会介绍，欧美对药品监管加强，从监管药品延伸到产业链。欧洲药品质量管理局加强对进口原料药的审查，并把中国作为重点监测对象。2009年审查了16个申请欧洲药典适用性证书(CEP)的中国企业，不合格率达34%；美国食品药品管理局(FDA)也加强了对进口药品的监管，FDA计划修订CGMP指南，重点针对外包和原料药。此外，国际贸易摩擦明显增加，反倾销过去主要发生于美国、欧洲和印度，现在南非、俄罗斯、巴西等也开始出现。
新的机遇
1.国家对人民健康的高度重视
医疗作为主要民生问题之一，在政策上给予更多支持和倾斜。“重大新药创制”科技专项2008年已经启动，投资56亿元。生物医药作为重点新兴产业之一，国家和多数省市都将重点发展。
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2.新医改市场扩容
新医改的深入实施，国家加大卫生投
入，医疗的社会保障面扩大，当前各种基本医疗保险已覆盖12亿人，医疗保障水平的不断提高，医疗救助制度的逐步完善，国家基本药物制度的建立，公立医院改革的开展……国家强有力支持下的市场扩容，无疑是原料药前所未有的发展机遇，尤其是基本药物需用的原料药有了良好的发展前景。
3.仿制药市场机遇
随着新药研发投入增加，周期延长，风险加大，加上金融危机使制药企业利润下降，从而使一些制药企业对新药研发持保留态度，专利新药减少。国际知名医药研究机构IMS指出，2009年全球仿制药处方量增长5.9%，同期品牌处方药的处方量下降了7.6%。目前全球医药市场增长中，发达国家贡献率在减少，新兴市场贡献率达到了30%，而新兴市场主要使用仿制药。仿制药的发展也给我国原料药发展带来了商机。
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立足创新
我国原料药的优势正在减弱，并面临着严峻考验。因此要分析形势，立足创新，走出自己的路。
1.调整结构
转变发展方式，加速结构调整。重点调整产品结构和技术结构。
目前，我国生产的原料药以中低档品种为主，一般是规模大，应用领域广，但污染较重，资源消耗较高，价值较低。但这些品种都是基本用药，还在使用，这类产品也是我国出口的主要品种。这类原料药需要采用先进科技，如基因工程技术、酶工程技术、生物转化等，提高质量，大幅度地减少污染，降低消耗，提高经济效益。
同时要加速发展用量不是很大，生产规模相对较小，技术含量高，附加值高的原料药品种。近年来，如他汀类、新的沙星类药物等生产和出口都较快发展。除了力争自主研发新产品外，对即将到期的专利药品进行抢仿。有条件的进入生物医药领域。下大力气发展药物制剂，以制剂促进原料药发展。
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2.发展循环经济
环境问题是原料药企业生产和发展的一个门槛，如不妥善解决，将面临停产整顿甚至关闭。环境和资源将是“十二五”的重点内容。《制药工业水污染物排放标准》中，COD从过去的300提高到120，单从加大治理力度难以做到，必须转变观念和做法，从末端治理转变为生产全过程控制，实施清洁生产，在生产过程将污染物降至最低；同时在末端治理上突破技术瓶颈，提高污染物治理的水平和效益，加快淘汰落后工艺、技术和装备。不仅要加大资金投入，还要加大技术投入。清洁生产工艺和污染治理技术应作为医药科研的重点课题之一，产学研结合，吸取其他行业(如化工)和国外经验。
3.提高质量和GMP水平
产品质量是药品竞争力的主要体现，不断提高药品质量是制药工业紧迫而又永久的重要课题。
药物制剂体现原料药的疗效，药物制剂的质量除制剂本身的技术、装备、辅料、药用包装等以外，关系制剂质量的就是原料药。原料药的纯度，例如重金属含量、残留溶媒、不溶性微粒等都会影响制剂质量。
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药品质量不仅药品本身，还包括药品生产、流通储存、使用全过程。
严整执行《中国药典2010年版》和GMP，有条件的企业在关键项目(如固体制剂溶出度、注射剂不溶性微粒等)制剂和原料药方面，要制定并实行高于药典标准的企业内控标准。制药企业不仅要保证产品出厂的质量，还要关注本企业产品上市后的质量，包括不良反应。
原料药进入国际高端市场，不仅产品质量要符合USP、BP等新版标准，严格按GMP生产，要通过ISO-14001认证，还应努力通过FDA、欧盟COS认证。
