肺癌药物研发：困难与希望同在
□ 编译 李 勇
肺癌是目前全球第一癌症杀手，而且预后较差，患者确诊后的平均存活时间仅为10个月。全世界每年新增肺癌病例120万例，每30秒就有一人死于肺癌。在我国，肺癌同样是发病率与死亡率最高的癌症。
尽管在治疗其他癌症方面医学界取得了巨大的进展，但是肺癌的死亡率至今仍旧居高不下。因此，在过去的几十年里，学术研究人员和制药企业对肺癌，尤其是在许多有害的基因突变导致的肺癌发病方面，进行了更加深入的研究。
在肺癌患者中，80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，常见的有鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。在过去10年里，对肺癌多种亚型的发现是肺癌研究中取得的最大进展之一。最近的研究发现，肺癌患者除了在组织学水平上有差异外，还与基因突变有关。这就意味着临床诊断肺癌时，不仅需要参考疾病的典型症状，还要考虑到患者的基因突变类型。
多种基因突变引起了不同的肺癌亚型发生，其中，具有高度致癌性的吸烟是罪魁祸首，吸烟可导致多种不同肺脏细胞正常功能的改变，从而引起严重的突变。英国桑格研究院(Sanger Institute)的研究者发现，人每吸15支香烟，将会导致一个新的基因突变。
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阿斯利康肿瘤部负责人Alan Barge表示：“就分子异常来源而言，肺癌至少有30~40种不同生物学上的发病原因。‘肺癌是单一的疾病，需要同一种治疗药物’的观念已经过时了。”
英国伦敦帝国学院(Imperial College London)肿瘤专家Sanjay Popat博士称：“现在肺癌的病理学研究为肿瘤专家重新认识肺癌打开了一扇窗户。”
化疗是快速杀死肺癌细胞的最好工具，但不幸的是，几乎所有的化疗药物都会损害健康的细胞，而且化疗药物毒性较大，许多类型的肺癌对化疗药物反应都很有限，因此，开发更为先进的针对药理学的治疗药物尤为必要。
肺癌存在多种亚型
易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生长因子受体(EGFR)检测阳性的NSCLC患者，是目前最先进的肺癌治疗药物之一，不过其疗效难如预期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究发现其在延长肺癌患者生存时间方面并不优于安慰剂，不得不在部分市场撤市。不过研究显示，非吸烟的NSCLC患者却对易瑞沙治疗有反应。
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越来越多的证据显示，易瑞沙对亚洲族群、 女性、非吸烟的患者具有更好的疗效。越符合上述条件，疗效就越好。
2002年，当一名美国晚期肺癌女性患者对易瑞沙治疗有反应时，Alan Barge引用了这个例子称：“她的脑转移消失，并且没有发病，这一现象引起了科学家们对肿瘤分子病理学的极大兴趣，令他们吃惊的是，治疗过程中发生了突变特殊的、激活的级联反应。”
这些突变来自酶的特殊结合位点，激活了肿瘤发生的EGFR通路，通过分子信号途径使细胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通过抑制EGFR，进而封闭了有助于肿瘤生长的信号通路。
另一种类似的药物是特罗凯(Tarceva，盐酸厄洛替尼)。特罗凯也是靶向作用于EGFR，联合化疗可以使患者的无进展生存期延长3.3个月。包括易瑞沙和特罗凯在内的这些药物的最明显优势就是副作用较小。
基因突变致疗效难测
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三种新药研发前景乐观
EGFR阳性的肺癌患者在西方国家仅占大约10%，亚洲国家为30%，这就意味着易瑞沙仅对肺癌的这一亚型具有治疗作用。而且科学家们现在知道的突变也仅为一部分，对其他不知道的突变引起的肺癌如何治疗还是未知数。不仅如此，许多肿瘤患者在接受易瑞沙和特罗凯治疗后发生了耐药，而且出现了新的分子异常现象。
