诊断分类有变化 中药研制须创新 ——脑梗死新药临床试验关键技术问题简介
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——脑梗死新药临床试验关键技术问题简介
□文/刘炳林 图/熊光明
近年来，随着现代医学的发展，对于以脑梗死为主的脑血管疾病的认识有了较大的发展，特别是在疾病的诊断、分类、转轨、疗效评价指标等方面逐步形成了许多新观点和新方法，对脑梗死新药临床试验设计和评价也提出了许多新观点和新要求。然而，当前在脑梗死类中药新药临床试验方面与现代医学新的认识和要求有一定的差距，原来的中风病临床研究指导原则已经不能完全适应现代中药新药临床评价的要求。
为此，本版特刊登药审中心专家经专题会讨论得出的一些相关经验总结，包括疾病的诊断标准和疾病分类标准及选择、临床定位、纳入、排除标准等，望能给研发人士在进行中药新药临床试验设计时以参考。
编者按
中药新药目前的临床试验多数仍然参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》的相关要求进行临床试验。同时，由于历史的原因，2002年的《中药新药治疗中风病临床研究指导原则》是在上世纪90年代现代医学发展和认识的基础上制定的，与近年来现代医学对脑梗死研究的新认识、新观点和新方法有较大的差距，造成了现在脑梗死类中药新药临床试验方面与现代医学新的认识和要求有一定的差距，原来的中风病临床研究指导原则已经不能完全适应现代中药新药临床评价的要求。
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对此，经过多次专家咨询会的讨论，特别是2009年11月由药品审评中心审评一部组织召开了一次由中西医专家参加的脑梗死类中药新药临床试验设计关键技术专题会，针对中风病临床试验指导原则中涉及的主要问题，包括疾病诊断与分类、疾病纳入标准、中药临床定位、用药周期、给药方案、对照组和对照药的选择、有效性评价的指标、疗效评价标准等问题进行了认真的讨论，提出了一些需要注意的问题，也取得了一些共识。
关于脑梗死的临床分类研究较为活跃，分类方法较多，其中，近年来国际上比较通用的是TOAST分类。TOAST分类一般将脑梗死分为：心源性脑栓塞、大动脉粥样硬化性脑梗死、小血管闭塞(包括无症状脑梗死)、其他病因引发的脑梗死、病因不明的脑梗死等。现阶段国内的一些大医院已采用TOAST分类。同时，目前国内采用较多的仍然是1995年我国制定的脑血管疾病分类标准，将脑梗死分为：动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死、无症状性梗死等。
根据后者的分类，目前药物临床试验纳入的疾病范围多数为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死或动脉粥样硬化性血栓性脑梗死和腔隙性脑梗死，但由于动脉粥样硬化性脑梗死是一个病理诊断，在临床实际诊断时很难获得病理学证据，实际上更多的是依靠临床症状体征和影像学的证据，因此，其病理性诊断缺乏充分的依据。而腔隙性脑梗死作为缺血性脑中风的一种，由于CT 等影像学证据在缺血性脑中风诊断中的影响，对腔隙性脑梗死概念一直存在较大的学术争议，因此，在脑梗死临床试验中，采用1995年国内的脑血管病的诊断分类标准会存在以上争议。应该根据临床实际，合理表述其疾病类型，在没有充分证据时尽量不做病理性诊断。同时，鉴于对腔隙性梗死认识目前尚存在较多争议，为了避免争议，如果按1995年脑血管病分类标准，建议暂不纳入腔隙性梗死为宜；也可以结合现在国际通用的TOAST临床分类，并充分考虑临床的实际操作情况，从药物疗效评价的需要出发，确定脑梗死诊断合理的纳入、排除标准。
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诊断及分类标准
