癌症疫苗：抗癌的热点
□张田勘
世界上第一个癌症疫苗——宫颈癌疫苗于2006年6月获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市。目前，全球已经有160多个国家批准使用宫颈癌疫苗，28个国家支持学生和青少年免费接种。宫颈癌疫苗的问世和普遍使用被看作是癌症防治进入新时代的标志，因为这可以让全球女性免遭女性恶性肿瘤第二大杀手的危害。尽管现在使用宫颈癌疫苗还存在一些争议，但其开发和应用为其他癌症的防治指出了方向。如今，癌症预防也进入到相继开发各种疫苗的时代。
前列腺癌疫苗
2010年4月29日，FDA批准了一种被称为Provenge的抗御前列腺癌的治疗性疫苗，通用名为Sipleucel-T，由丹德里昂公司(Dendreon)生产。该疫苗与传统意义上的疫苗不同，它属于一种新型的自体源性细胞免疫疗法疫苗(治疗性疫苗)，适用于晚期前列腺癌患者，可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。
, 百拇医药
该疫苗对512名受试者进行的临床试验显示，采用Provenge治疗之后患者的总体生存期比对照组延长了4.1个月，前者平均存活时间为25.8个月，后者平均存活时间为21.7个月。3年之后，用Provenge治疗的患者有32%仍然存活，而对照组只有23%存活。不过，Provenge也有副作用，主要是发烧、发冷、疲劳和疼痛。
为满足FDA药品售后监测的要求，丹德里昂公司将继续招募1500名患者，展开4项临床试验，以进一步检测药物的安全性。
Provenge疫苗可以归入树突细胞(DC)疫苗。树突细胞是人体内最有效、功能最强的抗原传递细胞，在诱导针对肿瘤相关抗原(TAA)的高效、特异的T淋巴细胞免疫应答中起着关键的作用。DC疫苗抗癌的原理在于，应用肿瘤抗原或抗原多肽在体外致敏树突细胞，然后将其回输或免疫接种至癌症患者体内，诱导其自身免疫系统攻击癌细胞。Provenge疫苗比常见的抗病毒疫苗更加复杂，例如麻疹和导致多数宫颈癌的人类乳头状瘤病毒。疫苗需要为每个患者单独定制，在提取患者的树突细胞后，把它们暴露于一种叫做前列腺酸性磷酸酶的癌症相关蛋白中，然后把这些树突细胞回输到患者体内，这时暴露的过致敏树突细胞就会引发机体产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，从而有针对性地杀灭前列腺癌细胞。
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尽管该疫苗被证明对晚期前列腺癌有显著的疗效，但是目前研究人员还不能明确这种疫苗的具体作用机制。因为，Provenge疫苗是多种细胞相对粗糙的混合物，其中包括树突细胞用来激发免疫系统反应。纽约大学朗格尼医学中心的免疫学家尼娜·巴德瓦杰认为，如果能够确切地知道疫苗的工作原理和其他细胞做出的贡献，那才是完美的。
当然，由于Provenge疫苗研制的时间跨度达20年之久，疫苗的效果和安全性都比较理想。而许多第一代癌症疫苗，像胰腺癌疫苗PANVAC，虽然被认为是安全的，但是却不能证明对减缓癌症进程有显著效果。
此外，这种治疗性疫苗需要为每个患者单独定制，估计费用比较高昂，每位患者可能要支付9.3万美元，疗法为一个月内注射3次。
黑色素瘤疫苗
皮肤黑色素瘤是一种致死性的癌症，继宫颈癌疫苗之后，恶性黑素瘤疫苗成为了癌症疫苗研究的热点之一。恶性黑色素瘤患者有时会出现自发性的病情缓解现象，恶性黑色素瘤偶尔也会自行消失，特别是在患者的免疫系统战胜了一次与恶性黑色素瘤完全没有关系的感染之后。这表明，不久之前被唤醒的免疫防御系统可以转向对付肿瘤。
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美国伊利诺伊州拉什大学医学中心的研究表明，黑色素瘤疫苗有望进入临床治疗。该中心副主任霍华德·考夫曼领导的研究小组已完成了黑色素瘤疫苗的临床二期试验，已经进入临床三期试验。考夫曼研究团队使用的疫苗被称为OncoVEX，最初是用来治疗疱疹病毒的。研究人员意外地把这种疫苗放置于装有肿瘤细胞的皮氏培养皿时，发现该疫苗能附着在肿瘤组织上。这种疫苗含有溶瘤病毒，该病毒是重新编程的病毒，可以转化为依附在肿瘤细胞上的抗癌药剂，但对健康细胞不产生危害。OncoVEX疫苗也能作为一种生物制剂，促使机体免疫系统抗击黑色素瘤。他们对英国50名晚期转移性黑色素瘤患者进行的试验，获得了令人吃惊的结果。这50名患者都是用常规疗法治疗后无效的患者，包括化疗和免疫疗法，如使用白介素-2无效，这些患者预计还能生存9个月。在进行疫苗治疗后(每两周注射一次，共注射24次)，8名患者完全康复，另有4人产生了部分疗效，总有效率为26%。而临床三期的研究将在全美国招募430名患者。
