青蒿素：源自中草药园的发现 等
青蒿素：源自中草药园的发现
“523项目”带来的希望
或许不可思议的是，青蒿素的故事原来始于中国“文革”和援越抗美战争时期。 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。
由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被“523项目”以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由地交流。
没有文献,没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当笔者于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。经过深入的调查研究，我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为中药研究所“523”课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表“523项目”首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。
, 百拇医药
从古代药方到现代药物
在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%~40%。
对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”,她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温提取后，研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。
可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率达100%。
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1972年3月8日在南京召开的“523”会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队(云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等)通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L.(译者注：A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中, 云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。
有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名字。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关。
由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应考虑复方药物疗法。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。
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获知中国人发现了青蒿素之后，Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授)也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献，Nick White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖(Canada Gairdner Award)。除了青蒿素的发现，“523项目”还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇(lumefantrine)、哌喹(piperaquine)和双喹哌(pyronaridine)等。“523项目”的成功反映了其特有的集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。
抗疟治疗的未来
基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关；它们最终诱导虫体内的氧化应激反应。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机。
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但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商所关注。制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺，像Medicines for Malaria Venture (MMV)等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。
另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用于控制疟疾的。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细分析数据的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应死亡率的降低。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。
尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。(转自http://www.cell.com，刊出时有删减) (Louis H. Miller 苏新专 美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所，疟)
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青蒿素研究凸显科研举国体制的价值
屠呦呦研究员因在研究治疗疟疾的药物青蒿素中所做出的杰出贡献获得拉斯克奖，已经成为世界医药学界的一个新闻，并在中国医药学界引起巨大反响。尽管这个奖项表彰的是屠呦呦几十年前的研究，但对今天的中医药研究仍具有重要的指导意义。
中医药研究选题要紧贴社会需要
我们常说，科学研究要“顶天立地”，“天”就是社会需求。为提高中国人民的健康水平、防病治病服务是中医药研究的“天”，为提高世界人民的健康水平、防病治病是中医药研究更广阔的“天”。这既是中医药人的胸怀，也是医药研究的基本属性和根本目的。
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当前，许多棘手的问题摆在医学面前，比如耐药细菌感染的控制、恶性程度高的肿瘤的治疗、新发传染病的防治、生活方式改变导致的各种代谢性疾病的治疗等等，中医药研究不但应加入，而且要彰显实力。这对中医药研究来说，既是不可回避的挑战，更是难得的历史机遇。
中医药学是一个伟大的宝库，只要我们潜心研究，认真发掘，在继承中提高，在探索中创新，定能做出新的伟大发现、发明。这，屠呦呦几十年前就做到了。
青蒿素研究凸显了中医药研究中的科学精神。借鉴、应用现代科学技术的理论和方法是中医药学研究现代化、产业化、国际化的坚实基础。中医药研究要遵循科学研究的一般规律，应用科学研究的方法，但又必须从中医药研究的实际出发，摸索出中医药研究的特殊规律，解决中医药学研究中的具体问题。
