生物药研发待复苏
□ 编译 李 勇
研发生产力下降
更加强调安全
目前，全球生物药研发处境尴尬——新药研发生产力下降，行政部门对新药申请拒绝比率上升，新药开发成本急剧膨胀，如何应对这些问题成了许多大型制药公司面临的难题。
研发生产力下降
Tufts药物发展研究中心(Tufts CSDD)表示，一种新药的临床开发时间为7年以上，费用达到10亿美元以上，仅有3/10的药物具有足够的研发资金可以维持开发过程中的费用支出。不过，通过临床开发并最终上市的药物比率仍旧不高。位于都柏林以开发小分子癌症药物为主的生物制药公司SuperGen医疗总监Mohammed Azab博士预测：“美国每年平均批准20~25种新药这一现状，今后60年可能都不会改变。”
, 百拇医药
那么，为何许多制药公司在新药研发中投入巨资而新药数量却并没有相应增加呢？Mohammed Azab博士认为，造成这一现象的主要原因是：制药公司在药物开发的早期阶段重点把目标放在容易开发的药物和进一步开发具有显著疗效的药物上，如今对于许多新药来说，要想超越目前市场上的药物(不论疗效还是安全性)都是很困难的；另外，第一波新药开发浪潮过后，剩下的未被满足治疗需求的疾病都较为复杂，药物开发难度也有所上升。
更加强调安全
对于制药公司来说，新药研发除要面临技术和科学难题之外，还要面对政策变动。许多国家的相关行政当局对新药的要求越来越严格，这在过去的10年尤为明显。
Mohammed Azab博士称：“美国食品药品管理局(FDA)需要对公众安全负责，因此FDA会高姿态处理像罗非昔布和文迪雅等药物安全性事件。FDA迫于多种压力也将会要求制药公司在新药试验中提供更加详细的安全资料。”
, 百拇医药
由于新药批准对安全性和有效性要求越来越严格，因此，新药被拒绝的比率也随之上升，尤其是在某些特定的治疗领域。在过去的6个月内，FDA已拒绝批准3种不同的减肥药，尽管这些药物在疗效标准上达到了FDA的要求，不过都因安全问题最终遭到拒绝。
去年10月份，FDA向Arena制药公司下达了一份关于其开发的选择性5-羟色胺2C受体激动剂减肥药Lorqess(lorcaserin)的完整答复函，要求其进行非临床研究，观察此药滥用的可能以及是否会引起人的癌症。另外，FDA向Vivus制药公司下达的完整答复函要求对其口服减肥药Qnexa的出生缺陷和心血管疾病风险提供更加详细的资料。今年2月份，FDA也向另一种减肥药——Orexigen制药公司的Contrave发出了完整答复函，要求其提供大量安慰剂对照试验数据，以评估对超重和肥胖患者的主要不良心血管事件。
FDA发出的类似的回复函都要求制药公司提供更详细和大量的临床试验资料。据资料显示，FDA对每项临床试验的规定程序近年来大幅增加。
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研发激情受挫
开发新药成本的增加和时间的延长很难使制药公司在投资上恢复往日的激情。而且据Tufts药物发展研究中心称，上市药物的平均排他性时间也在下降，由上世纪70年代的10.2年降至2000~2003年的2.5年。
同时，药物开发的损耗率也随之上升。即使进入Ⅲ期的药物也有大约一半不能够上市。而Ⅲ期试验将会花费研发费用的2/3，因此如果可以把损耗率改善10%~20%，将对提高新药研发生产力具有重要的意义。资料显示，全球前50名制药公司每开发6种进入临床试验的药物，仅有1种能够最终上市。
目前，生物制药企业是新药开发的主力军，在美国占总的药物研发投入的2/3。如果制药公司不能提高新药研发生产力，那么治疗高死亡率疾病如癌症、糖尿病和心脏病的新药将难以问世。
“正确”解决问题
, 百拇医药
首先是提高公众对生物制药公司的信任，这将会降低FDA所面临的公众和政策压力。正如Mohammed Azab博士所言：“信任危机可以通过提高承诺和沟通，然后是合理的药品定价政策等方法解决。”信任危机可以被描述为一个宏观环境问题，Mohammed Azab博士对药物创新和提高研发生产力提出了四个“正确”：正确的目标，正确的药物，正确的患者和正确的临床试验。
药物开发要有正确的目标。了解疾病的生物学特性和正确的药物开发目标非常重要，如果开始就发生了错误，那么后来所做的事情都是白费力。
开发正确的药物需要有效地、有选择性地进行。Mohammed Azab博士称：“必须考虑到药物的毒性，符合目标要求，非靶向作用尽量要少。”通过药物开发平台CLIMB技术，研究人员可以预测、评价、鉴别和选择先导候选物。应用计算机化学，可以在合成之前模拟和评价药物候选物，降低时间、资源以及成本损耗。
药物需要针对正确的患者。近年来，个体化用药越来越受到重视，医生和药物开发者都在试图确定哪些患者对哪些特殊的药物有反应，在此方面如今有更好的工具，如新的分子标记物。研发人员必须在药物开发的早期尽可能确定正确的患者群，早在Ⅰ期和进入Ⅱ期时，就开始确定生物标记物并对新药的疗效进行评价，这可以加快新药开发的过程和提高效率。
为了获得尽可能完美的药物研究资料，临床试验需要进行正确设计。因此，要清楚药物的靶向、患者的选择，对患者的数量以及随机化进行优化。尽早制定药物开发计划，以证明或者反证提出生物学假说。多提出一些问题，如：是否抑制了靶点？结果是否符合患者的要求？如果答案不能令人满意，就尽早终止研究。虽然坚持很重要，但如果所有的结果总是负面的，计划该终止时就需要果断终止。, 百拇医药
研发生产力下降
更加强调安全
目前，全球生物药研发处境尴尬——新药研发生产力下降，行政部门对新药申请拒绝比率上升，新药开发成本急剧膨胀，如何应对这些问题成了许多大型制药公司面临的难题。