目前对于晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，而黑色素瘤发病率也呈上升趋势。根据美国国立卫生研究院的统计，2009年美国患此癌的人数为68700人，其中8500人死亡。而在英国，每年都有过万人被诊断患上恶性黑色素瘤。随着出国度假享受阳光或使用晒黑机器的人越来越多，黑色素瘤的患病人数已变成过去30年的4倍。如果发现得早，这种癌症可以手术切除。但是，如果到了晚期，则预后不佳，晚期黑素瘤的存活时间为6个月到2年。
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除了上述疫苗，其他一些研究人员用碾碎的恶性黑色素瘤细胞制成的疫苗，和用受到放射线辐射而致活性降低的恶性黑色素瘤细胞混合制成的疫苗也在试验中。
乳腺癌疫苗
2010年有两种乳腺癌疫苗值得关注：一种是抗御乳腺癌的DNA疫苗，另一种是α-乳清蛋白抗原疫苗。前者是由瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员研制的，后者是由美国俄亥俄州克利夫兰医院的研究人员发现的。
充分的血液供应是肿瘤生长和转移的必要条件，因为血供可以为肿瘤细胞提供充足的养料和氧气。肿瘤细胞在生长到超过几个毫米时对养料和氧气的需求极大，而癌症的血液供应是随着毛细血管的生成得以进行的，肿瘤细胞可以用自身的一种蛋白质来帮助血管的形成。如果能阻止血管的生成也就能切断肿瘤细胞的营养和氧气，从而可以抑制癌症的生长。这也成为药物和疫苗研制的一个方向。
瑞典卡罗林斯卡医学院皮耶特拉斯等人发现，乳腺肿瘤含有带有大量的德尔塔样配体4蛋白(DLL4)。过去的研究发现，DLL4蛋白参与了新血管的生长和分支，通过抑制血管内皮顶端细胞的形成、细胞密度、位置以及行为方式的调节，有效促进血管内皮细胞的正常分化和血管网的及时形成。这种机制也是肿瘤血管和血供的机制。如果抑制肿瘤细胞中的DLL4蛋白，将使新血管无法生成或失去功能，也就能大大减缓肿瘤的生长速度。
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研究人员利用质粒DNA(独立于染色体之外、能自主复制的双链环状脱氧核糖核酸物质)为DLL4蛋白编码制作疫苗，然后对患乳腺癌的小鼠进行接种实验。结果证明，这种疫苗在小鼠体内产生了可抑制DLL4蛋白的抗体，并且极大地阻止了血管生成，从而抑制了体内乳腺肿瘤的生长。疫苗阻止血管生成可能会引起伤口愈合不良，但是检查发现，该疫苗并未影响小鼠的伤口愈合，也没有引起小鼠任何不良反应，说明这种疫苗值得进一步进行人体试验。
美国俄亥俄州克利夫兰医院的文森特·图伊等人发现，阿尔法乳白蛋白可以作为乳腺癌疫苗的抗原，因为该蛋白在患有乳腺癌的女性肿瘤组织中过度表达，而在健康女性的乳腺组织中则没有表达。当然，这种蛋白也在哺乳期女性的乳腺中表达。因此，阿尔法乳白蛋白可以用来制作疫苗，以诱导机体免疫系统抗御乳腺癌。
研究人员研制了含有阿尔法乳白蛋白的抗原疫苗，并以小鼠进行实验。他们把容易患乳腺癌的小鼠分为两组，一组注射阿尔法乳白蛋白抗原疫苗，另一组注射安慰剂。结果，接种了阿尔法乳白蛋白抗原疫苗的小鼠都没有发生乳腺癌，而没有接种该疫苗的小鼠则全部产生了乳腺癌。动物实验结果还表明，这种疫苗可以减小已形成的乳腺癌。因此，无论是对有乳腺癌高度风险的女性的预防，还是对于早期发现乳腺癌的女性，使用这样的疫苗都可以抑制肿瘤的生长和进一步恶化。现在图伊等人正在着手进行人体试验，从而评估该疫苗的安全性和剂量。
但是，由于哺乳期的女性也能表达阿尔法乳白蛋白，因此哺乳期女性不能接种这种疫苗。不过，患癌风险较高的40多岁的妇女哺乳几率很低，因此，这种疫苗的适用对象比较广泛，只是未来的前景还有待检验。, 百拇医药
