新药研发困境催生新的研发特性
“国际新药研发的现状是，虽然社会高度重视，但新药研发仍困难重重，研发速度并未加快，技术难度不断提高，新药研发模式亟待改变。”日前中国医学科学院药物研究所杜冠华教授在接受记者采访时表示，思考目前新药研发面临的困境，即可发现新药研发的转机。
新药数量并未与时具增
有资料显示，新药创制面临着巨大挑战。首先是新药研发需要极高的投入，这同时意味着极高的风险。仅有约1/5000的化合物最终成为新药；动物实验结果不能完全预测临床结果，致使许多临床前研究投入被浪费；Ⅱ期临床试验失败率约为40%；进行Ⅲ期临床研究的各治疗领域的新制剂成功率平均仅为11%；抗肿瘤药最后只有5%能够进入市场。
其次是药物靶点研究进展缓慢。目前已经认识的约500个药物靶点中，只有少数是通过单纯的靶点研究获得的，而多数药物作用靶点是通过对药物作用的研究，逐渐确定了药物靶点的地位。尽管生命科学的快速发展，为我们积累了浩瀚的生物信息资料，利用生物信息学的技术方法发现和研究药物作用靶点，将产生积极的作用，但药物靶点的研究进展依然非常缓慢。
, 百拇医药
再次，单靶点研发思路遇到挑战。十多年来，新药研发后期出现失败的比率不断增大，可以认为，这一结果与开发单靶点高选择性药物的指导思想有关。基于“一个基因，一个药物，一个疾病”的指导思想，成功地开发了一些新药，如抗HIV药物、抗流感病毒药物和抗菌药物等，然而过去二十余年来开发的高选择性药物，其临床试验失败的案例频繁发生，使人们不得不认真反思这些指导思想的科学性和正确性。与此类似，传统思想认为，药物与疾病的关系为钥锁关系，即一把钥匙开一把锁，但事实上，这种思想已经被多把钥匙开一把锁和一把钥匙开多把锁的事实所质疑。Yildirim MA等对现有药物及其靶点的分布情况进行了分析，发现很多结构不同的药物可以作用于相同的药物靶点，如作用于靶点DRD2的药物有40个，作用于靶点HRH1的药物有51个。而且，大部分药物都有若干个靶点，有些药物甚至有多个靶点，如丙酰马嗪和异丙嗪各有14个靶点，奥氮平和齐拉西酮各有11个靶点。因此，过于简单的新药研发指导思想，是当前新药研发面临困境的根本原因。
新药研发自始至终都遵循着自身规律在提高和前进，据纽约证券公司提供的数据显示，1998~2008年，处于研发中的药品产品数量大幅上升，从约950只增加到近1450只，但是截止至2009年12月，这一数据已经下降到不足1250只。与此同时，制药公司提交新药申请的药物数量也在下降，从2009年的160只减少到了2010年初的125只，而更为糟糕的是，临床前试验项目的数量从2005年250个这一峰值，随后在2010年第一季度暴跌到只有60个。从美国FDA批准新药的数字上也可以看出，从20世纪90年代初每年20多个，到后来的30~40个，此后又持续在每年20个左右徘徊。杜冠华认为，这为我们提出了一个不得不考虑的问题，大量新技术的应用、高额研发资金的投入、生命科学的快速发展、大批新思想的指导、众多研究人员的参与，结果并没有增加新药的数量，其原因非常值得探讨和深思。
, 百拇医药
困境催生研发新特性
中国工程院院士桑国卫曾指出，在国际上，药物治疗概念正在发生根本性改变，以BCR-ABL激酶抑制剂Gleevec(马磺酸伊马替尼)治疗慢性髓性白血病的成功为代表的一系列成就，确立了肿瘤分子靶向治疗的新时代；亚欧人群非小细胞肺癌患者对Iressa(吉非替尼)的不同反应及疗效研究，确立了个性化治疗成为未来药物治疗的新趋势；肿瘤基因组学和肿瘤分子标志的发展使个性化治疗成为可能；Herceptin(曲妥珠单抗)的成功打开了肿瘤抗体治疗的大门；人乳头瘤病毒疫苗在近百个国家被批准用于宫颈癌预防，真正开辟了肿瘤预防的新时代。可以看出，目前无论从国家政策层面还是从国际整体形势来看，创新药物研发都处于前所未有的机遇期。
