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创新之意正浓 多颗新星显现 ——国际新药研发前景展望
http://www.100md.com 2011年3月10日 中国医药报

     □编译 李勇 图/本报记者 董笑非e@qg, 百拇医药

    “重磅炸弹”级药物的专利纷纷期满,新药批准政策越来越严格,制药行业的竞争愈加激烈,消费者对新药价格、疗效和安全性等多重要求,使制药行业的新药研发比以往任何时候都更加艰难。当然,在面临更大压力的同时,制药行业也有许多机遇,可能在未来的新药研发中取得新的重大突破。e@qg, 百拇医药

    本文分别对高脂血症药物、急性冠脉综合征药物、糖尿病药物等多种药物在未来研发中面临的挑战和机遇进行了预测和展望,从中读者可以探寻新药研发的动向与趋势。e@qg, 百拇医药

    未来,制药行业将会有哪些关键性的新药出现,又会面临着哪些严峻的挑战?我们也许可以从目前各个类别的新药研发状况中获知一二。e@qg, 百拇医药

    高脂血症药物:CETP抑制剂的复兴e@qg, 百拇医药

    胆固醇药物是美国药物市场中销量最大的一个类别。据市场调研机构IMS Health称,2010年胆固醇药物的全球销售额达350亿美元。许多研究发现,较高水平高密度脂蛋白(HDL)与低动脉粥样硬化和低心脏病发作风险有关。在2006年,辉瑞的首个胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂Torcetrapib在Ⅲ期研究中被发现可增加HDL,不过因患者的死亡增加60%(可能与激素诱导的高血压有关),最后该研究被终止。e@qg, 百拇医药

    随后,制药行业的多个CETP抑制剂项目纷纷搁浅。不过,默沙东、罗氏和其他一些制药公司却在坚持着,并努力使他们的类似药物开发风险降至最低。近日,默沙东公布的研究结果显示,与他汀类药物相比,该公司在研的降胆固醇新药Anacetrapib可使低密度脂蛋白(LDL)降低40%。值得关注的是,Anacetrapib可使HDL水平增加140%,而且与安慰剂组的血压心脏病健康问题无差异。另外,Anacetrapib组心血管事件发生率为16例,而安慰剂组为21例。不过,也有人对该药持怀疑态度,认为要等到2015年默沙东投入1.5亿美元对3万受试者进行的Ⅲ期研究的结果公布之后再做定论。如果到时临床疗效正如预期,那么默沙东将有可能会获得与立普妥收入相当的一个产品。e@qg, 百拇医药

    与Anacetrapib相比,罗氏进入Ⅲ期研究的CETP抑制剂Dalcetrapib的效果相对较弱——Dalcetrapib可使HDL升高40%,LDL降低15%。e@qg, 百拇医药

    上述两个药品均为巨型“重磅炸弹”级产品。(见表1)n8;, 百拇医药

    表1n8;, 百拇医药

    急性冠脉综合征药物:极具风险的赌注n8;, 百拇医药

    新一代抗凝血药的上市,将会使难以掌握用药剂量的华法林慢慢退出市场。目前,美国有250万房颤患者使用华法林预防卒中和出血并发症。新型的抗凝血药将会是凝血因子Xa抑制剂。拜耳/强生最近公布的抗凝血药物Xarelto对14000余名患者的Ⅲ期试验显示:与华法林相比,每日一次服用Xarelto可使血栓发生率降低20%。n8;, 百拇医药

    由于被美国食品药品管理局(FDA)要求提供更多的资料,Xarelto把成为华法林替代品的机遇拱手让给了勃林格殷格翰口服直接凝血酶抑制剂Pradaxa(已于2010年10月19日获得FDA批准)。不过,当前全球急性冠脉综合征药物150亿美元的市场份额,足够Xarelto和Pradaxa,以及默沙东、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司开发的晚期因子XA抑制剂分享,而真正的胜负只有在其上市后的研究中才能够见分晓。n8;, 百拇医药

    最近,百时美施贵宝和辉瑞联合研制的抗血栓药Apixaban因出血风险遭遇了Ⅲ期失败,这再次说明所有的抗血栓新药要想获得批准上市,就必须满足疗效和安全性的要求。n8;, 百拇医药