4.加大创新力度
转变发展方向，调整优化结构，保护环境和节约资源，都依靠创新。
《国家中长期科学与技术发展纲要》的重点专项之一“重大新药创制”已经启动，目的明确：保证重大疾病用药需要和带动制药工业转变发展方式。制药工业要借力“重大新药创制”项目的开展，加大创新力度，由创仿结合逐步向以创为主转变。企业要努力成为创新的主体。建立市场为导向，企业为主体，新产品和新技术为核心，产学研结合的创新体系。自主创新和引进消化吸收再创新相结合，科研成果尽快产业化。
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加强知识产权保护。制止产能过剩品种的重复建设。提高质量、环保、资源等技术准入门槛，优胜劣汰，逐步改变低水平重复现状。
近年来，我们高兴地看到，包括华药、石药、东药、新华制药、哈药等在内的多家骨干制药企业都在转变发展方式，调整结构，推进清洁生产，发展循环经济和低碳经济、节能减排等方面作出了较大努力，并取得较好效果。原料药工业正在发生深刻的变化。
但是我们也要看到，创新能力低，有自主知识产权的原料药品种少仍是突出问题。保护环境、节约资源任重道远，需要长期投入，不断创新。由大到强，是我国制药工业也是原料药工业的必由之路，这不是一朝一夕之事，需要付出艰苦努力，长期投入，不断创新。
(作者系中国化学制药工业协会高级顾问), http://www.100md.com
我国作为原料药生产大国，有着较好的发展基础和成绩，同时也面临着能源消耗、环境污染等一系列不可回避的问题。本文作者对我国原料药发展的现状、面临的挑战和机遇等进行了分析，同时指出，我国原料药的优势正在减弱，并面临着严峻考验。原料药想要得到由大到强的发展，不是一朝一夕之事，需要付出艰苦努力，长期投入，不断创新。
新中国成立60年来，原料药得到快速发展，对化学制药工业发展起了重要作用。
1949年我国可生产原料药40种，各阶段新增原料药品种数为：1950~1956年109种，1957~1966年375种，1967~1976年434种，1977~1985年259种，目前能生产原料药1400多种。
进入新世纪以来，随着改革开放的深入，我国原料药品种增加，质量提高，管理加强(实施GMP)。随着我国加入世贸组织，以及原料药“生产转移”的机遇，我国24类原料药出口快速增长，从2001年出口10.9万吨，增至2009年的40万吨。我国和印度已成为世界原料药主要出口国。我国药品出口(主要是原料药)占药品总销售额的14%左右。
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基础良好
1.品种全、产量大
目前我国能生产1400多种原料药，主要门类、主要品种都有生产。据2008年统计资料，其中：抗感染药207种，解热镇痛药52种，维生素37种，计划生育药及激素77种，抗肿瘤药44种，心血管药71种，消化系统用药78种。在抗感染药中，头孢类31种，喹诺酮类20种。大多数进口原料药实现了国产化，例如复方氨基酸制剂，多种氨基酸全部实现了国产化。
2009年，全部原料药产量94万吨，其中24大类产量60万吨，年产量超万吨的品种有青霉素、土霉素、阿莫西林、VC、VE、对乙酰氨基酚、安乃近、咖啡因、注射葡萄糖等。
2.质量明显提高
从新中国第一版药典1953年版起，到以后的8次修订，现在实施的中国药典2010年版，每次新版药典药品标准都有提高，尤其是国家食品药品监督管理局(SFDA)2004年启动的提高药品质量标准行动计划，旨在用五年或多一点时间使我国药品质量标准达到或接近世界先进水平，这一目标已基本实现。
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改革开放促进了原料药产品质量的提高，大量原料药出口，有一半以上进入发达国家，出口原料药不少按英国药典(BP)、美国药典(USP)生产。中外合资企业主要生产制剂，需用的原料药开始都进口，随着我国原料药质量的提高和全部按GMP生产，中外合资企业所需原料药基本上采用我国产品，既保证了质量和供应，又降低了成本。
3.国际竞争力加强
