药品安全性回顾与典型案例分析(三)
□张石革
抗菌药物的神经系统毒性
中枢神经系统及脑神经 青霉素类特别是青霉素G的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接产生刺激作用，出现肌肉痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后24～72小时内出现，可见有早在8小时或延迟至9小时后发生者。青霉素用至惊厥量(脑脊液中的青霉素浓度超过8微克/毫升)，可因大脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素G或链霉素的剂量过大时，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素B、杆菌肽、两性霉素B时，也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨苄西林后，也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。
第八对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类抗生素均可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼而有之。
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神经肌肉接头处损害 氨基糖苷类、多黏菌素类等应用后可发生神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，表现为呼吸抑制，严重者可发生呼吸骤停而危及生命。此外，林可霉素、四环素类等亦偶可发生。
周围神经 链霉素肌内注射后可引起口唇周围及手足麻木，可能与所含杂质(链霉素胍、链霉胺)有关，杂质含量多、色泽深、半数致死剂量(LD50)低的品种，毒性反应的发生率也较高。但精纯的链霉素制剂(含杂质量在0.5%以下)仍可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因与钙离子螫合而导致以上症状。
精神症状 氯霉素、青霉素G可引起精神症状，氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星可引起精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。磺胺类药物可直接引起儿童脑部毒性反应，如定向力障碍，错觉与幻觉合并共济失调。头孢咪琳和庆大霉素也可导致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。抗结核药异烟肼可引起成人健忘症状，在大剂量应用时，可致中毒性脑病，表现为人格改变。甲硝唑、替硝唑可致共济失调、眩晕、精神错乱或惊厥等。
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抗菌药物的血液系统毒性
贫血 引起贫血的抗菌药物中，氯霉素占第一位，它可引起三种贫血：红细胞生成抑制所致的贫血为可逆性贫血，与药物的剂量有关，为毒性反应所致；再生障碍性贫血，其发病与氯霉素的剂量无关，发病机理可能与过敏有关；溶血性贫血，由于红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致，两性霉素B可与细胞膜上的固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。
粒细胞减少 以氯霉素所致者最多见，新生霉素、庆大霉素、四环素、青霉素与个别的半合成青霉素类、头孢菌素类、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所见。
血小板减少 氯霉素亦可使血小板减少，头孢菌素、青霉素类、两性霉素B等均偶可引起血小板减少。
凝血机制异常与诱发出血 大剂量青霉素类(青霉素、羧苄西林等)应用时偶可出现凝血机制异常。近年来头孢菌素中头孢羟唑(头孢孟多)、头孢氧哌唑(头孢哌酮)、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹胺等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起临床的重视。
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抗菌药物的肝毒性
肝脏损害部位的不同，对其代谢影响程度不同。如病变累及肝小叶，则影响明显，除多见病毒性肝炎患者外，尚见于酒精性肝炎患者；但在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响并不明显，直至末期肝实质受损害才表现为肝脏代谢药物功能的减退。
某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在治疗过程中血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害时，对药酶的诱导作用减少，致使血药浓度较正常人明显为高。
新生儿期由于肝酶系统功能的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、氯霉素等时，必须在有血药浓度监测下给药，并个体化给药，以保证治疗安全有效。万古霉素、多黏菌素类、四环素类、磺胺、呋喃类均不宜选用。
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新生儿应用抗菌药物时不宜肌内注射给药；新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药代动力学过程不断随日龄的增长而变化，因此需按日龄的不同而调整给药方案。
对由衣原体、支原体所致感染的儿童，如造成呼吸、消化或泌尿系统感染，可选用大环内酯类抗生素，其可抑制衣原体、支原体或军团菌的生长。但长期应用要注意两点：一是避免与β-内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用，否则有可能发生拮抗反应；二是注意其可引起肝脏损害。
四环素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物均可引起肝脏损害，林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)升高。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一过性升高，偶可致严重肝损害。(三), 百拇医药