从中药的疗效特点考虑，中药治疗脑梗死的临床定位主要在脑保护治疗及二级预防两方面，但由于观察药物的预防效果需要很长的时间和十分巨大的研究病例数，临床试验难度大、花费高，因此，目前申报的中药新药的临床定位均属前者，大部分用于脑梗死恢复期的治疗。对此，专家们认为，只要有可信数据的支持，中药新药用于脑梗死恢复期治疗是可行的，但从治疗学角度看，建议药物干预的时间尽可能早，尽量选择急性期，即便是用于恢复期，也应以发病3个月以内为宜。
临床定位
纳入及排除标准
脑梗死发生后，早期血管状况不稳定，发病后1周内脑水肿是高峰期，也是病情最严重的时期，而2~3周后病情趋于稳定。因此，在脑梗死的临床药物试验中应注意考虑病理生理和疾病演变过程，不同发病时间的病例对神经功能缺损的疗效显示度是不同的，药物干预越早，疗效显示度可能越高。一般认为，从急性期后到患病6个月为
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恢复期，既往药物临床试验纳入病例的病程常涵盖整个恢复期，这样的病程时间跨度较大，对观察药物疗效是不适宜的，应尽量避免。
对于纳入的病例，应注意以下四点：
1.如果按现在国际通用的TOAST临床分类，应明确为非心源性脑梗死还是心源性脑梗死，两者不能同时纳入。
2.病程应在发病3个月以内。
3.神经功能缺损程度不宜过轻，美国国立卫生研究院卒中评分(NIHSS)应大于7分。
4.纳入的患者应该为前循环障碍者。
对治疗脑梗死的药物疗效评价，现主张采用多指标体系进行评价，分三个层次——活动水平评定、参与水平评定、身体水平评定。活动水平评定的常用量表为巴氏指数(Bathel-Index)，参与水平评定的常用量表为改良的Ranking量表，身体水平评定的常用量表为NIHSS，三个量表均为当前公认的量表。应该重点针对以上三个方面进行疗效评价，中药新药临床试验应予采用。此外，按病证结合原则，对中医的证候进行定量或半定量评价。
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至于生活质量量表、基于患者报告的结局指标(PRO)是否可在药物疗效评价中作为主要疗效评价指标，尚需进一步在实践中研究、探索。
关于疗效评价标准的判定，需要根据使用的量表设定符合该量表的标准，其中，使用NIHSS量表减分评价有效性，需要考虑减分值的临床价值和临床意义，有的专家建议按达到一定减分值的两分法(有效、无效)进行疗效评价，是否可行，尚需进一步研究。
疗效指标及评价标准
应根据品种的特性和研究目的决定药物的疗程。一般应该与拟上市后的用法用量一致。目前，多数的药物的疗程设计偏短，应该根据临床实际，延长药物观察的疗程。
对于疗效观察的时点，若中药新药用于急性期，专家们建议，终点访视点为发病的第3个月末为宜；若中药新药用于恢复期，其终点访视点如何确定尚存在不同的认识，可视具体情况而定，但也不宜太短。特别应该注意的是，如果访视点与药物的疗程不一致，需要注意其停药后患者治疗措施的控制和随访期间盲法的继续执行，防止相关因素对疗效评价的影响。
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疗程及疗效观察时点
有专家建议，对照组应强调基础治疗加载符合伦理的安慰剂对照，以保证试验结果的可靠性，但基础治疗应该不影响药物的疗效评价，应该与药物的临床定位和作用特点相一致。
对照及用药方案
适应证的表述应体现病证结合，包括疾病名称、疾病分期、中医证候、临床主要表现等。
由于中药新药治疗中风病临床研究的复杂性，以上需要注意的问题和形成的一些共识仅仅为现阶段的初步认识，有的问题还未能提出准确的方法和共识性的意见，还需要研究者在临床试验中结合现在医学进展和临床试验实际制定合理的方法，相关问题我们也会继续关注和讨论，发现的问题和形成的新观点、新共识，也会陆续介绍，以供大家讨论和参考。
适应证表述, 百拇医药