    抗血小板类药物中,波立维(Plavix)长期以来都扮演着重要的角色。随着Plavix这一全球销量第二的药物专利期满的来临,其仿制药将会纷纷涌出来瓜分其原有的市场份额。虽然Plavix在安全性上具有良好的优势,但有30%的患者对Plavix治疗无应答,开发新的药物将会是必然的选择。尽管阿斯利康的新型抗凝血药Brilinta获得了FDA咨询委员会的推荐,但最终却被推迟批准。FDA要求阿斯利康提供Brilinta在降低心脏病发作、卒中和死亡方面优于Plavix的证据。n8;, 百拇医药

    当一些大型制药公司纷纷逃离心血管领域之时,有一些制药公司却雄心勃勃——默沙东就属于其中之一。该公司开发的具有新的作用机制的选择性蛋白酶激活受体-1(PAR-1)抑制剂Vorapaxar已经进入Ⅲ期研究。加拿大蒙特利尔银行资本市场(BMO Capital Markets)的分析师Robert Hazlett预测,默沙东的Vorapaxar最高年销量有望达到50亿美元。(见表2)

    表2l, 百拇医药

    糖尿病药物:激动剂VS抑制剂l, 百拇医药

    糖尿病类药物市场份额在全球药物市场中位居第二,接近250亿美元,并且即使在发达国家也还在以年均两位数的速度增长。糖尿病治疗领域竞争异常激烈,目前糖尿病的治疗已经取得了不错的进展,糖尿病治疗药物有二甲双胍和注射型胰岛素,每年开发的新化合物还是有几百种之多。l, 百拇医药

    控制糖尿病已经不再是什么特殊的治疗挑战。首批胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂,如默沙东的西他列汀(Januvia)和礼来的百泌达(Byetta)很少或者几乎不引起体重增加,这使得其他糖尿病药物获得批准的门槛随之提高。l, 百拇医药

    最受关注的两类糖尿病药物是GLP-1激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。由于GLP-1激动剂注射剂型可以一周一次给药,因此符合目前制药公司希望长期给药时增加便利和顺应性的理念。礼来的Bydureon是糖尿病特效药Byetta的长效(一周一次)的版本,已经被FDA推迟批准,并被要求提供增加心血管和肾脏风险的试验资料。而诺和诺德的GLP-1药物利拉鲁肽(Victoza)已经上市。葛兰素史克的一周一次注射型长效GLP-1药物Syncria处于Ⅲ期研究,不过由于疗效一般可能会被有限制地使用。l, 百拇医药

    靶向作用于一种肠内蛋白的钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)承担着重新吸收大部分葡萄糖的任务,以帮助机体保留葡萄糖以满足能量需求。但对于糖尿病患者来说,通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内,会引起机体持续的高血糖状态。因此,口服抗SGLT2药物可以抑制体内肾脏对葡萄糖的重新吸收,增加尿液中葡萄糖的排出量,从而达到治疗目的。l, 百拇医药

    目前阿斯利康/百时美施贵宝的Ⅲ期抗SGLT2药物Dapagliflozin处于领先地位。Dapagliflozin与二甲双胍联合使用的疗效和格列吡嗪与二甲双胍联合使用的疗效相当,而且阿斯利康/百时美施贵宝还正在开发Dapagliflozin/二甲双胍复合制剂以方便患者使用。强生的抗SGLT2药物Canagliflozin,目前也正在1万名患者中进行Ⅲ期研究。(见表3)l, 百拇医药

    表3l, 百拇医药

    减肥药物:前景扑朔迷离l, 百拇医药

    芬芬(fen-phen)和accomplia灾难性的副作用为减肥药的开发投下了长期的阴影。对于减肥药来说,2010年同样是黯淡无光的一年,Arena制药公司的lorcaserin和Vivus制药公司的Qnexa双双遭到FDA咨询委员的“反对批准”,被FDA要求提供更详细的安全资料。7, 百拇医药