在日前举办的中国生物产业大会上，与会专家们也指出，随着生命科学及生物技术的迅猛发展，国际创新药物研发已经从“泛泛合成，普遍筛选”的简单模式，发展为“分子机理研究→靶点确认→分子设计→先导化合物合成→药理研究→早期评估”相结合的围绕先导化合物的筛选、优化、评估的崭新研究途径。同时，如何在药物研发早期及体外药理学研究阶段便对具有生物活性的化合物开展临床有效性、潜在毒副性的有效预测，从而降低先导化合物后期研发风险，仍是新药创制者最关心的问题。例如，辉瑞公司于2006年开发的调血脂药物Torcetrapib，虽然可以提高高密度脂蛋白HDL的水平，但不能阻止和延缓冠状动脉因粥样硬化导致的狭窄，因此宣告研发失败。2007年，美国一家生物技术公司AtheroGenics宣布其治疗心脏病的新药候选物AGI-1067临床研究失败，原因在于其抗炎机制不能阻止冠状动脉粥样硬化生成，因此分析家开始怀疑动脉粥样硬化的“炎性”机制。新药在研发后期被淘汰，使新药研发企业损失惨重。
, 百拇医药
与会专家还介绍了当前国际新药研发的若干新趋势，新趋势之一，就是促进新药尽早开展临床评价，由此提出了0期临床试验的理念。0期临床试验为Ⅰ期临床试验前的早期探索性试验，涉及比Ⅰ期更少的资源，能更有效地向前开发有希望的候选药物，减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源，较早发现有希望的候选化合物。
在杜冠华看来，高通量药物筛选逐渐成为目前药物发现的重要模式之一。高通量筛选(HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。该模式符合药物发现的规律，是基于靶点的药物发现，技术已成熟，应用广泛。其具体评价，可以积累资料，形成资源，从而谋取长期发展积累。他表示，通过网络药理学(network pharmacology)研究，在理解“疾病表型-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，从而使所研发的新药更接近于疾病的实际情况，提高研发的成功率。, 百拇医药(陈 铮)
新药数量并未与时具增
有资料显示，新药创制面临着巨大挑战。首先是新药研发需要极高的投入，这同时意味着极高的风险。仅有约1/5000的化合物最终成为新药；动物实验结果不能完全预测临床结果，致使许多临床前研究投入被浪费；Ⅱ期临床试验失败率约为40%；进行Ⅲ期临床研究的各治疗领域的新制剂成功率平均仅为11%；抗肿瘤药最后只有5%能够进入市场。
其次是药物靶点研究进展缓慢。目前已经认识的约500个药物靶点中，只有少数是通过单纯的靶点研究获得的，而多数药物作用靶点是通过对药物作用的研究，逐渐确定了药物靶点的地位。尽管生命科学的快速发展，为我们积累了浩瀚的生物信息资料，利用生物信息学的技术方法发现和研究药物作用靶点，将产生积极的作用，但药物靶点的研究进展依然非常缓慢。
, 百拇医药
再次，单靶点研发思路遇到挑战。十多年来，新药研发后期出现失败的比率不断增大，可以认为，这一结果与开发单靶点高选择性药物的指导思想有关。基于“一个基因，一个药物，一个疾病”的指导思想，成功地开发了一些新药，如抗HIV药物、抗流感病毒药物和抗菌药物等，然而过去二十余年来开发的高选择性药物，其临床试验失败的案例频繁发生，使人们不得不认真反思这些指导思想的科学性和正确性。与此类似，传统思想认为，药物与疾病的关系为钥锁关系，即一把钥匙开一把锁，但事实上，这种思想已经被多把钥匙开一把锁和一把钥匙开多把锁的事实所质疑。Yildirim MA等对现有药物及其靶点的分布情况进行了分析，发现很多结构不同的药物可以作用于相同的药物靶点，如作用于靶点DRD2的药物有40个，作用于靶点HRH1的药物有51个。而且，大部分药物都有若干个靶点，有些药物甚至有多个靶点，如丙酰马嗪和异丙嗪各有14个靶点，奥氮平和齐拉西酮各有11个靶点。因此，过于简单的新药研发指导思想，是当前新药研发面临困境的根本原因。
