处方调剂中的药学服务
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处方调剂中的药学服务
□张石革
药学服务(Pharmaceutical Servece)反映了现代医药学服务模式和健康观念，体现“以人为本”宗旨，是时代赋予执业药师的使命，同时也是药学技术进步和执业药师职责拓展的结果。
处方是执业医师为患者在治疗过程中开具的用药指令，是调配药品的依据，亦是执业药师按方配药的凭据。执业药师应依据《处方管理办法》，加强对处方的审核，监测用药安全、合理、适宜，防范差错，保证患者权益和用药安全。在处方(在药房和药店)的调剂中，医师、药师分负相应的法律责任。医师具有诊断、开具处方权；药师具有审核、调配处方权。药师应认真审核处方的完整性、合法性、临床诊断与用药适宜性和合理性。其具体包括处方用药与临床诊断相符性(超常用药利弊)，推荐用药风险性；剂型、剂量、给药途径的正确性；药物溶剂的适宜性；给药时间的合理性(符合时辰药理学规律)；联合用药潜在不良相互作用(基因、肝酶的相互作用)；食品与药品的配伍禁忌。
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分清适应证和禁忌证
适应证(Indication)是适合药物用于某些疾病或症候群，经审核批准的情况或特定的人群。
而禁忌证(Contraindication)是相对于适应证的反义词，指药物不适宜应用于某些疾病、情况或特定的人群(儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全者)，或应用后反而会引起不良后果，在具体给药上应予禁止或顾忌。对禁止的指证应绝对禁止使用；对顾忌的指证应适当的顾忌，尽量不用或改换替代药物；对慎用的指证应谨慎使用，并在用药后密切观察药物的不良反应和患者身体情况。
慎重对待超适应证用药
超适应证(Overindication)又称超常用药，是超越药品说明书规定的疾病或症候群范围，未经审批用于病理情况或特定人群的处方行为。如口服西地那非(万艾可)用于子宫内膜增厚助孕；口服小檗碱(黄连素)用于降低血糖；口服高选择性α1a受体阻断剂坦洛新(坦索罗辛)用于降压；口服调节血脂药阿托伐他汀钙(阿乐)用于补钙；抗糖尿病药二甲双胍(格华止)用于非2型糖尿病者减肥；肌内注射黄体酮用于治疗男性输尿管结石等。
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例如，某医院外科医师应用黄体酮肌内注射治疗男性尿道结石，引起患者质疑和纠纷。黄体酮为孕激素，说明书适应证为女性月经失调、黄体功能不足、痛经、先兆和习惯性流产。该药虽可松弛尿道平滑肌，扩大输尿管管径，促使结石下移；同时可通过竞争性对抗醛固酮作用利尿，并增加管腔内压，促使结石排出；但其说明书中并未提及用于治疗结石，故属于超适应证用药。
再例如，某医院妇科医师应用西地那非(万艾可)增厚子宫内膜厚度帮助着床受孕，引起患者质疑。西地那非属于磷酸二脂酶5抑制剂，可选择性地阻断环磷腺苷(cGMP)的降解过程，促使cGMP水平升高和持续发挥作用，松弛平滑肌，增加海绵体动脉的最大血流速度和平均血流速度，增加血流量，促使阴茎勃起，用于男性阴茎勃起功能障碍(阳痿)，而非女性用药。
因此，药师应掌握有关超适应证用药的辨证，认真审核处方，掌握下列原则：超适应证用药是医学科学发展的一种推动力，是治疗少见病的一条途径，但其目的必须明确，必须是为了患者利益和缓解病痛；应有大规模随机对照试验(RCT)研究结果支持(尤其1级循证依据)；临床应用必须谨慎，限制随意性，超适应证用药如出现任何意外，患者诉诸法律，医师须承担责任；不受利益驱动，不欺骗患者，科学严谨，如患者必须超适应证用药，应尊重患者知情权，用药前宜告知或签署知情同意书，在处方上追加签字；通过合法途径(进口、流通)，敦促药品生产企业申报，而增加适应证必须提供新药申报资料，取得国家相关部门的批准和生产批准文号；医药公司不得以任何其他形式超适应证推广药品。(一)
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严格用药剂量的审核
《处方管理办法》规定：“处方量应遵照药品说明书的常规用量使用”，超量应用应注明原因并在处方上再次签名。药品说明书规定剂量一般是指18～60岁成年人一次给药后产生治疗作用的剂量，低于剂量可能对治疗无效、低效，延误病情；超量可致中毒或不良反应。
“量变到质变”最典型的注释是药品，剂量关系到疗效和毒性。能引起最小药理效应的剂量称为最小有效量(阈剂量)；使疾病获得疗效又较安全的剂量称为治疗量(常量)，为用药极限；超过常量，有濒临中毒可能的剂量为极量，为允许使用的最大量。能引起毒性的剂量为中毒量；致人体死亡的为致死量，但不属于剂量的范畴。因此，药师对处方剂量应格外重视。
