关注变更隐忧 完善技术要求 ——中药制剂上市后生产性变更的风险及管理
——中药制剂上市后生产性变更的风险及管理
□赵浩如
根据我国现行《药品注册管理办法》，对研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项进行变更的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。
为了保证上市后中药制剂的有效性和安全性，实行基于风险考量的质量保证体系，本文对批准上市的中药制剂存在的风险进行了背景分析，比较了美国食品药品管理局(FDA)管理批准后药品生产性变更的管理办法，并提出了对中药补充申请中生产性变更的初步处理意见和技术要素，可供有关部门和业内人士参考。
编者按
国家药品主管部门批准的新药申请内容不能在实施后由申请人随意变更，因为这涉及到药品上市后的安全性和有效性。出于主观或客观的原因，上市后药品可能在药品的化学、生产和质量控制(CMC)部分的各个环节发生变更(或被称为生产性变更)。本文将借鉴国外相关管理经验，对上市后中药制剂生产性变更的风险及管理进行探讨。
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不容忽视的变更风险
当前，我国上市后中药制剂的生产性变更面临的风险如下：
1.中药药品审评环节存在风险
近20年来，我国中药新药的研发和上市有了巨大的发展。这种发展形势表现在中药生产企业的增加、研发单位的增加和批准产品的快速增长。对中药药品的发展有决定意义的是中药产品上市的批准。国家食品药品监管局(SFDA)从1998年到2009年12月，共核发15841个中药药品的批准文号，平均每年1320件，其中2005年达到最高峰，为3485件。
与此相比，FDA 2005年共批准新药申请(NDA)、简略新药申请(ANDA)、生物制品许可申请(BLA)和补充申请(Supplement)1297件。另一方面，FDA的药品评审和研究中心(CDER)拥有一支多学科构成的人员庞大的评审员队伍。据FDA 2009年10月的消息，CDER有雇员2889人，生物制品评价和研究中心有946人。相比较而言，SFDA的药品审评中心(CER)的审评团队的人员数量和科学背景显得较为薄弱，仅有正式人员120人。可以推断，CDE的审评负担是非常艰难的。
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2.药品研发环节存在风险
我国药品研发机构在近十几年如雨后春笋般涌现出来。中药药品研发的势头似乎更猛。以北京为例，据北京药品监督管理局的一项调查研究，2003~2006年，北京市专门从事药品研发的机构至少有143家,大多数的药物研究机构规模较小。这些药品研究机构的研究范围基本覆盖了药品研发的各个环节。中药、化药研究以制剂处方工艺和质量研究为主，这与目前我国药品注册申报大多为已有国家标准和简单改变剂型的药品注册相一致。笔者从北京市药品研究机构现状调研报告——2004~2006年度北京市药品简单改剂型注册申报情况中发现，中药改剂型的研究是研发部门在这一段时期的热门课题，尽管中药产品的产值只占医药品总产值的1/4。在这些课题中，有相当一部分是生产企业委托开发的。
存在于药品研发阶段的药品质量风险，主要表现在小规模低水平的研发企业难以保证高科技含量的药品开发质量上。
据国家发改委统计报告，医药制造业2007年1月~11月利润总额比2005年和2006年同期都大幅度增加，其中比2006年同期增加了51%，高于高科技产业总体利润总额的同期增幅(27%)。这提示其中原因可能一部分是来自低成本的改剂型药品投入生产和销售所致。中药本身是一个化学复杂体系，问题在于这些研发机构却以异乎寻常的速度在改变固有剂型和研发新药，这样在安全性和有效性方面出现的风险的几率更大。这些药品在投入生产后，进行CMC变更的可能性也大。
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借鉴FDA先进管理经验
FDA对批准后的NDA或ANDA的生产性变更审查如下：
1.基于风险的考量
《美国食品药品管理现代化法案》规定了批准后药品申请书的变更以及销售用该变更方法生产的药品的条件以及报告制度。去年，美国CDER起草了关于可以在年报中报告的批准后生产性变更CMC指导原则，对以前的同类文件加以补充说明。美国行政法规21 CFR 314.70规定，除了在原申请书中允许的变动之外，批准后药品申请NDA 和 ANDA的变更应分成三大报告类型，即大变更、中变更和小变更。
大变更 指变更对一种药品的特征、强度(如含量测定，含量的同一性)、质量(如物理、化学和生物学性质)、纯度(如杂质和降解产物)，或效力(如生物活性、生物利用度、生物等价性)可能具有重要的不良影响，而这些因素可能对该药品的安全性或有效性有关。
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大变更需要向FDA递交预先批准补充申请，被批准后才能销售这些使用这种变更的产品。
中变更 指变更对一种药品的特征、强度、质量、纯度或效力可能具有中等的不良影响，而这些因素可能对该药品的安全性或有效性有关。