屠呦呦早年学习药学，毕业于北京大学医学院药学系，毕业后从事中药学研究并参加了“全国第三期西医离职学习中医班”，系统地学习了中医药知识。她的成就得益于扎实的药学功底和孜孜不倦的学习、钻研精神。据报道，屠呦呦领导的研究组从检索、整理中国历代医籍文献开始，四处走访老中医，筛选了2000多个中草药方，并受《肘后备急方》的启发，发现了青蒿提取物的有效性。
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但常规的提取并不理想，后经反复实验，采用了乙醚低温提取，历经190多次失败，终于获得了对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率的青蒿提取物。继而又对青蒿提取物的中性和酸性成分做深入研究，发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低，进行猴疟实验，取得满意效果。在动物实验的基础上，于1972、1973年在海南昌江地区将青蒿提取物用于疟疾病人治疗，疗效优于抗疟药氯喹。至1978年，共治疗2099例，全部获得临床痊愈。
中医药研究需要学科交叉、大团队联合攻关
我国大规模的抗疟药物研究始于全球疟疾疫情难以控制的20世纪60年代后期，在那个特殊时期，科学研究的环境并不好。但毛主席和周总理下令，联合研发抗疟新药，在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”，迅即形成了遍布全国60多个单位、包括从事西药、中药研究的500多名科研人员参加的抗疟新药研究，屠呦呦就是其中的一员。举全国之力、多学科攻克抗疟新药研究，成就了青蒿素研究，成就了中国研究抗疟新药的国际地位。
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40多年过去了，无论是作为中医药研究外部条件的中国政治、经济、文化、科学技术、国际地位，还是作为中医药研究的内在实力，都有了突飞猛进的提升，不可同日而语。但是，集中多学科、高水平研究人员“多兵团作战”，分工协作，仍然是应用科学研究(包括中医药研究在内)解决科学技术难题、做出重大社会贡献的必要方式。
中医药研究的国际化是中医药发展的必由之路。“只有民族的才是世界的”，这句话严格说来并不严谨，完整的表述应当是“只有被世界承认了的，民族的才是世界的”。这个表述读起来有些拗口，但却精准。对一个科学发现、一项科学发明价值的评价，是看它的普适性和应用范围。在世界范围内有普遍意义，能够广泛应用，其科学价值就大。
中医药防治疾病的普适性正在得到世界上越来越多人们的认同。中医药为世界服务，彰显着中国科学技术的硬实力和中国文化软实力。但要让世界上更多的人认识中医药这个瑰宝，还有许多工作要做。就中医药科学研究而言，加入国际科学技术研究大循环，是让世界学术界发现、认可、评价中医药研究成果的基本条件。
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1977年3月，《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表在《科学通报》上，立即引起了世界各国的密切关注和高度重视。1981年10月，由世界卫生组织、世界银行和联合国开发署主办的疟疾化学治疗工作组会议在北京召开。屠呦呦应邀做了题为《青蒿素的化学研究》的报告，引起热烈反响，再一次确立了中国在这个研究领域的先进水平。中医药科学研究正在大步伐地走向世界，把我们的科学、规范、严谨的研究成果及时地向国际学术界发布和说明，与国外同行交流，这对于中医药研究的快速发展，不仅是必要的，而且是重要的。 (张金钟 天津中医药大学)
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“523项目”带来的希望
或许不可思议的是，青蒿素的故事原来始于中国“文革”和援越抗美战争时期。 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。
由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被“523项目”以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由地交流。
没有文献,没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当笔者于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。经过深入的调查研究，我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为中药研究所“523”课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表“523项目”首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。
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从古代药方到现代药物
在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%~40%。
对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”,她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温提取后，研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。
可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率达100%。
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1972年3月8日在南京召开的“523”会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队(云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等)通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L.(译者注：A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中, 云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。
有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名字。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关。
由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应考虑复方药物疗法。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。