    Vivus制药公司的文件称:Ⅲ期研究显示,超重和肥胖患者服用Qnexa一年后,平均体重减轻10%,是FDA要求的最小值的两倍;而服用Orexigen公司的Contrave体重降低5%。7, 百拇医药

    许多分析家认为,由于缺乏预期疗效和不良事件风险较多,lorcaserin、Qnexa和Contrave这三种减肥药可能都不会获得批准。但威科集团的分析师Ben Weintraub却不这么认为:“Contrave与Qnexa,尤其是Qnexa最有望获得批准,平均体重减轻10%是一个不小的成就。(见表4)当然,首先是安全数据能够消除FDA的忧虑。”Qnexa将有可能在心血管疾病患者使用中受到严格限制。7, 百拇医药

    不管怎样,上述三种减肥药的受挫将预示着减肥药领域一个长期沉寂期的来临,也许下一个减肥药的出现将会在数年之后。7, 百拇医药

    表47, 百拇医药

    阿尔茨海默病药物:处于十字路口7, 百拇医药

    阿尔茨海默病药物研发目前犹如黑洞。从2003年起,10多种曾被大肆宣传的化合物纷纷遭遇挫折。几乎所有的新药都是靶向作用于β-淀粉样蛋白(阿尔茨海默病主要病理特征老年斑的组成成分)的。然而,这些实验性药物虽然可以延缓或者阻止β-淀粉样蛋白的聚集,但对患者的认知或者记忆并无益处。当去年夏天礼来的一种阿尔茨海默病药物的Ⅲ期研究结果显示清除老年斑导致了负性的临床效果时,β-淀粉样蛋白假说遭到了严重怀疑。两名哈佛大学的顶级专家也发表论文,对β-淀粉样蛋白假说提出质疑:β-淀粉样蛋白是否不破坏神经元?7, 百拇医药

    目前业内一直认为需要对β-淀粉样蛋白聚集的时间进行研究,否则疾病一旦进展就很难缓解。有效的治疗必须在阿尔茨海默病发病的早期进行,然而到目前为止也没有开发出有效的生物标记物,而替代指标/标志和临床益处的联系也越来越受到质疑。目前,就连FDA也对评估阿尔茨海默病新药疗效显露迷茫。这也就不难理解制药公司为什么在阿尔茨海默病药物长期、艰难而又昂贵的Ⅲ期研发中感到气馁了。更何况,制药公司需要在Ⅲ期研究中提供概念验证,因为Ⅱ期试验规模较小,而且目前还没有可以接受的动物模型。

    Elan与惠氏(现在由强生和辉瑞)共同开发的单克隆抗体Bapineuzumab属于被动免疫靶向作用于β-淀粉样蛋白的抗体,可使老年斑减少25%。强生和辉瑞目前正在对患者进行14项Ⅲ期研究。最近研究者发现,Bapineuzumab的临床作用可能与间接的下游效应有关:Bapineuzumab可明显降低脑脊液中的tau蛋白(tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的第二个病理特征)。ezw, 百拇医药

    礼来公司对阿尔茨海默病药物研究项目也情有独钟,并且开发阿尔茨海默病药物已经成为礼来最大的业务之一。礼来的第二个β-淀粉样蛋白靶向作用单克隆抗体Solanezumab目前处于Ⅲ期临床阶段,Solanezumab可减少形成老年斑的β-淀粉样蛋白。ezw, 百拇医药

    另外, EnVivo制药公司目前正在对α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124进行研究。EVP-6124可刺激神经元,增加神经递质乙酰胆碱的警戒效应。EVP-6124同时还具有低剂量和副作用小的特点。ezw, 百拇医药

    同时,Baxter公司的含有β-淀粉样蛋白抗体的Ⅳ型免疫球蛋白Gammagard处于晚期研究阶段,有望成为阿尔茨海默病新药的主要竞争者。其Ⅱ期研究显示,Gammagard在认知、功能和神经影像等方面表现良好,该药目前正在进行两项Ⅲ期试验。ezw, 百拇医药