中等变更需要在销售这些使用这种变更的产品之前至少30天向FDA递交“30天变更存在补充申请”。如果在30天内FDA通知申请人需要递交预先补充申请，则该产品不能销售。另外一种申请类型为“变更存在补充申请”是这种变更可以存在，但是在FDA通知不批准之后，需要停止销售使用这种变更生产的产品。
小变更 指变更对一种药品的特征、强度、质量、纯度，或效力可能具有微小的不良影响，而这些因素可能与该药品的安全性或有效性有关。申请人必须在下次年报中向FDA说明这些小变更。
以上划分是为了贯彻21世纪药品生产质量管理规范——一种以风险为考量的模式，FDA决定向公共提供最有效的健康保障，其对生产性变更的管理评审应该基于对产品风险的了解以及如何最好的处理这些风险。
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2.变更程度的判定
FDA没有列举所有的变更种类，但是要求申请者自行评估该变更的风险程度，并且将评估的详细资料在补充申请或年度报告中向FDA报告，以便FDA作出判断。自行评估类型包括下面几项：
(1)与批准的质量标准的一致性。评价变更对药品的特征、强度、质量、纯度和效力具有的效应，包括受变更影响的药用物质、中间体、中间物料和/或药品与质量标准的一致性。
(2)附加检试验。比如评估杂质或降解产物，需要用适当的层析技术确定化学模式。在此基础上，用毒理学试验确定其对质量的影响。
(3)等价性。采用变更前和变更后的材料进行对照研究，判断两者的试验结果是否等价。
(4)不良效应。如果试验结果表明变更对药品的特征、强度、质量、纯度和效力具有不良效应，FDA建议申请者递交预先补充申请。
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(5) 按例比较。FDA的药品评审和研究中心通过发表指导原则，按类型列举多种若干不同的程度变更，供申请人参考。表1归纳了其中一部分事例。
表1 批准后NDA和ANDA不同类型的变更参考事例
亟待提升的技术要求
1.建议完善基于风险考量的补充申请审评机制
SFDA在现行《药品注册管理办法》中发布了关于药品补充申请注册事项及申报资料要求的附件4。该附件全面规定了有关变更的条件，规范了补充申请。
该附件将生产或进口药品的已批准文件中的规定事项进行的变更，分为三个层次：国家食品药品监管局审批的补充申请事项；省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监管局直接备案的进口药品补充申请事项；省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。
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笔者就生产性变更部分提出如下参考建议：
建议按照对药品的安全性或有效性的影响程度大小，将有关生产性变更分成三级。抽调技术力量，由CDE归属专门负责质量评审的团队统一审批有关生产性变更的补充申请。如果一部分审批权转移到地方，可能会导致审批质量的不统一或质量下降。因为省级审评人员科学背景参差不齐，总体水平低于国家审评中心。
对于具有严重影响的变更申请，应该在得到CDE批准申请通知之前，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
对于具有中等影响的变更申请，在规定的时间内得到CDE不批准申请通知时，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
对于具有微小影响的变更，申请人销售使用该变更生产的药品上市时应向SFDA备案报告。在得到CDE不批准报告通知时，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
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提高药品的风险意识，实行生产性变更按风险分级制度，可以让主管部门将主要精力专注于风险大的变更；同时企业也不可以随意实行那些必须报告的小变更。
2.建议起草关于已上市中药药品的生产性变更的技术指导原则
目前我国中药(或天然药物)部分还没有关于已上市中药药品的生产性变更的技术指导原则。建议CDE起草该技术指导原则，并且建议该技术指导原则的基本要素包括下列内容：
(1)基于国家药品法规，保障人民的健康，从药品的安全性和有效性出发，充分考量已上市中药制剂生产性变更的风险，指导企业的有关补充申请。
(2)生产性变更不涉及药品批准文件规定的主治功能和用法用量变更。因为这应归属有效性补充申请(例如增加适应证)。
(3)生产性变更不涉及药品批准文件规定的剂型和配方本质变更。因为这归属于新剂型研究。
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(4)生产性变更涉及以下方面：成分和组成、生产场地、生产工艺、质量标准、容器包装系统、标签和其他杂项。
(5)申请人评估生产性变更，应以药品批准文件规定的药品为对照，考察变更后产品对药品的特征、强度、质量、纯度或效力具有的效应；考察对药品、药用物质、中间物料或辅料对药品批准文件规定的合格标准的一致性。
(6)严格识别生产中存在的质量风险并按程度区分，对于重点和难点进行举例示范说明。
以下按照生产性变更的风险程度，试举例说明不同的生产性变更(表2)，以供有关专业人士讨论。