世界上第一个癌症疫苗——宫颈癌疫苗于2006年6月获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市。目前，全球已经有160多个国家批准使用宫颈癌疫苗，28个国家支持学生和青少年免费接种。宫颈癌疫苗的问世和普遍使用被看作是癌症防治进入新时代的标志，因为这可以让全球女性免遭女性恶性肿瘤第二大杀手的危害。尽管现在使用宫颈癌疫苗还存在一些争议，但其开发和应用为其他癌症的防治指出了方向。如今，癌症预防也进入到相继开发各种疫苗的时代。
前列腺癌疫苗
2010年4月29日，FDA批准了一种被称为Provenge的抗御前列腺癌的治疗性疫苗，通用名为Sipleucel-T，由丹德里昂公司(Dendreon)生产。该疫苗与传统意义上的疫苗不同，它属于一种新型的自体源性细胞免疫疗法疫苗(治疗性疫苗)，适用于晚期前列腺癌患者，可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。
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该疫苗对512名受试者进行的临床试验显示，采用Provenge治疗之后患者的总体生存期比对照组延长了4.1个月，前者平均存活时间为25.8个月，后者平均存活时间为21.7个月。3年之后，用Provenge治疗的患者有32%仍然存活，而对照组只有23%存活。不过，Provenge也有副作用，主要是发烧、发冷、疲劳和疼痛。
为满足FDA药品售后监测的要求，丹德里昂公司将继续招募1500名患者，展开4项临床试验，以进一步检测药物的安全性。
Provenge疫苗可以归入树突细胞(DC)疫苗。树突细胞是人体内最有效、功能最强的抗原传递细胞，在诱导针对肿瘤相关抗原(TAA)的高效、特异的T淋巴细胞免疫应答中起着关键的作用。DC疫苗抗癌的原理在于，应用肿瘤抗原或抗原多肽在体外致敏树突细胞，然后将其回输或免疫接种至癌症患者体内，诱导其自身免疫系统攻击癌细胞。Provenge疫苗比常见的抗病毒疫苗更加复杂，例如麻疹和导致多数宫颈癌的人类乳头状瘤病毒。疫苗需要为每个患者单独定制，在提取患者的树突细胞后，把它们暴露于一种叫做前列腺酸性磷酸酶的癌症相关蛋白中，然后把这些树突细胞回输到患者体内，这时暴露的过致敏树突细胞就会引发机体产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，从而有针对性地杀灭前列腺癌细胞。
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尽管该疫苗被证明对晚期前列腺癌有显著的疗效，但是目前研究人员还不能明确这种疫苗的具体作用机制。因为，Provenge疫苗是多种细胞相对粗糙的混合物，其中包括树突细胞用来激发免疫系统反应。纽约大学朗格尼医学中心的免疫学家尼娜·巴德瓦杰认为，如果能够确切地知道疫苗的工作原理和其他细胞做出的贡献，那才是完美的。
当然，由于Provenge疫苗研制的时间跨度达20年之久，疫苗的效果和安全性都比较理想。而许多第一代癌症疫苗，像胰腺癌疫苗PANVAC，虽然被认为是安全的，但是却不能证明对减缓癌症进程有显著效果。
此外，这种治疗性疫苗需要为每个患者单独定制，估计费用比较高昂，每位患者可能要支付9.3万美元，疗法为一个月内注射3次。
黑色素瘤疫苗
皮肤黑色素瘤是一种致死性的癌症，继宫颈癌疫苗之后，恶性黑素瘤疫苗成为了癌症疫苗研究的热点之一。恶性黑色素瘤患者有时会出现自发性的病情缓解现象，恶性黑色素瘤偶尔也会自行消失，特别是在患者的免疫系统战胜了一次与恶性黑色素瘤完全没有关系的感染之后。这表明，不久之前被唤醒的免疫防御系统可以转向对付肿瘤。