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获知中国人发现了青蒿素之后，Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授)也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献，Nick White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖(Canada Gairdner Award)。除了青蒿素的发现，“523项目”还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇(lumefantrine)、哌喹(piperaquine)和双喹哌(pyronaridine)等。“523项目”的成功反映了其特有的集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。
抗疟治疗的未来
基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关；它们最终诱导虫体内的氧化应激反应。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机。
, 百拇医药
但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商所关注。制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺，像Medicines for Malaria Venture (MMV)等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。
另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用于控制疟疾的。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细分析数据的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应死亡率的降低。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。
尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。(转自http://www.cell.com，刊出时有删减) (Louis H. Miller 苏新专 美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所，疟)
, http://www.100md.com
青蒿素研究凸显科研举国体制的价值
屠呦呦研究员因在研究治疗疟疾的药物青蒿素中所做出的杰出贡献获得拉斯克奖，已经成为世界医药学界的一个新闻，并在中国医药学界引起巨大反响。尽管这个奖项表彰的是屠呦呦几十年前的研究，但对今天的中医药研究仍具有重要的指导意义。
中医药研究选题要紧贴社会需要
我们常说，科学研究要“顶天立地”，“天”就是社会需求。为提高中国人民的健康水平、防病治病服务是中医药研究的“天”，为提高世界人民的健康水平、防病治病是中医药研究更广阔的“天”。这既是中医药人的胸怀，也是医药研究的基本属性和根本目的。
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当前，许多棘手的问题摆在医学面前，比如耐药细菌感染的控制、恶性程度高的肿瘤的治疗、新发传染病的防治、生活方式改变导致的各种代谢性疾病的治疗等等，中医药研究不但应加入，而且要彰显实力。这对中医药研究来说，既是不可回避的挑战，更是难得的历史机遇。
中医药学是一个伟大的宝库，只要我们潜心研究，认真发掘，在继承中提高，在探索中创新，定能做出新的伟大发现、发明。这，屠呦呦几十年前就做到了。
青蒿素研究凸显了中医药研究中的科学精神。借鉴、应用现代科学技术的理论和方法是中医药学研究现代化、产业化、国际化的坚实基础。中医药研究要遵循科学研究的一般规律，应用科学研究的方法，但又必须从中医药研究的实际出发，摸索出中医药研究的特殊规律，解决中医药学研究中的具体问题。
屠呦呦早年学习药学，毕业于北京大学医学院药学系，毕业后从事中药学研究并参加了“全国第三期西医离职学习中医班”，系统地学习了中医药知识。她的成就得益于扎实的药学功底和孜孜不倦的学习、钻研精神。据报道，屠呦呦领导的研究组从检索、整理中国历代医籍文献开始，四处走访老中医，筛选了2000多个中草药方，并受《肘后备急方》的启发，发现了青蒿提取物的有效性。
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但常规的提取并不理想，后经反复实验，采用了乙醚低温提取，历经190多次失败，终于获得了对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率的青蒿提取物。继而又对青蒿提取物的中性和酸性成分做深入研究，发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低，进行猴疟实验，取得满意效果。在动物实验的基础上，于1972、1973年在海南昌江地区将青蒿提取物用于疟疾病人治疗，疗效优于抗疟药氯喹。至1978年，共治疗2099例，全部获得临床痊愈。
中医药研究需要学科交叉、大团队联合攻关
我国大规模的抗疟药物研究始于全球疟疾疫情难以控制的20世纪60年代后期，在那个特殊时期，科学研究的环境并不好。但毛主席和周总理下令，联合研发抗疟新药，在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”，迅即形成了遍布全国60多个单位、包括从事西药、中药研究的500多名科研人员参加的抗疟新药研究，屠呦呦就是其中的一员。举全国之力、多学科攻克抗疟新药研究，成就了青蒿素研究，成就了中国研究抗疟新药的国际地位。
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40多年过去了，无论是作为中医药研究外部条件的中国政治、经济、文化、科学技术、国际地位，还是作为中医药研究的内在实力，都有了突飞猛进的提升，不可同日而语。但是，集中多学科、高水平研究人员“多兵团作战”，分工协作，仍然是应用科学研究(包括中医药研究在内)解决科学技术难题、做出重大社会贡献的必要方式。
中医药研究的国际化是中医药发展的必由之路。“只有民族的才是世界的”，这句话严格说来并不严谨，完整的表述应当是“只有被世界承认了的，民族的才是世界的”。这个表述读起来有些拗口，但却精准。对一个科学发现、一项科学发明价值的评价，是看它的普适性和应用范围。在世界范围内有普遍意义，能够广泛应用，其科学价值就大。
中医药防治疾病的普适性正在得到世界上越来越多人们的认同。中医药为世界服务，彰显着中国科学技术的硬实力和中国文化软实力。但要让世界上更多的人认识中医药这个瑰宝，还有许多工作要做。就中医药科学研究而言，加入国际科学技术研究大循环，是让世界学术界发现、认可、评价中医药研究成果的基本条件。
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1977年3月，《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表在《科学通报》上，立即引起了世界各国的密切关注和高度重视。1981年10月，由世界卫生组织、世界银行和联合国开发署主办的疟疾化学治疗工作组会议在北京召开。屠呦呦应邀做了题为《青蒿素的化学研究》的报告，引起热烈反响，再一次确立了中国在这个研究领域的先进水平。中医药科学研究正在大步伐地走向世界，把我们的科学、规范、严谨的研究成果及时地向国际学术界发布和说明，与国外同行交流，这对于中医药研究的快速发展，不仅是必要的，而且是重要的。 (张金钟 天津中医药大学)
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