    预计到2020年,全球阿尔茨海默病药物市场将会达到200亿美元,这也是激励制药公司对阿尔茨海默病药物开发孜孜不倦的主要动力。(见表5)ezw, 百拇医药

    表5ezw, 百拇医药

    丙型肝炎药物:另一个蛋白酶抑制剂的革命ezw, 百拇医药

    人类免疫缺陷病毒(HIV)与丙型肝炎病毒具有极大的相似性,这为研究者在病毒动力学水平设计靶向作用于特定蛋白或者酶提供了帮助。随着上世纪90年代中期HIV治疗药物的发展,新型蛋白酶抑制剂在丙型肝炎治疗中也取得了重大进展,口服的抗病毒鸡尾酒疗法”在丙型肝炎治疗中开始广泛使用,100种靶向作用于蛋白酶、聚合酶和RNA相关蛋白的药物在HIV、丙型肝炎和疱疹治疗中使用。ezw, 百拇医药

    Vertex公司的Telaprevir将会在今年早期成为首个叩响FDA大门的治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂,默沙东的Boceprevir也会在今年年底紧随其后。这两种药物都具有很好的疗效,而且与标准治疗相比副作用也较小。分析师们认为,Telaprevir和Boceprevir两种产品到2013年将会到达年均25亿美元的销量。最近的一项对医生的调查显示,46%的医生表示对新诊断的丙型肝炎将会开具Telaprevir处方,仅有26%的医生选择开Boceprevir处方。独立市场分析公司Datamonitor的分析师Mansi Shah认为:“这两种药物因给药方式为一日三次,所以都有改进的巨大空间。”

    紧随Telaprevir和Boceprevir之后的是另一种蛋白酶抑制剂——强生的TMC435。TMC435目前处于Ⅱ期研究阶段,是首个每日服用一次的该类药物。另外,勃林格殷格翰、百时美施贵宝、吉利德科学公司和罗氏都有Ⅱ期蛋白酶抑制剂研究项目。丙型肝炎治疗药物——蛋白酶抑制剂的革命已经来临。[.7as?., http://www.100md.com

    另外,上述六家大型制药公司同时都在进行一种新型的聚合酶抑制剂项目,罗氏从Pharmasset公司获得了一个中期聚合酶药物RG7128。不过聚合酶类药物在设计中面临着一些挑战,虽然这类药物无耐药性,不过可能具有较高的毒性。(见表6)[.7as?., http://www.100md.com

    表6[.7as?., http://www.100md.com

    [.7as?., http://www.100md.com

    □编译 李勇 图/本报记者 董笑非[.7as?., http://www.100md.com

    HIV药物:新复合物和新种类时代来临[.7as?., http://www.100md.com

    目前开发
的抗人类免疫缺陷病毒(HIV)新药主要是新一类的整合酶抑制剂,如吉利德科学公司的埃替拉韦(Elvitegravir)和ViiV Healthcare公司(英国葛兰素史克与美国辉瑞两大公司在HIV/艾滋病领域合作成立的HIV/艾滋病专业公司)的GSK 1349572,有可能分别在2013年和2014年上市。与默沙东的雷特格韦片(Isentress)一样,这些新药都是阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物。[.7as?., http://www.100md.com

    目前制药行业都在关注新一代的整合酶抑制剂,未来新的及疗效不错的整合酶抑制剂仿制药将会具有更好的发展空间。[.7as?., http://www.100md.com

    然而,由于Elvitegravir疗效并不优于Isentress,而且还具有同样的耐药性产生,因此吉利德科学公司还欲开发固定剂量复合剂特鲁瓦达(Truvada),其生产的单片剂型的“鸡尾酒”药物有望成为全球的金标准。如果吉利德科学公司的“重磅炸弹”级固定剂量复合剂上市,必定会使目前100亿美元的HIV市场有新的突破。[.7as?., http://www.100md.com

    另外,ViiV Healthcare公司同时正在开发整合酶的阻滞剂,而且该公司在HIV研发项目上投入了大量资金对新的非核苷类和CCR5(一种HIV受体)抑制剂进行研究。(见表7)

