从失败中汲取教训 从进步中探寻希望 ——对阿尔茨海默病药物研发状况的分析
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——对阿尔茨海默病药物研发状况的分析
□ 编译/伊 遥 图/本报记者 董笑非
尽管科学家们对阿尔茨海默病进行了多年不懈的研究，但如今这一最常见的痴呆疾病仍旧不能被治愈。据国际阿尔茨海默病协会称：“全球阿尔茨海默病患者已达到3560万人，到2050年患者人数还可能增长3倍，这将会给无支付能力的患者以及卫生和社会系统带来巨大的负担。”
目前还没有药物可以阻止或者逆转阿尔茨海默病的进展。在过去10年里，该研究领域，已有20余种新药在晚期临床试验中遭遇失败。不过现在有3种极具潜力的阿尔茨海默病新药处于Ⅲ期阶段。下面，我们将对阿尔茨海默病药物研发中遇到的问题和研究进展进行分析，以探讨该领域药物研发的经验教训。
新假说促进新药研发
阿尔茨海默病发病的一个主要原因就是与记忆和认识功能有关的化学递质乙酰胆碱水平下降，胆碱酯酶抑制剂可以提高乙酰胆碱的效应。乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前阿尔茨海默病治疗的标准药物，有助于维持脑内乙酰胆碱的水平。目前市场上销售的此类药物有艾斯能(利斯的明)、Razadyne (加兰他敏)以及安理申(多奈哌齐)。
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胆碱酯酶抑制剂类药物可以改善阿尔茨海默病患者的症状，延缓疾病的发展，但是不能阻止或者逆转疾病进程。
在过去的几年里，阿尔茨海默病新药临床试验几经波折。开发的新药与目前市场上药物的不同在于可以针对疾病的发病原因，而不是症状。研究者发现，阿尔茨海默病患者脑内有两个显著的病理特征：脑内特定区域出现的老年斑和神经纤维缠结。老年斑是神经元外一种叫做β-淀粉样蛋白的集聚和沉积形成，神经纤维缠结是神经元内的一种微管相关蛋白质Tau高度磷酸化聚集形成。过去20年里，对阿尔茨海默病的主要研究就是揭示这两种病理特征在引起阿尔茨海默病发病中的作用，当然前提是假设它们对疾病具有直接的作用。
“β-淀粉样蛋白假说”的首次提出是在1991年，该假说认为阿尔茨海默病的发病是由β-淀粉样蛋白所触发的。此后开发的许多新药都是为了清除脑内过多的β-淀粉样蛋白，降低其生成或者预防其聚集成老年斑。
基于阿尔茨海默病的病理特征，除了“β-淀粉样蛋白假说”之外，业内还提出了“Tau蛋白假说”。研究者认为，脑内Tau蛋白的聚集对神经元具有毒性作用，从而引起神经元的死亡。
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选错患者致研发失败
许多靶向作用于β-淀粉样蛋白的药物研究都遭遇了失败。
礼来的Semagacestat是最近遭遇失败的研发药物之一。去年8月份，Semagacestat对轻中度阿尔茨海默病的Ⅲ期研究结果公布之后，礼来终止了对Semagacestat的临床开发。让研究者惊讶的是，试验显示，Semagacestat加速了阿尔茨海默病的进展，而不是发挥延缓作用。另外，Semagacestat还导致了受试者身体和精神功能的下降，增加了皮肤癌发生的风险。
Semagacestat属于γ-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶是引起体内生成β-淀粉样蛋白增加的关键酶。γ-分泌酶抑制剂可以抑制淀粉样前蛋白生成β-淀粉样蛋白。
早在2008年，有研究发现，另一个γ-分泌酶抑制剂——Myriad Genetics公司的Tarenflurbil对改善轻度阿尔茨海默病患者的认知功能和简单的日常生活活动(如穿衣和饮食)也没有效果。
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遭遇类似失败的还有Neurochem公司的Alzhemed (tramiprosate)。Alzhemed的作用机制与上述两种药物不同，它是结合到β-淀粉样蛋白并阻止这些蛋白聚集形成老年斑。
上述新药研究的失败引起了人们对“β-淀粉样蛋白假说”的质疑，因为脑内β-淀粉样蛋白的聚集是导致阿尔茨海默病发病的主要原因并非是明确的事实。不过人们又相信β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病发病存在着某些联系，而且这些联系要比起初想象的复杂得多。
据礼来产品研发负责人史蒂文·保罗(Steven Paul)称：“β-淀粉样蛋白假说并没有错，只不过是新药的测试选错了患者。许多Ⅲ期试验的受试者都是轻中度阿尔茨海默病患者，患者的脑部损害已经较为严重，在这些阶段，抗β-淀粉样蛋白药物已经很难发挥作用。基于这些原因，试验纳入的患者应该是在疾病发生的更早期，甚至是在症状出现之前者。”
史蒂文·保罗在《自然》杂志上发表文章称：“β-淀粉样蛋白在脑内的聚集和沉积，发生在轻度认知损害(被认为是阿尔茨海默病的前驱症状)之前10年甚至更久。测试β-淀粉样蛋白假说，尤其是测试降低β-淀粉样蛋白的γ-分泌酶抑制剂疗效的最好方法，就是要选择早期的阿尔茨海默病患者或者是那些还没有出现症状的患者进行临床试验。”
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三种新药研发前景乐观