VC采用两步发酵工艺，在环保、安全、资源、成本等方面优于国外普遍采用的莱氏法，加上先进技术基础上的扩大规模，2009年我国出口VC类产品近9万吨，占国际市场80%的份额，具有较大的话语权。青霉素工业盐通过菌种选育，发酵、提炼、结晶工艺的不断改进，产品质量和技术水平、生产规模均居世界领先，一些跨国药企选择停产青霉素，购买我国青霉素作为中间体。我国成功解决了VE中间体芳樟醇、异植物醇、三甲酚、三甲基氢醌的工业化生产，成为世界主要出口国。VB2基因工程菌用于生产，地塞米松采用生物脱氢等新工艺，都成为国际市场优势产品。此外，VB12、VB1、咖啡因、柯柯碱、麻黄素、青蒿素等产品我国都具有一定的竞争优势。
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4.已成为原料药出口大国
2001年加入世贸组织和原料药“生产转移”机遇，使得24类原料药供出口量从2001年10.9万吨，增至2009年的40万吨。原料药出口有了一定经验，有的产品有了比较稳定的客户群。2009年原料药出口额达166亿美元。
考验来临
1.环保的严格要求
制药是全国环境需要重点治理的12个行业之一，制药工业的环境污染主要在原料药。《制药工业水污染物排放标准》今年7月1日起在所有制药企业全面实施。新标准高于美国标准，发酵和合成原料药的COD、BOD及总氰化物排放标准接近最严格的欧盟标准。排放标准(浓度限值)与产品“基准排水量”结合起来考核。过去个别企业在环保部门检查时加水稀释以应付检查，现在行不通了。发酵与合成原料药COD排放标准由过去的300，要达到新标准的120，对生产企业确是严峻的考验，不达标准得停产，环保是企业(尤其是原料药)生存和发展的生命线。
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2.节约资源任务很重
原料药不仅耗能高，消耗粮食和化工原料也很高。我国是世界13个贫水国家之一，600多座城市有400座缺水。国家已制定单位产品采水标准，制药工业首批确定两个品种：青霉素工业盐480吨水/吨，VC235吨水/吨。第一次有了资源消耗的国家标准，将作为生产、建设的基本要求(目前还是推荐性标准)。节约资源是原料药可持续发展的要求，也是原料药降低成本的最有效途径。
3.生产成本提高
为缓解看病贵，不断降低药价是一个必然趋势。制剂的降价必然关联原料药降价。而许多因素包括一些政策性因素正使原料药生产成本提高。据有关方面统计，今年一季度原材料、动力、燃料购进价格上涨了9.9%，人力成本上涨了8.9%。环保新标准的实施，环保成本预计可能提高一倍。中国药典2010年版质量标准的提高，新版GMP的推行，都将提高生产成本。国家基本药物品种利润空间本来就比较小，产品降价、成本提高，对原料药生产带来很大压力。
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4.国际监管加强，国际贸易摩擦加剧
24类原料药出口占产量的40%，一些品种出口依存度高。世界金融危机对出口带来一定影响，对药品出口影响还是比较小的。2008年我国化学药品出口到欧美占48%(金额)，中国医保商会介绍，欧美对药品监管加强，从监管药品延伸到产业链。欧洲药品质量管理局加强对进口原料药的审查，并把中国作为重点监测对象。2009年审查了16个申请欧洲药典适用性证书(CEP)的中国企业，不合格率达34%；美国食品药品管理局(FDA)也加强了对进口药品的监管，FDA计划修订CGMP指南，重点针对外包和原料药。此外，国际贸易摩擦明显增加，反倾销过去主要发生于美国、欧洲和印度，现在南非、俄罗斯、巴西等也开始出现。
新的机遇
1.国家对人民健康的高度重视
医疗作为主要民生问题之一，在政策上给予更多支持和倾斜。“重大新药创制”科技专项2008年已经启动，投资56亿元。生物医药作为重点新兴产业之一，国家和多数省市都将重点发展。
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2.新医改市场扩容
新医改的深入实施，国家加大卫生投
入，医疗的社会保障面扩大，当前各种基本医疗保险已覆盖12亿人，医疗保障水平的不断提高，医疗救助制度的逐步完善，国家基本药物制度的建立，公立医院改革的开展……国家强有力支持下的市场扩容，无疑是原料药前所未有的发展机遇，尤其是基本药物需用的原料药有了良好的发展前景。
3.仿制药市场机遇