    表7)2, 百拇医药

    抑郁药物:前景不甚乐观)2, 百拇医药

    国际知名的信息服务公司Datamonitor的分析师Ben Greener认为:“抗抑郁药物进入到了一个极具挑战的时期。抗抑郁药物市场已经成熟并且大多数药物即将专利期满。”目前,抗抑郁药物市场的领跑者为百优解(Prozac)和文拉法辛(Effexor);另外,通过靶向作用于两种神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素治疗抑郁和焦虑的各种药物也充斥着市场。目前,法国制药公司施维雅(Servier)与瑞士诺华公司正在开发一种褪黑激素激动剂和5-羟色胺2c(5HT2C)拮抗剂药物阿戈美拉汀(Valdoxan),他们可靶向作用于多巴胺和去甲肾上腺素神经递质。)2, 百拇医药

    Valdoxan虽然已在欧盟上市,不过销量一直不佳,寻求在美国的上市或许可以助推其销量。此药最大的卖点就是抗抑郁疗效和与常见的5-羟色胺再摄取抑制剂相比无性功能副作用,以及可促进睡眠。最近的研究显示,Valdoxan疗效略优于Prozac和Effexor。Datamonitor预测Valdoxan有望成为“重磅炸弹”级药物。(见表8))2, 百拇医药

    疫苗:预防大流行疾病)2, 百拇医药

    在制药行业的研发投入中,疫苗开发再次成为许多大型制药公司追逐的新领域。据市场调查公司Kalorama Information的报告称,未来疫苗市场将会以年均10%的速率增长,到2014年将会达到350亿美元。疫苗开发是最经济的——每投资1美元,将会为医疗保健费用节省7~20美元。)2, 百拇医药

    当今的疫苗开发巨头葛兰素史克、赛诺菲-安万特和默沙东都具有可提高发展中国家卫生水平的研发晚期阶段的疫苗产品项目。)2, 百拇医药

    葛兰素史克已经计划在20年的时间内,投资5亿美元开发首个预防疟疾的疫苗。目前疟疾每年导致100万儿童死亡,主要是在非洲和亚洲地区。葛兰素史克的Mosquirix现正在非洲7个国家中对12000名儿童进行研究。)2, 百拇医药

    赛诺菲巴斯德也在进行登革热疫苗的开发。全球登革热患病人口达到1亿以上,由于没有特效药物,每年有200万儿童死于此病。赛诺菲巴斯德的一个相关产品ChimeriVax目前处于Ⅲ期临床研究阶段。如果ChimeriVax在2014年能够获得批准,销量可达到5亿美元。

    默沙东目前开发的金黄色葡萄球菌疫苗V710是从奥地利公司Intercell获得的。近年来,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染疾病的发生呈现上升势头。尽管目前全球患病人口仅为400万,但是随着发病率的增加,10年内甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染患者将会达到惊人的数量。对200名晚期肾脏疾病肾透析患者(具有感染的高风险)的Ⅱ期研究显示,V710可诱导持续性的免疫应答。3:, 百拇医药

    诺华新型脑膜炎球菌疫苗4CMenB可有效预防B型脑膜炎球菌感染,有望在2013年上市。丹麦Bavarian Nordic公司的天花疫苗Immavune在Ⅲ期研究中也具有不错的疗效,而且Immavune联合新的抗炭疽产品MVA-BN,可有效预防生化武器恐怖袭击导致的大范围炭疽病的流行。(见表9)3:, 百拇医药

    癌症药物:多靶点药物开发面临挑战3:, 百拇医药

    随着基因组学和靶向治疗时代的来临,癌症药物的研发再次复兴。赫赛汀(Herceptin)和格列卫(Gleevec)就是单基因突变治疗药物的典范。在过去的1~2年里,许多癌症药物在Ⅲ期研究中遭遇失败,其中包括巨型“重磅炸弹”级药物阿瓦斯汀(Avastin)和索坦(Sutent)在多种常见肿瘤治疗试验中的失败。所有这些都显示,大多数癌症都是多因素的、由多个基因和通路同时异常引起的,如何进行多靶点药物开发将会面临新的挑战。不管怎样,2011年将会有4~5种癌症药物会取得突破性进展,当然离不开癌症的靶向治疗。3:, 百拇医药