因此，新药开发就要弥补上述药物的不足。勃林格殷格翰最近开发了新一代治疗药物阿法替尼(afatinib)，其对易瑞沙和特罗凯发生耐药的受体具有活性作用。
不过对于大多数NSCLC患者来说，最大的难题就是他们没有EFGR突变，而是其他的突变类型。许多制药和生物技术公司都在寻找其他与癌症有关的重要基因序列(即“癌基因”)的靶点。
辉瑞目前正在开发靶向作用于人间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的药物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用药2个月后肿瘤缩小。不过NSCLC患者中只有1%~6%属于ALK突变型，而且crizotinib需与附带诊断测试产品联合使用来观察疗效。相信随着越来越多的人群进行基因测试，crizotinib的适应患者数量也会随之增加。
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crizotinib虽然针对的肺癌患者群相对较小，不过这正说明了未来肺癌药物开发的趋势，针对各种非小细胞肺癌亚型患者的靶向个体化药物越来越受到研发者的青睐。
虽然现在的靶向药物还不多，不过肿瘤专家都坚信，未来10年将会开发出更多的肺癌靶向药物，肺癌患者的治疗选择也就会更多。而人类基因组计划也将会揭示更多的基因，从而为疗效更好的靶向药物开发服务。
针对特殊基因突变的靶向治疗药物必须与相配套的附带诊断同时应用，否则没有靶向基因的患者对于盲目的治疗可能并无反应。
2010年7月，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)批准了易瑞沙及其附带诊断测试试剂盒，这是其继批准乳腺癌药物赫赛汀(Herceptin，注射用曲妥珠单抗)之后批准的又一个个体化用药项目。
Alan Barge称：“如果没有寻找到应该检测的分子靶点，那么就很难对肺癌进行诊断。而当局惯用的办法是，如果一种新药被证明有效，就可以批准。事实上这样做并不恰当，这些药物可能对其他一些肺癌患者没有疗效。”
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然而，由于发现癌基因的艰难性和缓慢性，开发一种疗效不错而又可以治疗各种亚型肺癌的药物十分困难。正如Sanjay Popat博士所言：“我从来都不相信有那么一种灵丹妙药可以治疗各种亚型的肺癌。针对各种肺癌亚型开发出相应的药物才是制药企业今后正确的选择。当然，首先是我们可以对各种亚型的肺癌进行明确的诊断。”
在非小细胞肺癌药物研究中，也有许多失败的晚期阶段产品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙东的癌症疫苗，都在去年因安全问题终止研究。
辉瑞的非小细胞肺癌候选药物figitumumab 也在去年11月晚期阶段试验中遭遇失败，诺华和Antisoma的极具希望的新药ASA404的研发，也因两次未达到主要终点而拖延。
检测难导致药物研发难
早期筛查获益最大
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如果全球的每一个人都不吸烟，那么我们的下一代发生NSCLC的几率将会下降90%。当然这并不现实，我们要呼吁人们少吸烟甚至戒烟，同时还要让吸烟者意识到NSCLC的症状，进行早期诊断，并从目前有限的治疗中获得最大的益处。
不过肺癌的早期诊断还有很大的难度，往往是患者在医生时才发现患有肺癌，或已出现明显的NSCLC症状甚至已经到了晚期。那么是否意味着40岁以上的吸烟者需要主动到医院进行肺癌症状的筛查呢？Sanjay Popat博士表示：“这个问题早已被提起，而且一直在进行年龄较大吸烟者的肺癌症状筛查试验，不过因假阳性问题导致需要更进一步的研究。肺癌症状筛查意味着患者需要进行活组织检查或者支气管镜检查，如果患者检查后没有发现肺癌，那么患者就等于白做了一次肺脏穿刺。”
NSCLC分为Ⅰ期(早期阶段)到Ⅳ期(晚期阶段)四个阶段。Sanjay Popat博士表示，各个阶段的存活率相对都很差，早期的筛查和对公众进行健康的宣传教育对肺癌预防至关重要。