表2举例说明中药制剂生产性变更按风险分类的一种设计方案
(作者单位：中国药科大学), 百拇医药
□赵浩如
根据我国现行《药品注册管理办法》，对研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项进行变更的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。
为了保证上市后中药制剂的有效性和安全性，实行基于风险考量的质量保证体系，本文对批准上市的中药制剂存在的风险进行了背景分析，比较了美国食品药品管理局(FDA)管理批准后药品生产性变更的管理办法，并提出了对中药补充申请中生产性变更的初步处理意见和技术要素，可供有关部门和业内人士参考。
编者按
国家药品主管部门批准的新药申请内容不能在实施后由申请人随意变更，因为这涉及到药品上市后的安全性和有效性。出于主观或客观的原因，上市后药品可能在药品的化学、生产和质量控制(CMC)部分的各个环节发生变更(或被称为生产性变更)。本文将借鉴国外相关管理经验，对上市后中药制剂生产性变更的风险及管理进行探讨。
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不容忽视的变更风险
当前，我国上市后中药制剂的生产性变更面临的风险如下：
1.中药药品审评环节存在风险
近20年来，我国中药新药的研发和上市有了巨大的发展。这种发展形势表现在中药生产企业的增加、研发单位的增加和批准产品的快速增长。对中药药品的发展有决定意义的是中药产品上市的批准。国家食品药品监管局(SFDA)从1998年到2009年12月，共核发15841个中药药品的批准文号，平均每年1320件，其中2005年达到最高峰，为3485件。
与此相比，FDA 2005年共批准新药申请(NDA)、简略新药申请(ANDA)、生物制品许可申请(BLA)和补充申请(Supplement)1297件。另一方面，FDA的药品评审和研究中心(CDER)拥有一支多学科构成的人员庞大的评审员队伍。据FDA 2009年10月的消息，CDER有雇员2889人，生物制品评价和研究中心有946人。相比较而言，SFDA的药品审评中心(CER)的审评团队的人员数量和科学背景显得较为薄弱，仅有正式人员120人。可以推断，CDE的审评负担是非常艰难的。
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2.药品研发环节存在风险
我国药品研发机构在近十几年如雨后春笋般涌现出来。中药药品研发的势头似乎更猛。以北京为例，据北京药品监督管理局的一项调查研究，2003~2006年，北京市专门从事药品研发的机构至少有143家,大多数的药物研究机构规模较小。这些药品研究机构的研究范围基本覆盖了药品研发的各个环节。中药、化药研究以制剂处方工艺和质量研究为主，这与目前我国药品注册申报大多为已有国家标准和简单改变剂型的药品注册相一致。笔者从北京市药品研究机构现状调研报告——2004~2006年度北京市药品简单改剂型注册申报情况中发现，中药改剂型的研究是研发部门在这一段时期的热门课题，尽管中药产品的产值只占医药品总产值的1/4。在这些课题中，有相当一部分是生产企业委托开发的。
存在于药品研发阶段的药品质量风险，主要表现在小规模低水平的研发企业难以保证高科技含量的药品开发质量上。
据国家发改委统计报告，医药制造业2007年1月~11月利润总额比2005年和2006年同期都大幅度增加，其中比2006年同期增加了51%，高于高科技产业总体利润总额的同期增幅(27%)。这提示其中原因可能一部分是来自低成本的改剂型药品投入生产和销售所致。中药本身是一个化学复杂体系，问题在于这些研发机构却以异乎寻常的速度在改变固有剂型和研发新药，这样在安全性和有效性方面出现的风险的几率更大。这些药品在投入生产后，进行CMC变更的可能性也大。
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借鉴FDA先进管理经验
FDA对批准后的NDA或ANDA的生产性变更审查如下：
1.基于风险的考量
《美国食品药品管理现代化法案》规定了批准后药品申请书的变更以及销售用该变更方法生产的药品的条件以及报告制度。去年，美国CDER起草了关于可以在年报中报告的批准后生产性变更CMC指导原则，对以前的同类文件加以补充说明。美国行政法规21 CFR 314.70规定，除了在原申请书中允许的变动之外，批准后药品申请NDA 和 ANDA的变更应分成三大报告类型，即大变更、中变更和小变更。
大变更 指变更对一种药品的特征、强度(如含量测定，含量的同一性)、质量(如物理、化学和生物学性质)、纯度(如杂质和降解产物)，或效力(如生物活性、生物利用度、生物等价性)可能具有重要的不良影响，而这些因素可能对该药品的安全性或有效性有关。
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大变更需要向FDA递交预先批准补充申请，被批准后才能销售这些使用这种变更的产品。
中变更 指变更对一种药品的特征、强度、质量、纯度或效力可能具有中等的不良影响，而这些因素可能对该药品的安全性或有效性有关。