目前有3种可以缓解阿尔茨海默病的药物处于Ⅲ期试验中，并有可能在未来几年上市。
礼来和伊兰公司的β-淀粉样蛋白抗体Solanezumab到2012年4月份即可完成Ⅲ期试验。Solanezumab可以特异性与可溶性的β-淀粉样蛋白结合，从而通过血流把脑内多余的β-淀粉样蛋白清除掉。在较早的临床研究中，Solanezumab对血液和脑脊液中的β-淀粉样蛋白的清除具有剂量依赖效应。不过这些研究时间较短，不能评价药物对延缓阿尔茨海默病进展的疗效，礼来希望在Ⅲ期试验中能够提供相关证据。
辉瑞/Medivation公司合作研究的 Dimebon (latrepirdine)是一种治疗重度阿尔茨海默病的线粒体功能调节剂。Dimebon可以通过保持脑内的神经元线粒体功能来对抗疾病对脑神经的损害。去年12月，Medivation开始进行一项名为CONCERT的研究。此项研究将Ⅲ期临床试验设置为12个月，通过联合安理申(多奈哌齐)评价对轻中度阿尔茨海默病患者的疗效。CONCERT研究结果将会在2012年上半年公布。
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由强生和辉瑞联合开发的Bapineuzumab也处于晚期研究阶段。Bapineuzumab是一种β-淀粉样蛋白的人源化单克隆抗体，可以与β-淀粉样蛋白结合并将其从脑内清除。Bapineuzumab还可以预防在阿尔茨海默病的发生和进展中发挥重要作用的老年斑形成。最近一项发表于《柳叶刀》杂志的研究显示，轻中度阿尔茨海默病患者通过Bapineuzumab治疗，脑内的β-淀粉样蛋白可降低25%。后续的研究显示，Bapineuzumab还可以降低脑内的Tau蛋白，从而为此药治疗阿尔茨海默病提供了两种机会。
另外，目前还有许多处于临床前或者临床早期的阿尔茨海默病药物，如罗氏的两项Ⅱ期新药项目RG3487和RG1450；罗氏还有一项认知疾病治疗新药项目RG1662，目前处于Ⅰ期阶段，亦可用于阿尔茨海默病的治疗；罗氏独立的生物技术部门基因泰克也有一项β-淀粉样蛋白抗体项目，目前处于Ⅱ期阶段。
糖尿病药物或可开辟治疗新思路
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最新研究显示，新的糖尿病药物有助于增强脑内细胞的生长，从而发挥治疗阿尔茨海默病的作用。 此类药物包括诺和诺德的利拉鲁肽和礼来的百泌 达。这两种药物都是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物，可以帮助机体产生胰岛素。
糖尿病药物可以用于治疗阿尔茨海默病的联想都是来自于针对糖尿病和阿尔茨海默病之间的某些联系进行的研究。最新一项研究结果表明，糖尿病患者与无糖尿病者相比较，前者发生阿尔茨海默病的可能性增加65%，于是有学者提出阿尔茨海默病是“3型糖尿病”的说法。这一研究是否开辟了糖尿病药物用于治疗阿尔茨海默病的新思路，还需要进一步的研究来证实。
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已上市的阿尔茨海默病药物
加兰他敏(商品名：Razadyne，Nivalin)
属于胆碱酯酶抑制剂，适用于治疗轻中度阿尔茨海默病，有助于在有限时间内延缓阿尔茨海默病的症状以及预防恶化。最初是由保加利亚的Sopharma制药公司研究和生产，目前在全球多个国家上市。该药成分从雪片莲的球茎中分离提取，因为提取物种稀少，提取出的加兰他敏昂贵，从而引发全球许多企业开始通过化学合成的方式来合成加兰他敏。例如美国强生公司旗下子公司Ortho-McNeil Pharmaceutical生产销售的Razadyne。最近，印度最大制药商太阳药业有限公司获得FDA批准其加兰他敏仿制药在美国销售。
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利斯的明(商品名：艾斯能)
艾斯能是由诺华开发的胆碱酯酶抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病引起的中度痴呆。目前市场上有许多利斯的明仿制药，包括山德士和太阳药业的产品。胆碱酯酶抑制剂可以提高乙酰胆碱的效应，随着阿尔茨海默病的发展，脑内产生的乙酰胆碱随之减少，像利斯的明这样的药物在使用一段时间后疗效也会大大降低。
多奈哌齐(商品名：安理申)
据悉，多奈哌齐是胆碱酯酶抑制剂处方药中首个可以按每日一次使用的药物，而且严重的副作用发生率很低，可暂时性延缓轻度认知障碍(阿尔茨海默病的前驱症状)向阿尔茨海默病发展的速度。市场上销售的多奈哌齐是由日本卫材公司和辉瑞共同开发的。FDA已接受日本卫材经皮贴片制剂Aricept的新药。多奈哌齐2010年专利期满，Roxane、Apotex和Aurobindo多家公司提出了多奈哌齐仿制药上市的简略新药申请。
美金刚(商品名：Namenda)
可延缓中重度阿尔茨海默病患者的症状进展，并可使患者维持一些机体功能，如延长独立沐浴时间。美金刚是通过调节脑内的谷氨酸水平发挥作用的。由于美金刚作用机制与胆碱酯酶抑制剂不同，因此两类药物可以联合使用。通常，美金刚用于阿尔茨海默病的晚期治疗。美国市场上，美金刚是由Forest Laboratories和Merz Pharmaceuticals共同开发的，美金刚仿制药是由Sun Pharmaceuticals开发。, 百拇医药