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但这一观念正被挑战。最近的研究显示，重度吸烟者对肺癌的筛查更敏感。去年12月发表的一项研究表明，通过三维X线观测患有早期肿瘤10年多的吸烟者中，习惯性吸烟者的死亡率明显偏低。这些结果与去年11月份发表的更大规模的研究一致——与常规的胸部X线筛查相比，对现在和以前53000名重度吸烟者进行CT扫描检查，可使死亡率降低20%。这些研究结果引起了医疗保健者和慈善机构的极大担忧，这有可能会鼓励人们继续吸烟，因为吸烟者认为如果他们患有肺癌就会被检测出，如果没有患肺癌，就可以继续吸烟了。
毋庸置疑，今后，医学和科学对NSCLC的研究将会为更多的患者提供帮助。不过，攻克肺癌是一场艰难的战争，吸烟者也不要寄希望于短时间内治愈肺癌的新药出现，对抗肺癌的最佳方式就是更好的保护自己，降低发生肺癌的风险。
相关链接
NSCLC治疗研究现状
, http://www.100md.com 1.酪氨酸激酶抑制剂
肺癌治疗药物主要为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。酪氨酸激酶是一组酶系，犹如细胞上的信号开关，不过癌症细胞中酪氨酸激酶的作用机制频繁失控，因此制药公司都在寻找靶向作用于酪氨酸激酶的药物，从而阻止癌症的发生。
肿瘤细胞需要营养才能够生长，否则很难长到周长2毫米(即200~300个细胞大小)。为了生长得更大，固体瘤通过向周围的血管传递酪氨酸激酶，进而形成自身的血管自我供应血液。正常情况下，非癌性细胞并不会这样，只有当细胞发生基因突变才会如此。在NSCLC中，这些突变引起血管EGFR和碱性磷酸酶ALK等生成，目前的药物以及开发的新药主要就是靶向作用于酪氨酸激酶受体。
许多成功的NSCLC药物都是利用了这一机制，使患者的无进展生存期延长。然而由于TKIs明显的局限性，一些研究者正在寻找针对肺癌细胞的新药物，如癌症疫苗和干细胞治疗等。
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2.癌症疫苗
治疗性疫苗代表着一种与以前的治疗药物不同的肿瘤治疗全新方法。
法国生物技术公司Transgene 正在准备把其肺癌疫苗TG4010推向市场。TG4010联合化疗药物用于MUC1阳性的晚期NSCLC患者。TG4010是一种采用Transgene公司的基因转移技术，以牛痘病毒为载体，表达MUC1抗原和人类白介素-2的基因重组疫苗，注射此种疫苗后可以引发机体自身内生性以及获得性的免疫反应。由于MUC1是一种癌胚抗原，因此TG4010可以靶向作用于MUC1，获得免疫反应攻击肿瘤。据悉，60%的接种该疫苗者可以表达MUC1，因此对大多数患者都很有效。
癌症疫苗是一个全新的领域，截至目前，获批的癌症疫苗非常少。不过，肺癌疫苗代表着NSCLC治疗的新思路，对患者来说也将多一个治疗选择。而且肺癌疫苗在与手术、放疗、化疗以及目前的靶向癌症治疗药物联合使用时具有独特的优势。
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3.干细胞治疗
肺癌研究的另一个边缘领域是干细胞治疗。OncoMed制药和葛兰素史克联合开发的一种干细胞药物OMP-59R5，目前正在进行临床试验，有望成为肺癌治疗的新星。今年1月份，OMP-59R5对晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究显示，其可以降低多种肿瘤起始细胞生成的频率。
癌症干细胞是肿瘤中小型的、分化能力极强的亚类细胞，可进行自我更新和分化，从而引起肿瘤发生(包括生长、循环和代谢)。癌症干细胞有时候也称肿瘤起始细胞，最早由OncoMed公司的科学家在乳腺癌中发现，进而在多种类型的实体瘤(包括头颈部癌症、肺癌、前列腺癌和胰腺癌)中得以证实。癌症干细胞对标准的化疗和放疗具有抵抗性，因此需要继续开发出针对这种类型癌症的新药物。在肺癌中，新的药物需要聚焦到细胞内部从而阻止其生长，而不是针对细胞外的蛋白。, 百拇医药