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美国伊利诺伊州拉什大学医学中心的研究表明，黑色素瘤疫苗有望进入临床治疗。该中心副主任霍华德·考夫曼领导的研究小组已完成了黑色素瘤疫苗的临床二期试验，已经进入临床三期试验。考夫曼研究团队使用的疫苗被称为OncoVEX，最初是用来治疗疱疹病毒的。研究人员意外地把这种疫苗放置于装有肿瘤细胞的皮氏培养皿时，发现该疫苗能附着在肿瘤组织上。这种疫苗含有溶瘤病毒，该病毒是重新编程的病毒，可以转化为依附在肿瘤细胞上的抗癌药剂，但对健康细胞不产生危害。OncoVEX疫苗也能作为一种生物制剂，促使机体免疫系统抗击黑色素瘤。他们对英国50名晚期转移性黑色素瘤患者进行的试验，获得了令人吃惊的结果。这50名患者都是用常规疗法治疗后无效的患者，包括化疗和免疫疗法，如使用白介素-2无效，这些患者预计还能生存9个月。在进行疫苗治疗后(每两周注射一次，共注射24次)，8名患者完全康复，另有4人产生了部分疗效，总有效率为26%。而临床三期的研究将在全美国招募430名患者。
目前对于晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，而黑色素瘤发病率也呈上升趋势。根据美国国立卫生研究院的统计，2009年美国患此癌的人数为68700人，其中8500人死亡。而在英国，每年都有过万人被诊断患上恶性黑色素瘤。随着出国度假享受阳光或使用晒黑机器的人越来越多，黑色素瘤的患病人数已变成过去30年的4倍。如果发现得早，这种癌症可以手术切除。但是，如果到了晚期，则预后不佳，晚期黑素瘤的存活时间为6个月到2年。
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除了上述疫苗，其他一些研究人员用碾碎的恶性黑色素瘤细胞制成的疫苗，和用受到放射线辐射而致活性降低的恶性黑色素瘤细胞混合制成的疫苗也在试验中。
乳腺癌疫苗
2010年有两种乳腺癌疫苗值得关注：一种是抗御乳腺癌的DNA疫苗，另一种是α-乳清蛋白抗原疫苗。前者是由瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员研制的，后者是由美国俄亥俄州克利夫兰医院的研究人员发现的。
充分的血液供应是肿瘤生长和转移的必要条件，因为血供可以为肿瘤细胞提供充足的养料和氧气。肿瘤细胞在生长到超过几个毫米时对养料和氧气的需求极大，而癌症的血液供应是随着毛细血管的生成得以进行的，肿瘤细胞可以用自身的一种蛋白质来帮助血管的形成。如果能阻止血管的生成也就能切断肿瘤细胞的营养和氧气，从而可以抑制癌症的生长。这也成为药物和疫苗研制的一个方向。
瑞典卡罗林斯卡医学院皮耶特拉斯等人发现，乳腺肿瘤含有带有大量的德尔塔样配体4蛋白(DLL4)。过去的研究发现，DLL4蛋白参与了新血管的生长和分支，通过抑制血管内皮顶端细胞的形成、细胞密度、位置以及行为方式的调节，有效促进血管内皮细胞的正常分化和血管网的及时形成。这种机制也是肿瘤血管和血供的机制。如果抑制肿瘤细胞中的DLL4蛋白，将使新血管无法生成或失去功能，也就能大大减缓肿瘤的生长速度。
, 百拇医药
研究人员利用质粒DNA(独立于染色体之外、能自主复制的双链环状脱氧核糖核酸物质)为DLL4蛋白编码制作疫苗，然后对患乳腺癌的小鼠进行接种实验。结果证明，这种疫苗在小鼠体内产生了可抑制DLL4蛋白的抗体，并且极大地阻止了血管生成，从而抑制了体内乳腺肿瘤的生长。疫苗阻止血管生成可能会引起伤口愈合不良，但是检查发现，该疫苗并未影响小鼠的伤口愈合，也没有引起小鼠任何不良反应，说明这种疫苗值得进一步进行人体试验。
美国俄亥俄州克利夫兰医院的文森特·图伊等人发现，阿尔法乳白蛋白可以作为乳腺癌疫苗的抗原，因为该蛋白在患有乳腺癌的女性肿瘤组织中过度表达，而在健康女性的乳腺组织中则没有表达。当然，这种蛋白也在哺乳期女性的乳腺中表达。因此，阿尔法乳白蛋白可以用来制作疫苗，以诱导机体免疫系统抗御乳腺癌。
研究人员研制了含有阿尔法乳白蛋白的抗原疫苗，并以小鼠进行实验。他们把容易患乳腺癌的小鼠分为两组，一组注射阿尔法乳白蛋白抗原疫苗，另一组注射安慰剂。结果，接种了阿尔法乳白蛋白抗原疫苗的小鼠都没有发生乳腺癌，而没有接种该疫苗的小鼠则全部产生了乳腺癌。动物实验结果还表明，这种疫苗可以减小已形成的乳腺癌。因此，无论是对有乳腺癌高度风险的女性的预防，还是对于早期发现乳腺癌的女性，使用这样的疫苗都可以抑制肿瘤的生长和进一步恶化。现在图伊等人正在着手进行人体试验，从而评估该疫苗的安全性和剂量。
但是，由于哺乳期的女性也能表达阿尔法乳白蛋白，因此哺乳期女性不能接种这种疫苗。不过，患癌风险较高的40多岁的妇女哺乳几率很低，因此，这种疫苗的适用对象比较广泛，只是未来的前景还有待检验。, 百拇医药