心血管病新药研发：三驾马车并行
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□ 编译/伊 遥 图/熊光明
过去50年里，心血管病药物治疗取得了重大的进展。如今仍有数以百万的患者在使用这些疗效显著的药物，以降低主要心血管事件的发生风险(如高血压和高胆固醇血症)。然而，已上市药物取得的成功进一步抬高了心血管病药物创新的门槛，而且新药批准的政策也随之发生着改变。慢性心血管疾病适应证新药的注册程序要求对数千名患者进行数年研究，制药企业的投入巨大。另外，即使新药能够满足管理机构的要求获得批准上市，还要面临仿制药的巨大挑战和付费者越来越重视节省成本的现实。
近年来，制药行业也经历了几起本来已经极具希望的心血管候选药物在后期研究阶段失败的案例。这给行业在候选药物早期阶段的投资蒙上了一层阴影，而一些公司也纷纷改变了研发战略，转向其他治疗领域，如肿瘤领域——他们觉得在此领域或许投资收益会更高，而且也更容易证明预后的疗效。事实上，在研的心血管病药物也已开始从慢性、预防性适应证转向目标明确的急性或者高危适应证(如失代偿性心力衰竭)上了。后者之所以对制药企业有很强的吸引力，主要是因为心血管事件发生率较高，研究需要的临床试验规模较小，开发时间较短，不良反应事件接受程度较高，市场容量较小，将来定价在一定程度上有保证。
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然而，尽管急性或者高危心血管疾病人群对新药确有需求，但是目前临床对慢性心血管病治疗和预防的创新性诊断产品和新药的需求更大。心血管疾病尽管在治疗护理标准上已取得了积极进展，但是未来20年仍旧是导致患者死亡和致残的首要原因。到2030年，全球因心血管疾病死亡的人数一年将达到2400万。我们知道，心血管疾病发生与代谢性疾病有密切的关系，未来随着代谢性疾病发病率的增长(如中国从1980年至今，糖尿病的发病率已增长了10倍)，心血管疾病的发病率也会随之快速提升。
不管怎样，由于新药远远不能够满足临床需要，因此仍需开发心血管疾病新药。当然，新药开发将面临很多挑战，充满着不确定性和艰辛。除了没有明确的路径可以遵循之外，投资不足也是一大挑战。
可以肯定的是，心血管药物的研发现在已经处于十字路口。当我们继续强调重视急性和慢性护理、预防和治疗的时候，心血管病药物开发的创新问题就摆在我们面前。答案就是三驾马车并行：首先，合作研究，建立良好的学术机构和企业合作关系；其次，提高寻找目标患者的效率；最后，重点关注较大的未满足需求的领域。
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为了刺激心血管病药物研发的创新性，在过去的几年里，分析师纷纷建议，在心血管疾病领域，制药公司和生物技术公司在竞争前需加大投资和建立研发联盟。当然，合作是基于对心血管风险、病理学、疾病进展、治疗反应和安全性的理解。类似的联盟需要吸引专家和多个部门，如学术界、政府研究机构和卫生管理当局人士参加，提供相关的建议(如新生物标记物的应用)，以保证跨领域创新性研究的顺利进行。
竞争前期良好合作的例子就是“高危斑块(HRP)研究”。“HRP研究”由包括许多领先的制药公司和医疗器械公司，如默沙东、阿斯利康、菲利普、武田、雅培和BG Medicine公司共同出资，与一个由学术界科学家组成的指导委员会共同领导。“HRP研究”的目的在于发现动脉粥样斑块患者容易发生斑块破损的原因，并进行核实。通过公司合作可以发现、预测和预防心血管疾病，以及更有效地对治疗药物进行监测。默沙东公司还有许多其他类型的非营利活动，如与哥伦比亚大学医学中心转化医学研究欧文学院以及耶鲁大学医学院教师和课程委员会的合作。通过向这些学校的学生传授课程，培养他们对药物研究趋势和战略的了解，进而将所学知识应用到研究中去，这为未来增强学术机构和企业之间的合作以及激励转化医学研究奠定了基础。
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竞争前期的合作
提高寻找目标患者的效率