肺癌是目前全球第一癌症杀手，而且预后较差，患者确诊后的平均存活时间仅为10个月。全世界每年新增肺癌病例120万例，每30秒就有一人死于肺癌。在我国，肺癌同样是发病率与死亡率最高的癌症。
尽管在治疗其他癌症方面医学界取得了巨大的进展，但是肺癌的死亡率至今仍旧居高不下。因此，在过去的几十年里，学术研究人员和制药企业对肺癌，尤其是在许多有害的基因突变导致的肺癌发病方面，进行了更加深入的研究。
在肺癌患者中，80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，常见的有鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。在过去10年里，对肺癌多种亚型的发现是肺癌研究中取得的最大进展之一。最近的研究发现，肺癌患者除了在组织学水平上有差异外，还与基因突变有关。这就意味着临床诊断肺癌时，不仅需要参考疾病的典型症状，还要考虑到患者的基因突变类型。
多种基因突变引起了不同的肺癌亚型发生，其中，具有高度致癌性的吸烟是罪魁祸首，吸烟可导致多种不同肺脏细胞正常功能的改变，从而引起严重的突变。英国桑格研究院(Sanger Institute)的研究者发现，人每吸15支香烟，将会导致一个新的基因突变。
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阿斯利康肿瘤部负责人Alan Barge表示：“就分子异常来源而言，肺癌至少有30~40种不同生物学上的发病原因。‘肺癌是单一的疾病，需要同一种治疗药物’的观念已经过时了。”
英国伦敦帝国学院(Imperial College London)肿瘤专家Sanjay Popat博士称：“现在肺癌的病理学研究为肿瘤专家重新认识肺癌打开了一扇窗户。”
化疗是快速杀死肺癌细胞的最好工具，但不幸的是，几乎所有的化疗药物都会损害健康的细胞，而且化疗药物毒性较大，许多类型的肺癌对化疗药物反应都很有限，因此，开发更为先进的针对药理学的治疗药物尤为必要。
肺癌存在多种亚型
易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生长因子受体(EGFR)检测阳性的NSCLC患者，是目前最先进的肺癌治疗药物之一，不过其疗效难如预期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究发现其在延长肺癌患者生存时间方面并不优于安慰剂，不得不在部分市场撤市。不过研究显示，非吸烟的NSCLC患者却对易瑞沙治疗有反应。
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越来越多的证据显示，易瑞沙对亚洲族群、 女性、非吸烟的患者具有更好的疗效。越符合上述条件，疗效就越好。
2002年，当一名美国晚期肺癌女性患者对易瑞沙治疗有反应时，Alan Barge引用了这个例子称：“她的脑转移消失，并且没有发病，这一现象引起了科学家们对肿瘤分子病理学的极大兴趣，令他们吃惊的是，治疗过程中发生了突变特殊的、激活的级联反应。”
这些突变来自酶的特殊结合位点，激活了肿瘤发生的EGFR通路，通过分子信号途径使细胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通过抑制EGFR，进而封闭了有助于肿瘤生长的信号通路。
另一种类似的药物是特罗凯(Tarceva，盐酸厄洛替尼)。特罗凯也是靶向作用于EGFR，联合化疗可以使患者的无进展生存期延长3.3个月。包括易瑞沙和特罗凯在内的这些药物的最明显优势就是副作用较小。
基因突变致疗效难测
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三种新药研发前景乐观
EGFR阳性的肺癌患者在西方国家仅占大约10%，亚洲国家为30%，这就意味着易瑞沙仅对肺癌的这一亚型具有治疗作用。而且科学家们现在知道的突变也仅为一部分，对其他不知道的突变引起的肺癌如何治疗还是未知数。不仅如此，许多肿瘤患者在接受易瑞沙和特罗凯治疗后发生了耐药，而且出现了新的分子异常现象。
因此，新药开发就要弥补上述药物的不足。勃林格殷格翰最近开发了新一代治疗药物阿法替尼(afatinib)，其对易瑞沙和特罗凯发生耐药的受体具有活性作用。