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山东省一农民给果树喷洒农药对硫磷(1605)后感到身体不适，出现毒蕈碱样症状(腹痛、瞳孔缩小、流涎、支气管痉挛)；烟碱样症状(肌纤维震颤、抽搐、心率加快、血压升高)；中枢神经症状(疲乏、烦躁、惊厥、昏迷等)，临床诊断为“有机磷中毒”。静脉注射阿托品4毫克，并静脉点滴葡萄糖注射液，1小时后病情加重，虽经抢救，但20分钟后死亡。分析原因为：阿托品剂量不足，未达到“阿托品化”；阿托品不能破坏磷酸酯类物质，不能使被抑制的胆碱酯酶恢复活力，不能分解乙酰胆碱，对由高毒类农药所致重度中毒应同时联合应用氯解磷定。
阿托品仅能拮抗乙酰胆碱的毒蕈碱样作用，提高机体对乙酰胆碱的耐受性，但对烟碱样作用无效，不能制止肌纤维震颤及抽搐，对呼吸肌麻痹也无效。轻度中毒者，可单用阿托品；而中度与重度中毒者，则必须与解磷定等胆碱酯酶复活剂同时应用。应用阿托品治疗中毒原则是“早期、足量、重复给药”，达到阿托品化，其指征是瞳孔扩大、面部发红、口干、心率加快。肌内或静脉注射1毫克～2毫克(严重时可加大5～10倍)，每15分钟～20分钟重复，直到患者身体上的青紫消失，病情稳定，然后用维持量。同时要避免阿托品中毒。
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海南省陵水县医院对一入院情况尚好的待产妇女进行催产，上午10：30阴道内放置米索前列醇片100微克，11:30出现规则宫缩，13：45宫口开放7厘米，14：45在接生过程中，发现子宫破裂，子宫破口约12厘米，腹腔积血5000毫升，该妇女因失血过多于21：15死亡。分析原因为：米索前列醇剂量过大，一般用量为25微克～50微克；米索前列醇可软化宫颈，增强子宫张力及宫内压，缩短产程，利于分娩，但不良反应与剂量呈相关性；在阴道后穹隆放置米索前列醇片后应平卧30分钟，警惕因张力因素可能出现的危险(出血、宫缩、生殖器破裂)，应观察6小时。
做好给药时间的监护
人体生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。如肝脏合成胆固醇时间多在夜间0～2时；血小板双相聚集性的增强在晨起6～9时；胃酸分泌于晨起5～11时最低，下午2～次晨2时最高；胰岛β细胞分泌胰岛素早晨开始升高，午后达到峰值，凌晨跌入谷底；同时3餐出现3次血糖高峰，血糖浓度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml；糖皮质激素分泌具昼夜节律，7～10时为高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮(由促皮质激素昼夜节律)。
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同时，许多药物的疗效也有时间节律性。抗心绞痛药中的钙通道阻滞剂、β受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用作用强度则不如前者。
哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨0～2时是哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间；黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMP)浓度、肾糖皮质激素低下，是哮喘的多发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。
心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6～12时。其中，不稳定型心绞痛发作高峰时间为6～12时，慢性稳定型心绞痛的发作高峰时间为10～11时。6～11时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足高峰，此时也最易发生心绞痛。故上午用药比下午用药更有效。
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肝脏合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨2～3时。主要缘于：胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；雄、雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快；a-唾液淀粉酶活性最高。因此，抑制胆固醇合成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)调节血脂药宜在晚间睡前服用。