随着新药研发投入增加，周期延长，风险加大，加上金融危机使制药企业利润下降，从而使一些制药企业对新药研发持保留态度，专利新药减少。国际知名医药研究机构IMS指出，2009年全球仿制药处方量增长5.9%，同期品牌处方药的处方量下降了7.6%。目前全球医药市场增长中，发达国家贡献率在减少，新兴市场贡献率达到了30%，而新兴市场主要使用仿制药。仿制药的发展也给我国原料药发展带来了商机。
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立足创新
我国原料药的优势正在减弱，并面临着严峻考验。因此要分析形势，立足创新，走出自己的路。
1.调整结构
转变发展方式，加速结构调整。重点调整产品结构和技术结构。
目前，我国生产的原料药以中低档品种为主，一般是规模大，应用领域广，但污染较重，资源消耗较高，价值较低。但这些品种都是基本用药，还在使用，这类产品也是我国出口的主要品种。这类原料药需要采用先进科技，如基因工程技术、酶工程技术、生物转化等，提高质量，大幅度地减少污染，降低消耗，提高经济效益。
同时要加速发展用量不是很大，生产规模相对较小，技术含量高，附加值高的原料药品种。近年来，如他汀类、新的沙星类药物等生产和出口都较快发展。除了力争自主研发新产品外，对即将到期的专利药品进行抢仿。有条件的进入生物医药领域。下大力气发展药物制剂，以制剂促进原料药发展。
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2.发展循环经济
环境问题是原料药企业生产和发展的一个门槛，如不妥善解决，将面临停产整顿甚至关闭。环境和资源将是“十二五”的重点内容。《制药工业水污染物排放标准》中，COD从过去的300提高到120，单从加大治理力度难以做到，必须转变观念和做法，从末端治理转变为生产全过程控制，实施清洁生产，在生产过程将污染物降至最低；同时在末端治理上突破技术瓶颈，提高污染物治理的水平和效益，加快淘汰落后工艺、技术和装备。不仅要加大资金投入，还要加大技术投入。清洁生产工艺和污染治理技术应作为医药科研的重点课题之一，产学研结合，吸取其他行业(如化工)和国外经验。
3.提高质量和GMP水平
产品质量是药品竞争力的主要体现，不断提高药品质量是制药工业紧迫而又永久的重要课题。
药物制剂体现原料药的疗效，药物制剂的质量除制剂本身的技术、装备、辅料、药用包装等以外，关系制剂质量的就是原料药。原料药的纯度，例如重金属含量、残留溶媒、不溶性微粒等都会影响制剂质量。
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药品质量不仅药品本身，还包括药品生产、流通储存、使用全过程。
严整执行《中国药典2010年版》和GMP，有条件的企业在关键项目(如固体制剂溶出度、注射剂不溶性微粒等)制剂和原料药方面，要制定并实行高于药典标准的企业内控标准。制药企业不仅要保证产品出厂的质量，还要关注本企业产品上市后的质量，包括不良反应。
原料药进入国际高端市场，不仅产品质量要符合USP、BP等新版标准，严格按GMP生产，要通过ISO-14001认证，还应努力通过FDA、欧盟COS认证。
4.加大创新力度
转变发展方向，调整优化结构，保护环境和节约资源，都依靠创新。
《国家中长期科学与技术发展纲要》的重点专项之一“重大新药创制”已经启动，目的明确：保证重大疾病用药需要和带动制药工业转变发展方式。制药工业要借力“重大新药创制”项目的开展，加大创新力度，由创仿结合逐步向以创为主转变。企业要努力成为创新的主体。建立市场为导向，企业为主体，新产品和新技术为核心，产学研结合的创新体系。自主创新和引进消化吸收再创新相结合，科研成果尽快产业化。
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加强知识产权保护。制止产能过剩品种的重复建设。提高质量、环保、资源等技术准入门槛，优胜劣汰，逐步改变低水平重复现状。
近年来，我们高兴地看到，包括华药、石药、东药、新华制药、哈药等在内的多家骨干制药企业都在转变发展方式，调整结构，推进清洁生产，发展循环经济和低碳经济、节能减排等方面作出了较大努力，并取得较好效果。原料药工业正在发生深刻的变化。
但是我们也要看到，创新能力低，有自主知识产权的原料药品种少仍是突出问题。保护环境、节约资源任重道远，需要长期投入，不断创新。由大到强，是我国制药工业也是原料药工业的必由之路，这不是一朝一夕之事，需要付出艰苦努力，长期投入，不断创新。
(作者系中国化学制药工业协会高级顾问), http://www.100md.com