中等变更需要在销售这些使用这种变更的产品之前至少30天向FDA递交“30天变更存在补充申请”。如果在30天内FDA通知申请人需要递交预先补充申请，则该产品不能销售。另外一种申请类型为“变更存在补充申请”是这种变更可以存在，但是在FDA通知不批准之后，需要停止销售使用这种变更生产的产品。
小变更 指变更对一种药品的特征、强度、质量、纯度，或效力可能具有微小的不良影响，而这些因素可能与该药品的安全性或有效性有关。申请人必须在下次年报中向FDA说明这些小变更。
以上划分是为了贯彻21世纪药品生产质量管理规范——一种以风险为考量的模式，FDA决定向公共提供最有效的健康保障，其对生产性变更的管理评审应该基于对产品风险的了解以及如何最好的处理这些风险。
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2.变更程度的判定
FDA没有列举所有的变更种类，但是要求申请者自行评估该变更的风险程度，并且将评估的详细资料在补充申请或年度报告中向FDA报告，以便FDA作出判断。自行评估类型包括下面几项：
(1)与批准的质量标准的一致性。评价变更对药品的特征、强度、质量、纯度和效力具有的效应，包括受变更影响的药用物质、中间体、中间物料和/或药品与质量标准的一致性。
(2)附加检试验。比如评估杂质或降解产物，需要用适当的层析技术确定化学模式。在此基础上，用毒理学试验确定其对质量的影响。
(3)等价性。采用变更前和变更后的材料进行对照研究，判断两者的试验结果是否等价。
(4)不良效应。如果试验结果表明变更对药品的特征、强度、质量、纯度和效力具有不良效应，FDA建议申请者递交预先补充申请。
, http://www.100md.com
(5) 按例比较。FDA的药品评审和研究中心通过发表指导原则，按类型列举多种若干不同的程度变更，供申请人参考。表1归纳了其中一部分事例。
表1 批准后NDA和ANDA不同类型的变更参考事例
亟待提升的技术要求
1.建议完善基于风险考量的补充申请审评机制
SFDA在现行《药品注册管理办法》中发布了关于药品补充申请注册事项及申报资料要求的附件4。该附件全面规定了有关变更的条件，规范了补充申请。
该附件将生产或进口药品的已批准文件中的规定事项进行的变更，分为三个层次：国家食品药品监管局审批的补充申请事项；省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监管局直接备案的进口药品补充申请事项；省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。
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笔者就生产性变更部分提出如下参考建议：
建议按照对药品的安全性或有效性的影响程度大小，将有关生产性变更分成三级。抽调技术力量，由CDE归属专门负责质量评审的团队统一审批有关生产性变更的补充申请。如果一部分审批权转移到地方，可能会导致审批质量的不统一或质量下降。因为省级审评人员科学背景参差不齐，总体水平低于国家审评中心。
对于具有严重影响的变更申请，应该在得到CDE批准申请通知之前，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
对于具有中等影响的变更申请，在规定的时间内得到CDE不批准申请通知时，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
对于具有微小影响的变更，申请人销售使用该变更生产的药品上市时应向SFDA备案报告。在得到CDE不批准报告通知时，申请人应停止使用该变更生产的药品上市。
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提高药品的风险意识，实行生产性变更按风险分级制度，可以让主管部门将主要精力专注于风险大的变更；同时企业也不可以随意实行那些必须报告的小变更。
2.建议起草关于已上市中药药品的生产性变更的技术指导原则
目前我国中药(或天然药物)部分还没有关于已上市中药药品的生产性变更的技术指导原则。建议CDE起草该技术指导原则，并且建议该技术指导原则的基本要素包括下列内容：
(1)基于国家药品法规，保障人民的健康，从药品的安全性和有效性出发，充分考量已上市中药制剂生产性变更的风险，指导企业的有关补充申请。
(2)生产性变更不涉及药品批准文件规定的主治功能和用法用量变更。因为这应归属有效性补充申请(例如增加适应证)。
(3)生产性变更不涉及药品批准文件规定的剂型和配方本质变更。因为这归属于新剂型研究。
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(4)生产性变更涉及以下方面：成分和组成、生产场地、生产工艺、质量标准、容器包装系统、标签和其他杂项。
(5)申请人评估生产性变更，应以药品批准文件规定的药品为对照，考察变更后产品对药品的特征、强度、质量、纯度或效力具有的效应；考察对药品、药用物质、中间物料或辅料对药品批准文件规定的合格标准的一致性。
(6)严格识别生产中存在的质量风险并按程度区分，对于重点和难点进行举例示范说明。
以下按照生产性变更的风险程度，试举例说明不同的生产性变更(表2)，以供有关专业人士讨论。
表2举例说明中药制剂生产性变更按风险分类的一种设计方案
(作者单位：中国药科大学), 百拇医药