抗菌药物的神经系统毒性
中枢神经系统及脑神经 青霉素类特别是青霉素G的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接产生刺激作用，出现肌肉痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后24～72小时内出现，可见有早在8小时或延迟至9小时后发生者。青霉素用至惊厥量(脑脊液中的青霉素浓度超过8微克/毫升)，可因大脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素G或链霉素的剂量过大时，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素B、杆菌肽、两性霉素B时，也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨苄西林后，也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。
第八对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类抗生素均可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼而有之。
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神经肌肉接头处损害 氨基糖苷类、多黏菌素类等应用后可发生神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，表现为呼吸抑制，严重者可发生呼吸骤停而危及生命。此外，林可霉素、四环素类等亦偶可发生。
周围神经 链霉素肌内注射后可引起口唇周围及手足麻木，可能与所含杂质(链霉素胍、链霉胺)有关，杂质含量多、色泽深、半数致死剂量(LD50)低的品种，毒性反应的发生率也较高。但精纯的链霉素制剂(含杂质量在0.5%以下)仍可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因与钙离子螫合而导致以上症状。
精神症状 氯霉素、青霉素G可引起精神症状，氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星可引起精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。磺胺类药物可直接引起儿童脑部毒性反应，如定向力障碍，错觉与幻觉合并共济失调。头孢咪琳和庆大霉素也可导致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。抗结核药异烟肼可引起成人健忘症状，在大剂量应用时，可致中毒性脑病，表现为人格改变。甲硝唑、替硝唑可致共济失调、眩晕、精神错乱或惊厥等。
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抗菌药物的血液系统毒性
贫血 引起贫血的抗菌药物中，氯霉素占第一位，它可引起三种贫血：红细胞生成抑制所致的贫血为可逆性贫血，与药物的剂量有关，为毒性反应所致；再生障碍性贫血，其发病与氯霉素的剂量无关，发病机理可能与过敏有关；溶血性贫血，由于红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致，两性霉素B可与细胞膜上的固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。
粒细胞减少 以氯霉素所致者最多见，新生霉素、庆大霉素、四环素、青霉素与个别的半合成青霉素类、头孢菌素类、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所见。
血小板减少 氯霉素亦可使血小板减少，头孢菌素、青霉素类、两性霉素B等均偶可引起血小板减少。
凝血机制异常与诱发出血 大剂量青霉素类(青霉素、羧苄西林等)应用时偶可出现凝血机制异常。近年来头孢菌素中头孢羟唑(头孢孟多)、头孢氧哌唑(头孢哌酮)、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹胺等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起临床的重视。
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抗菌药物的肝毒性
肝脏损害部位的不同，对其代谢影响程度不同。如病变累及肝小叶，则影响明显，除多见病毒性肝炎患者外，尚见于酒精性肝炎患者；但在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响并不明显，直至末期肝实质受损害才表现为肝脏代谢药物功能的减退。
某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在治疗过程中血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害时，对药酶的诱导作用减少，致使血药浓度较正常人明显为高。
新生儿期由于肝酶系统功能的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、氯霉素等时，必须在有血药浓度监测下给药，并个体化给药，以保证治疗安全有效。万古霉素、多黏菌素类、四环素类、磺胺、呋喃类均不宜选用。
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新生儿应用抗菌药物时不宜肌内注射给药；新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药代动力学过程不断随日龄的增长而变化，因此需按日龄的不同而调整给药方案。
对由衣原体、支原体所致感染的儿童，如造成呼吸、消化或泌尿系统感染，可选用大环内酯类抗生素，其可抑制衣原体、支原体或军团菌的生长。但长期应用要注意两点：一是避免与β-内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用，否则有可能发生拮抗反应；二是注意其可引起肝脏损害。
四环素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物均可引起肝脏损害，林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)升高。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一过性升高，偶可致严重肝损害。(三), 百拇医药