新药研发自始至终都遵循着自身规律在提高和前进，据纽约证券公司提供的数据显示，1998~2008年，处于研发中的药品产品数量大幅上升，从约950只增加到近1450只，但是截止至2009年12月，这一数据已经下降到不足1250只。与此同时，制药公司提交新药申请的药物数量也在下降，从2009年的160只减少到了2010年初的125只，而更为糟糕的是，临床前试验项目的数量从2005年250个这一峰值，随后在2010年第一季度暴跌到只有60个。从美国FDA批准新药的数字上也可以看出，从20世纪90年代初每年20多个，到后来的30~40个，此后又持续在每年20个左右徘徊。杜冠华认为，这为我们提出了一个不得不考虑的问题，大量新技术的应用、高额研发资金的投入、生命科学的快速发展、大批新思想的指导、众多研究人员的参与，结果并没有增加新药的数量，其原因非常值得探讨和深思。
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困境催生研发新特性
中国工程院院士桑国卫曾指出，在国际上，药物治疗概念正在发生根本性改变，以BCR-ABL激酶抑制剂Gleevec(马磺酸伊马替尼)治疗慢性髓性白血病的成功为代表的一系列成就，确立了肿瘤分子靶向治疗的新时代；亚欧人群非小细胞肺癌患者对Iressa(吉非替尼)的不同反应及疗效研究，确立了个性化治疗成为未来药物治疗的新趋势；肿瘤基因组学和肿瘤分子标志的发展使个性化治疗成为可能；Herceptin(曲妥珠单抗)的成功打开了肿瘤抗体治疗的大门；人乳头瘤病毒疫苗在近百个国家被批准用于宫颈癌预防，真正开辟了肿瘤预防的新时代。可以看出，目前无论从国家政策层面还是从国际整体形势来看，创新药物研发都处于前所未有的机遇期。
在日前举办的中国生物产业大会上，与会专家们也指出，随着生命科学及生物技术的迅猛发展，国际创新药物研发已经从“泛泛合成，普遍筛选”的简单模式，发展为“分子机理研究→靶点确认→分子设计→先导化合物合成→药理研究→早期评估”相结合的围绕先导化合物的筛选、优化、评估的崭新研究途径。同时，如何在药物研发早期及体外药理学研究阶段便对具有生物活性的化合物开展临床有效性、潜在毒副性的有效预测，从而降低先导化合物后期研发风险，仍是新药创制者最关心的问题。例如，辉瑞公司于2006年开发的调血脂药物Torcetrapib，虽然可以提高高密度脂蛋白HDL的水平，但不能阻止和延缓冠状动脉因粥样硬化导致的狭窄，因此宣告研发失败。2007年，美国一家生物技术公司AtheroGenics宣布其治疗心脏病的新药候选物AGI-1067临床研究失败，原因在于其抗炎机制不能阻止冠状动脉粥样硬化生成，因此分析家开始怀疑动脉粥样硬化的“炎性”机制。新药在研发后期被淘汰，使新药研发企业损失惨重。
, 百拇医药
与会专家还介绍了当前国际新药研发的若干新趋势，新趋势之一，就是促进新药尽早开展临床评价，由此提出了0期临床试验的理念。0期临床试验为Ⅰ期临床试验前的早期探索性试验，涉及比Ⅰ期更少的资源，能更有效地向前开发有希望的候选药物，减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源，较早发现有希望的候选化合物。
在杜冠华看来，高通量药物筛选逐渐成为目前药物发现的重要模式之一。高通量筛选(HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。该模式符合药物发现的规律，是基于靶点的药物发现，技术已成熟，应用广泛。其具体评价，可以积累资料，形成资源，从而谋取长期发展积累。他表示，通过网络药理学(network pharmacology)研究，在理解“疾病表型-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，从而使所研发的新药更接近于疾病的实际情况，提高研发的成功率。, 百拇医药(陈 铮)