一般药品适宜的服用时间见下表：
审核处方联合用药潜在的不良相互作用
药物相互作用泛指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药品，一种药受另一种药的影响，由于其间或与人体间的作用，改变了一种药品原有性质、体内过程和组织对药品的敏感性，改变药品的效应和毒性。相互作用是双相的，有益的相互作用可使疗效协同或毒性降低；有害的则使疗效降低和毒性增强，可带来严重甚至危及生命的后果。相互作用亦有发生在体外的情况，引起的理化反应使药品出现浑浊、沉淀、变色和活性降低，即为配伍禁忌。如维生素C+苯巴比妥钠(浑浊析出)、青霉素+异丙嗪(沉淀)。
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血脂异常多为混合性血脂增高,鉴于没有全效药(包括降低血浆总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇，或提高高密度脂蛋白胆固醇水平)，单一药物治疗往往难以奏效,单药加倍,不如两药搭配。如单纯增加他汀类药剂量(加倍)降脂效果(LDL-ch)仅提高2.23%,但他汀类+依折麦布则提高25%。因此，对混合型高脂血症患者常常提倡联合用药。如他汀类药+贝丁酸(非诺贝特)治疗混合性高脂血症；他汀类药+烟酸治疗低高密度脂蛋白血症；胆酸螯合剂+依折麦布治疗高胆固醇血症；非诺贝特+ω-3脂肪酸用于严重高三酰甘油血症等。
但联合用药亦有风险，他汀类+贝丁酸类联合应用后对肝、肌肉毒性增加，尤其是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀与一种贝丁酸类联合治疗，横纹肌溶解症发生率由0.44%增至5.98%(死亡31例)。表现为弥散性的肌痛(胸背、腰肩、腿足、乳房)、肌软弱(肢体无力)、赤褐色尿、肌酸激酶(CK)升高至大于正常值10倍(25～200U/L×10)以上、肌红蛋白(Mb)升高3倍(70ng/ml×3)。
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因此，应用上述药物时必须监测肝毒性和肌肉毒性，定期监测肝功能(AST、ALT)、血钙、碱性磷酸酶(AP)、肌酸激酶(CPK)、Mb水平，如血清谷草转氨酶(AST)及谷丙转氨酶(ALT)高于正常上限3倍(120U)、CPK高于正常值10倍(250～2000U/L)以上, Mb高于正常值3倍(210ng/ml)，并有弥散性的肌痛、肌软弱、赤褐色尿等情况时应考虑为肌病，须立即停止药物治疗，并对异常指标应跟踪观察。同时掌握以下给药原则：一是以中等剂量他汀类和贝丁酸类联合应用，肌病发生率较低，剂量不宜过大，且不宜在同一时间服用；二是鉴于两类药物的血浆半衰期约为12～18小时，故宜于晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药，或隔日分别交替服用。
对心脑血管事件(心肌梗死、心绞痛、卒中)高危人群(老龄、肥胖、高血压、代谢综合征、吸烟者)，常常提倡口服抗血小板药治疗，每日服用阿司匹林、氯吡格雷(波利维)、噻氯吡啶(抵克力得)、双嘧达莫(潘生丁)或西洛他唑等。但抗血小板药可导致严重胃肠损伤和出血，为保护抗血小板药所致的胃黏膜损伤，美国心脏病学会(ACC)曾于2009年提倡抗血小板药氯吡格雷+质子泵抑制剂(PPI)，但两药均经肝酶CYP2C19代谢，氯吡格雷为前药，在体内分两步代谢，且均经CYP2C19代谢，大约2%的活性成分与血小板P2Y12受体结合，发挥抗血小板作用，即使肝酶受到极小干扰，均会影响疗效和出现心血管不良事件。同时CYP2C19具多态性(25个)，常见CYP2C19*2，约有50%的中国人、34%的黑人、 25%的白人、19%的美裔墨西哥人携带至少一种功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他们均为慢代谢者，可与抗血小板药相互竞争CYP2C19，减少氯吡格雷转化为有效活性成分，降低疗效，增加心血管不良事件和卒中的风险。临床研究显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)。因此，药师应注意监护：一是应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝，或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷；二是2010年3月12日，美国FDA要求修改标签：“氯吡格雷潜在因减效而增加心血管事件风险”。