    赛诺菲-安万特的Iniparib(一种具有PARP抑制活性的小分子)为首个治疗转移性三阴乳腺癌(占乳腺癌发病的15%~20%)药物。Iniparib靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP),修复损伤的DNA,从而发挥治疗作用。Iniparib与标准化疗药物联合使用可以使患者整体存活率延长至12.3个月,比化疗药物组延长5个月。3:, 百拇医药

    百时美施贵宝的单克隆抗体易普利姆玛(Ipilimumab)有望成为恶性或者晚期黑素瘤一线治疗药物。黑素瘤是一种致死性的癌症。Ipilimumab通过阻断T细胞表面的特殊分子增加机体免疫反应,通过改善免疫系统发挥对抗癌症的作用,是首个具有改善3期或者4期黑素瘤存活率的药物。Ⅲ期试验显示,服用Ipilimumab的黑素瘤患者,2年存活率为23%,而标准治疗仅有14%。不过美国食品药品管理局(FDA)决定把Ipilimumab的批准时期延迟到今年3月份。

    美国Seattle Genetics公司的抗体药物共轭体SGN-30(brentuximab vedotin)是为治疗罕见淋巴瘤而开发的。预计FDA将会批准此药作为罕见病药物用于治疗霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤。Ⅱ期研究显示,45名霍奇金病患者中有11名症状整体有所缓解,6名局部缓解。基于正面的研究结果,Seattle Genetics公司计划在今年上半年与Millennium制药公司合作就该药的治疗霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤两种适应证提出生物制品许可证申请(BLA)。@&phq, http://www.100md.com

    美国Exelixis公司正在开发的一种骨癌药物XL-184具有罕见的治疗效果。XL-184可以通过切断血液供应和阻断刺激肿瘤生长的MET蛋白两种途径作用于癌症。对前列腺癌患者的Ⅱ期研究显示,20名发生骨转移的患者中有19名损害缩小或者消失。马萨诸塞州总医院的前列腺癌专家Matthew R. Smith博士说:“还没有其他药物具有如此好的疗效。”这些研究结果也许会让葛兰素史克和百时美施贵宝抱憾,Exelixis公司正是从这两家公司获得的该药物。(见表10)@&phq, http://www.100md.com

    在全球所有常见癌症中,肺癌是最亟需治疗的一种,主要是由于肺癌具有很高的死亡率。非小细胞肺癌(NSCL)占所有肺癌的85%,虽然此类型的肺癌增长相对缓慢,但因发现时往往已较晚或者不能手术而致死率较高。NSCL治疗后的平均存活时间仅为1年。@&phq, http://www.100md.com

    NSCL患者发病原因可能是两个基因突变如表皮生长因子受体(EFGR)和KRAS基因突变,以及其他分子通路发生改变。目前有三种处于晚期的NSCL药物最具前景。@&phq, http://www.100md.com

    辉瑞的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克里唑蒂尼(Crizotinib)是一种靶向治疗的晚期药物,其研究结果引起研究者和医生不小的轰动。Crizotinib可阻断ALK基因(NSCL一型中的发病单因素)表达。Crizotinib的Ⅱ期研究结果显示,82名受试患者中有72人的肿瘤缩小或者稳定,具有很好的疗效,而且部分患者的疾病无进展时间超过15个月。不过NSCL患者中只有2%~7%属于ALK突变型,在美国也就有大约10000名患者,通常是不吸烟的年轻人。Crizotinib及由辉瑞与雅培联合开发的附带诊断测试产品将会在今年向FDA提交新药上市申请,为患者的个体化用药创造条件。@&phq, http://www.100md.com

    勃林格殷格翰的阿法替尼(Tovok,afatinib)虽是短效药物,但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示,585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用afatinib后无进展生存期比安慰剂延长,分别为3.3个月和1.1个月;不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月,这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此,勃林格殷格翰目前正在对Tovok治疗EGFR突变亚群患者进行两项Ⅲ期试验。

    英克隆公司(已被礼来收购)的治疗晚期NSCL新药Necitumumab目前处于Ⅲ期试验阶段,现由礼来和百时美施贵宝共同进行开发,有可能会从起初的治疗NSCL发展到增加适应证开发中,并有望于2015年上市。(见表11)x@, 百拇医药