不过对于大多数NSCLC患者来说，最大的难题就是他们没有EFGR突变，而是其他的突变类型。许多制药和生物技术公司都在寻找其他与癌症有关的重要基因序列(即“癌基因”)的靶点。
辉瑞目前正在开发靶向作用于人间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的药物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用药2个月后肿瘤缩小。不过NSCLC患者中只有1%~6%属于ALK突变型，而且crizotinib需与附带诊断测试产品联合使用来观察疗效。相信随着越来越多的人群进行基因测试，crizotinib的适应患者数量也会随之增加。
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crizotinib虽然针对的肺癌患者群相对较小，不过这正说明了未来肺癌药物开发的趋势，针对各种非小细胞肺癌亚型患者的靶向个体化药物越来越受到研发者的青睐。
虽然现在的靶向药物还不多，不过肿瘤专家都坚信，未来10年将会开发出更多的肺癌靶向药物，肺癌患者的治疗选择也就会更多。而人类基因组计划也将会揭示更多的基因，从而为疗效更好的靶向药物开发服务。
针对特殊基因突变的靶向治疗药物必须与相配套的附带诊断同时应用，否则没有靶向基因的患者对于盲目的治疗可能并无反应。
2010年7月，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)批准了易瑞沙及其附带诊断测试试剂盒，这是其继批准乳腺癌药物赫赛汀(Herceptin，注射用曲妥珠单抗)之后批准的又一个个体化用药项目。
Alan Barge称：“如果没有寻找到应该检测的分子靶点，那么就很难对肺癌进行诊断。而当局惯用的办法是，如果一种新药被证明有效，就可以批准。事实上这样做并不恰当，这些药物可能对其他一些肺癌患者没有疗效。”
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然而，由于发现癌基因的艰难性和缓慢性，开发一种疗效不错而又可以治疗各种亚型肺癌的药物十分困难。正如Sanjay Popat博士所言：“我从来都不相信有那么一种灵丹妙药可以治疗各种亚型的肺癌。针对各种肺癌亚型开发出相应的药物才是制药企业今后正确的选择。当然，首先是我们可以对各种亚型的肺癌进行明确的诊断。”
在非小细胞肺癌药物研究中，也有许多失败的晚期阶段产品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙东的癌症疫苗，都在去年因安全问题终止研究。
辉瑞的非小细胞肺癌候选药物figitumumab 也在去年11月晚期阶段试验中遭遇失败，诺华和Antisoma的极具希望的新药ASA404的研发，也因两次未达到主要终点而拖延。
检测难导致药物研发难
早期筛查获益最大
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如果全球的每一个人都不吸烟，那么我们的下一代发生NSCLC的几率将会下降90%。当然这并不现实，我们要呼吁人们少吸烟甚至戒烟，同时还要让吸烟者意识到NSCLC的症状，进行早期诊断，并从目前有限的治疗中获得最大的益处。
不过肺癌的早期诊断还有很大的难度，往往是患者在医生时才发现患有肺癌，或已出现明显的NSCLC症状甚至已经到了晚期。那么是否意味着40岁以上的吸烟者需要主动到医院进行肺癌症状的筛查呢？Sanjay Popat博士表示：“这个问题早已被提起，而且一直在进行年龄较大吸烟者的肺癌症状筛查试验，不过因假阳性问题导致需要更进一步的研究。肺癌症状筛查意味着患者需要进行活组织检查或者支气管镜检查，如果患者检查后没有发现肺癌，那么患者就等于白做了一次肺脏穿刺。”
NSCLC分为Ⅰ期(早期阶段)到Ⅳ期(晚期阶段)四个阶段。Sanjay Popat博士表示，各个阶段的存活率相对都很差，早期的筛查和对公众进行健康的宣传教育对肺癌预防至关重要。