如今，心血管病药物的研发也开始借鉴肿瘤药物研究建立的模式。制药企业在掌控心血管疾病临床试验、生物化学和分子标记应用方面显得越来越得心应手，从而为高危亚群患者分级或者个体患者使用更具针对性的药物创造了条件。最具挑战的例子就是对使用抗凝药物华法林治疗期间有出血风险患者的确定。研究发现，是编码华法林代谢酶细胞色素P450 2C9基因以及细胞色素P450 2C9靶点维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性，在影响华法林活性(这已在华法林的说明书中提及)，不过，应用遗传信息指导华法林的使用剂量并不会成为标准，因为对华法林治疗有反应的患者中仅有50%的人受遗传药理学因素影响。
如果开发出遗传药理学的标记物并与华法林同时使用，目前的治疗标准可能就需要修改。那么如何确定更有效的新生物标记物？令人兴奋的是，最近有研究发现并证实了血液脂肪相关的95位点基因突变，从而为缩小适应患者群和降低研发开支提供了机会，也为企业与管理部门的合作创造了条件。
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满足最大的需求
心血管疾病领域的投入既要改善目前所用药物的疗效，又需要开发全新的药物。例如，虽然许多患者的高血压症状都得到了控制，但是据估计，全球10亿高血压患者中有20%的患者对治疗产生抵抗，即使联用三种以上的高血压药物，其血压水平还是难以降到目标水平。老龄化和肥胖是抵抗性高血压的两个主要的因素，因此随着人们平均寿命的增加和肥胖患者数量的攀升，抵抗性高血压将不断增加。最近的研究显示，醛固酮是抵抗性高血压的主要驱动因素。目前使用的盐皮质激素受体拮抗剂无论是安全性还是耐受性都有局限性。因此，改善盐皮质激素受体拮抗剂成了当务之急，不过，最近开展的醛固酮合酶抑制剂LCI699的Ⅱ期概念验证研究显示，其对治疗高血压和其他心血管疾病(如心衰治疗)具有良好的疗效。
由于目前抗凝药物在预防心血管事件发生时出血的风险较高，因此血栓形成是另一个需要解密的医学难题。最近的研究资料显示，凝血酶抑制剂达比加群酯在卒中和全身性栓塞的预防方面与华法林同样有效，而其引发大出血的风险则低于华法林。该药作用于Xa因子和蛋白酶激活受体，有望成为这一领域的治疗新希望。
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心血管病药物的研发趋势
调血脂药：升高HDL药品开发成热点
在调脂药领域，目前有关升高高密度脂蛋白(HDL)的药品开发和研究正在被业内看好。升高HDL是否可以改善心血管患者的临床结果，HDL达标是否会成为继低密度脂蛋白(LDL)后的又一个新的调脂目标？所有这些都需要临床试验的设计和检验来证明。
抗血小板药物：凝血Xa因子抑制剂受关注
目前，要求抗血小板药物应该具有如下特点：首先，短半衰期和超短效作用，一旦停止使用，血小板的功能短时间得以恢复；其次，能实现静脉给药；第三，抗血小板作用的可逆性。
当前，在新的抗凝血药物研发中，凝血Xa因子的抑制剂最受关注。其中，口服的抗Xa药品研究已取得进展。这些新药共同遵循的开发路径主要是：首先在下肢骨关节手术病人中进行深静脉血栓的预防和治疗，然后开展在房颤和急性冠脉综合征病人临床终点事件的预防和治疗，最后推向高凝状态、具有血栓高发病人的抗凝治疗，以减少肺栓塞和体循环的栓塞事件发生。
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肺动脉高压药：侧重临床终点研究
在肺动脉高压药物的研究与开发中，内皮素受体拮抗剂的研究主要集中在步行距离和主要血流动力学参数(肺动脉压力、肺血管阻力、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压)改善中的有益作用，以及以延长症状性肺动脉高压患者首次发病的时间和降低恶性事件发生率等为主要终点的临床研究。
抗房颤药：持续的研究热点
针对房颤治疗的药物一直是医药界研究的热点。其主要原因是心房颤动是最频繁发生的持续性心律不齐。房颤的发病人群随着社会老年化的提前到来而迅速增加，其中心因性中风和急性冠脉综合征是与房颤相关的主要潜在健康风险。
目前，房颤的药物开发主要从两个方面考虑：一是多只抗凝药物在房颤疾病中的应用，以期减少栓塞事件的发生；二是并非完全依赖窦律或心率控制改善房颤或房扑。其中，最有代表性的药物是决奈达隆(Multaq)。, 百拇医药