    多发性硬化症药物:口服剂型时代来临x@, 百拇医药

    全球目前80亿美元的多发性硬化症药物市场随着未来新药的上市,还具有翻一番的增长空间,其中最具决定性的因素就是注射剂型向口服剂型的转变。继诺华的首款用于治疗多发性硬化症口服药物盐酸芬戈莫德(Gilenya)获批上市之后,德国默克、以色列梯瓦制药、法国赛诺菲-安万特和美国Biogen Idec都有多发性硬化症药物等待FDA的批准。处于多发性硬化症领域全球领导地位的Biogen Idec开发了BG-12(dimethyl fumarate),BG-12可以激活Nrf2通路,对抗引起神经元和中枢神经系统髓鞘发生炎症和损伤的氧化应激反应(即多发性硬化症的症状)。Ⅱb试验显示,与安慰剂相比,BG-12可使复发型多发性硬化症患者的大脑损害降低69%。x@, 百拇医药

    两种注射型单克隆抗体的Ⅱ期研究显示亦具有改善多发性硬化症的疗效。罗氏的Ocrelizumab,在服用大剂量时与安慰剂相比可使大脑损害降低96%,服用低剂量时为89%,复发率分别降至80%和73%。健赞的阿仑单抗(Alemtuzumab)与标准治疗相比,在用药5年后可使复发率降低87%。Alemtuzumab可靶向作用于某些T细胞、B细胞核其他淋巴细胞表面的CD52蛋白,从而发挥治疗作用。(见表12)x@, 百拇医药

    表12x@, 百拇医药

    狼疮药物:Benlysta一枝独秀x@, 百拇医药

    最近,自身免疫系统疾病药物研发最受关注的就是半个世纪以来首个狼疮新药——人类基因组科学公司和葛兰素史克的人B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂类新型药物贝利木单抗(Benlysta)。目前,系统性红斑狼疮的治疗药物是类固醇和其他免疫抑制剂,然而这些药物副作用较大,还可能会使疾病症状恶化。去年11月,Benlysta获得FDA咨询委员会推荐批准,为许多患者带来了极大希望,然而其最终由于疗效遭到质疑而被FDA推迟批准。尽管Benlysta的Ⅲ期试验存在矛盾之处,不过由于目前市场上系统性红斑狼疮治疗药物相对不足,该药还是有望在今年上半年获得FDA批准。(见表13)x@, 百拇医药

    风湿性关节炎药物: JAK抑制剂方兴未艾x@, 百拇医药

    在类风湿性关节炎口服药物与高价的注射剂型之间的竞争中,辉瑞遥遥领先于Rigel、Incyte和Vertex制药公司。这四家竞争者都是新型口服类风湿性关节炎治疗药物JAK抑制剂的开发者。对600名类风湿性关节炎患者的Ⅲ期试验显示,辉瑞每天两次的Tasocitinib具有缓解症状和增加活动功能作用,而且使3/4的患者疼痛和炎症减轻。不过,Tasocitinib同时具有增加高密度胆固醇和低密度胆固醇的效应,尤其是长期服药的老年患者。据预测,JAK抑制剂类风湿性关节炎药物,Tasocitinib的年销量可达到20亿美元。(见表14)x@, 百拇医药

    戒烟药:难寻亮点x@, 百拇医药

    虽然全球戒烟药市场已经突破20亿美元,不过此类药物的效果仍受到很大争议。目前已开发的戒烟疫苗有望能够治疗尼古丁成瘾。其中,长效单次注射疫苗可以通过刺激免疫系统,产生特效的尼古丁抗体,进而使尼古丁在血流中聚集,导致尼古丁复合物由于体积太大难以通过血脑屏障,从而达到降低人体对尼古丁依赖的作用。目前正在开发的戒烟疫苗有纳比生物制药公司/葛兰素史克的尼古丁结合疫苗(Nicvax)和诺华的NIC-002。(见表15)x@, 百拇医药

    注:“重磅炸弹”级药物:年销量超过10亿美元;超级“重磅炸弹”药物:年销量超过20亿美元;巨型“重磅炸弹”药物:年销量超过30亿美元。x@, 百拇医药