研发生产力下降
Tufts药物发展研究中心(Tufts CSDD)表示，一种新药的临床开发时间为7年以上，费用达到10亿美元以上，仅有3/10的药物具有足够的研发资金可以维持开发过程中的费用支出。不过，通过临床开发并最终上市的药物比率仍旧不高。位于都柏林以开发小分子癌症药物为主的生物制药公司SuperGen医疗总监Mohammed Azab博士预测：“美国每年平均批准20~25种新药这一现状，今后60年可能都不会改变。”
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那么，为何许多制药公司在新药研发中投入巨资而新药数量却并没有相应增加呢？Mohammed Azab博士认为，造成这一现象的主要原因是：制药公司在药物开发的早期阶段重点把目标放在容易开发的药物和进一步开发具有显著疗效的药物上，如今对于许多新药来说，要想超越目前市场上的药物(不论疗效还是安全性)都是很困难的；另外，第一波新药开发浪潮过后，剩下的未被满足治疗需求的疾病都较为复杂，药物开发难度也有所上升。
更加强调安全
对于制药公司来说，新药研发除要面临技术和科学难题之外，还要面对政策变动。许多国家的相关行政当局对新药的要求越来越严格，这在过去的10年尤为明显。
Mohammed Azab博士称：“美国食品药品管理局(FDA)需要对公众安全负责，因此FDA会高姿态处理像罗非昔布和文迪雅等药物安全性事件。FDA迫于多种压力也将会要求制药公司在新药试验中提供更加详细的安全资料。”
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由于新药批准对安全性和有效性要求越来越严格，因此，新药被拒绝的比率也随之上升，尤其是在某些特定的治疗领域。在过去的6个月内，FDA已拒绝批准3种不同的减肥药，尽管这些药物在疗效标准上达到了FDA的要求，不过都因安全问题最终遭到拒绝。
去年10月份，FDA向Arena制药公司下达了一份关于其开发的选择性5-羟色胺2C受体激动剂减肥药Lorqess(lorcaserin)的完整答复函，要求其进行非临床研究，观察此药滥用的可能以及是否会引起人的癌症。另外，FDA向Vivus制药公司下达的完整答复函要求对其口服减肥药Qnexa的出生缺陷和心血管疾病风险提供更加详细的资料。今年2月份，FDA也向另一种减肥药——Orexigen制药公司的Contrave发出了完整答复函，要求其提供大量安慰剂对照试验数据，以评估对超重和肥胖患者的主要不良心血管事件。
FDA发出的类似的回复函都要求制药公司提供更详细和大量的临床试验资料。据资料显示，FDA对每项临床试验的规定程序近年来大幅增加。
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研发激情受挫
开发新药成本的增加和时间的延长很难使制药公司在投资上恢复往日的激情。而且据Tufts药物发展研究中心称，上市药物的平均排他性时间也在下降，由上世纪70年代的10.2年降至2000~2003年的2.5年。
同时，药物开发的损耗率也随之上升。即使进入Ⅲ期的药物也有大约一半不能够上市。而Ⅲ期试验将会花费研发费用的2/3，因此如果可以把损耗率改善10%~20%，将对提高新药研发生产力具有重要的意义。资料显示，全球前50名制药公司每开发6种进入临床试验的药物，仅有1种能够最终上市。
目前，生物制药企业是新药开发的主力军，在美国占总的药物研发投入的2/3。如果制药公司不能提高新药研发生产力，那么治疗高死亡率疾病如癌症、糖尿病和心脏病的新药将难以问世。
“正确”解决问题
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首先是提高公众对生物制药公司的信任，这将会降低FDA所面临的公众和政策压力。正如Mohammed Azab博士所言：“信任危机可以通过提高承诺和沟通，然后是合理的药品定价政策等方法解决。”信任危机可以被描述为一个宏观环境问题，Mohammed Azab博士对药物创新和提高研发生产力提出了四个“正确”：正确的目标，正确的药物，正确的患者和正确的临床试验。
药物开发要有正确的目标。了解疾病的生物学特性和正确的药物开发目标非常重要，如果开始就发生了错误，那么后来所做的事情都是白费力。
开发正确的药物需要有效地、有选择性地进行。Mohammed Azab博士称：“必须考虑到药物的毒性，符合目标要求，非靶向作用尽量要少。”通过药物开发平台CLIMB技术，研究人员可以预测、评价、鉴别和选择先导候选物。应用计算机化学，可以在合成之前模拟和评价药物候选物，降低时间、资源以及成本损耗。
药物需要针对正确的患者。近年来，个体化用药越来越受到重视，医生和药物开发者都在试图确定哪些患者对哪些特殊的药物有反应，在此方面如今有更好的工具，如新的分子标记物。研发人员必须在药物开发的早期尽可能确定正确的患者群，早在Ⅰ期和进入Ⅱ期时，就开始确定生物标记物并对新药的疗效进行评价，这可以加快新药开发的过程和提高效率。
为了获得尽可能完美的药物研究资料，临床试验需要进行正确设计。因此，要清楚药物的靶向、患者的选择，对患者的数量以及随机化进行优化。尽早制定药物开发计划，以证明或者反证提出生物学假说。多提出一些问题，如：是否抑制了靶点？结果是否符合患者的要求？如果答案不能令人满意，就尽早终止研究。虽然坚持很重要，但如果所有的结果总是负面的，计划该终止时就需要果断终止。, 百拇医药