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5-羟色胺(5-serotonin，5-HT)在自然界分布极广，在大脑中可参与多种功能，如情感、睡眠、嗜好、血压调节、疼痛、焦虑、抑郁、偏头痛等。而5-HT再摄取抑制剂主要抑制神经末梢对5-HT的再摄取，增加突触部位5-HT浓度，并减少大脑内5-HT的氧化脱氨降解，增强中枢5-HT神经功能和受体部位5-HT含量，发挥抗抑郁作用。 但正常的5-HT代谢途径如受到阻断、受体被抑制或再摄取过程被抑制，则造成5-HT在体内大量蓄积，引发5-HT综合征，出现精神错乱、出汗、腹泻、高血压、发热、神经肌肉阵颤或震颤等症状。
临床上应用能阻断5-HT受体或增强5-HT功能的药品有许多，包括抗过敏药赛庚啶；曲坦类抗偏头痛药舒马曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦；单胺氧化酶抑制剂司来吉兰、帕吉林、苯乙肼、异唑肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺；减肥药芬氟拉明；抗抑郁药氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪。
当与曲坦类抗偏头痛药、单胺氧化酶抑制剂、芬氟拉明联合应用时，应警惕引发5-HT综合征。应注意在停用单胺氧化酶抑制剂后14天才可应用，反之亦然。
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药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是公众和医生、药师所追求的理想结果，而不良反应(毒副作用、后遗作用、三致、相互作用)是在与疾病搏击征途中必然要付出的代价，是潜在的、正常的和不可预知的，但可预警、规避和减少!尤其是不良事件和有害的相互作用变化莫测，应当警戒和防范，包括在处方的调配中。
(完)
《处方调剂中的药学服务》测试题
1.最适宜在餐中随第一口饭服用,可减少对胃肠道的刺激，同时增效，使降糖平稳的降糖药是:
A阿卡波糖
B格列吡嗪
C瑞格列奈
D维达列汀
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2.长期大剂量服用抗血小板药阿司匹林可导致的严重不良反应是：
A血栓形成
B胃肠溃疡
C肿瘤生成
D广泛凝血
3.他汀类与贝丁酸类调节血脂药联合应用时可能引起的严重不良反应是：
A尿结石和肾衰竭
B胃肠溃疡与出血
C心肌梗死与缺血
D肌痛和横纹肌溶解症
4.他汀类与贝丁酸类调节血脂药联合应用时建议最佳的给药方案是：
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A晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药
B晨起服用他汀类药而晚上服用贝丁酸类药
C晨起一起服用贝丁酸类药和他汀类药
D晚上一起服用贝丁酸类药和他汀类药
5.抗血小板药氯吡格雷+质子泵抑制剂可能导致：
A肝脏突发事件及死亡率
B心脏突发事件及死亡率
C脾脏突发事件及死亡率
D肾脏突发事件及死亡率
6.抢救农药有机磷中毒时需要达到阿托品化，其指征是：
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A瞳孔扩大、面部发红、口干、心率加快
B瞳孔缩小、面部发红、口干、心率加快
C瞳孔扩大、面部发白、口干、心率减慢
D瞳孔扩大、面部发红、流涎、心率加快
7.血小板双相聚集性增强的时间是在：
A凌晨2～6时
B晨起6～9时
C下午2～4时
D晚间6～9时
8.促胃肠动力药甲氧氯普胺适宜服用的时间是：
, http://www.100md.com A睡前
B晨起
C餐前
D餐后
9.平喘药沙丁胺醇或二羟丙茶碱适宜服用的时间是：
A晨起
B上午
C下午
D睡前
10.血小板药氯吡格雷和质子泵抑制剂均经哪个肝酶代谢：
A CYP3A4
B CYP2C9
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C CYP2C19
D CYP2D6
(注：本测试题均为单项选择题，每题只有一个正确答案)
姓 名：
居民身份证号码：
执业药师资格证书编号：
(请在正确答案前打√。答卷存档，请您清楚填写。)
执业药师继续教育自修学分证明
姓 名
居民身份证号码
执业药师资格证书编号
课程名称：《处方调剂中的药学服务》
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