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但这一观念正被挑战。最近的研究显示，重度吸烟者对肺癌的筛查更敏感。去年12月发表的一项研究表明，通过三维X线观测患有早期肿瘤10年多的吸烟者中，习惯性吸烟者的死亡率明显偏低。这些结果与去年11月份发表的更大规模的研究一致——与常规的胸部X线筛查相比，对现在和以前53000名重度吸烟者进行CT扫描检查，可使死亡率降低20%。这些研究结果引起了医疗保健者和慈善机构的极大担忧，这有可能会鼓励人们继续吸烟，因为吸烟者认为如果他们患有肺癌就会被检测出，如果没有患肺癌，就可以继续吸烟了。
毋庸置疑，今后，医学和科学对NSCLC的研究将会为更多的患者提供帮助。不过，攻克肺癌是一场艰难的战争，吸烟者也不要寄希望于短时间内治愈肺癌的新药出现，对抗肺癌的最佳方式就是更好的保护自己，降低发生肺癌的风险。
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NSCLC治疗研究现状
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肺癌治疗药物主要为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。酪氨酸激酶是一组酶系，犹如细胞上的信号开关，不过癌症细胞中酪氨酸激酶的作用机制频繁失控，因此制药公司都在寻找靶向作用于酪氨酸激酶的药物，从而阻止癌症的发生。
肿瘤细胞需要营养才能够生长，否则很难长到周长2毫米(即200~300个细胞大小)。为了生长得更大，固体瘤通过向周围的血管传递酪氨酸激酶，进而形成自身的血管自我供应血液。正常情况下，非癌性细胞并不会这样，只有当细胞发生基因突变才会如此。在NSCLC中，这些突变引起血管EGFR和碱性磷酸酶ALK等生成，目前的药物以及开发的新药主要就是靶向作用于酪氨酸激酶受体。
许多成功的NSCLC药物都是利用了这一机制，使患者的无进展生存期延长。然而由于TKIs明显的局限性，一些研究者正在寻找针对肺癌细胞的新药物，如癌症疫苗和干细胞治疗等。
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2.癌症疫苗
治疗性疫苗代表着一种与以前的治疗药物不同的肿瘤治疗全新方法。
法国生物技术公司Transgene 正在准备把其肺癌疫苗TG4010推向市场。TG4010联合化疗药物用于MUC1阳性的晚期NSCLC患者。TG4010是一种采用Transgene公司的基因转移技术，以牛痘病毒为载体，表达MUC1抗原和人类白介素-2的基因重组疫苗，注射此种疫苗后可以引发机体自身内生性以及获得性的免疫反应。由于MUC1是一种癌胚抗原，因此TG4010可以靶向作用于MUC1，获得免疫反应攻击肿瘤。据悉，60%的接种该疫苗者可以表达MUC1，因此对大多数患者都很有效。
癌症疫苗是一个全新的领域，截至目前，获批的癌症疫苗非常少。不过，肺癌疫苗代表着NSCLC治疗的新思路，对患者来说也将多一个治疗选择。而且肺癌疫苗在与手术、放疗、化疗以及目前的靶向癌症治疗药物联合使用时具有独特的优势。
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3.干细胞治疗
肺癌研究的另一个边缘领域是干细胞治疗。OncoMed制药和葛兰素史克联合开发的一种干细胞药物OMP-59R5，目前正在进行临床试验，有望成为肺癌治疗的新星。今年1月份，OMP-59R5对晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究显示，其可以降低多种肿瘤起始细胞生成的频率。
癌症干细胞是肿瘤中小型的、分化能力极强的亚类细胞，可进行自我更新和分化，从而引起肿瘤发生(包括生长、循环和代谢)。癌症干细胞有时候也称肿瘤起始细胞，最早由OncoMed公司的科学家在乳腺癌中发现，进而在多种类型的实体瘤(包括头颈部癌症、肺癌、前列腺癌和胰腺癌)中得以证实。癌症干细胞对标准的化疗和放疗具有抵抗性，因此需要继续开发出针对这种类型癌症的新药物。在肺癌中，新的药物需要聚焦到细胞内部从而阻止其生长，而不是针对细胞外的蛋白。, 百拇医药