看齐国际标准 加强质量控制 ——浅论中外生物等效性试验中等效性判定标准的差异与接轨
——浅论中外生物等效性试验中等效性判定标准的差异与接轨
□ 王 凌 张玉琥
生物等效性判定标准设定的背景
主流的生物等效性判定标准我国的现行标准和展望
生物等效性(Bioequivalence，BE)是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。以下笔者就生物等效性试验和等效性判定标准相关问题进行探讨、分析，供药品研发和注册申请人参考。
生物等效性判定标准设定的背景
药物制剂间的BE评价虽然可以通过临床对照试验指标来判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多，结果变异大，样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度(Bioavailability，BA)指标进行BE评价。通常，BA是指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。
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根据临床医生的建议以及美国食品药品管理局(FDA)以往的经验，对大多数药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数(AUC和Cmax) “差异应小于20%”，作为等效性判定标准。具体判定方法为：“通过双单侧t检验及(1-2α)%置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval， CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80%～125%范围内。”另外，FDA和欧洲药管局(EMA)的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80%，而上限不得超过125%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。
主流的生物等效性判定标准
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同FDA要求一致，其他主要国家和地区的药品监管机构(包括EMA、日本厚生省)和世界卫生组织(WHO)都以80%～125%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准。在上述机构所制定的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围(如：针对某些治疗窗窄的药物，EMA建议可以缩小范围至90%～111.11%)。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构(Health Canada)只要求Cmax均值的比值落在80%～125%即可。EMA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物(如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上)，可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围，如EMA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上时，则可以扩大至69.84%～143.19%。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外，Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后根据试验结果更改。
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日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：受试者不少于20人，或在增加受试者人数之后总人数不低于30人；Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%、50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内。
我国的现行标准和展望
在我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90%CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，鉴于当时技术水平相对较低、临床试验等条件有限，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%。
近年来，随着我国临床药动学试验水平和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80%~125%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75%~133%或者70%~143%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大，而应当通过扩大受试者数量重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。
综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心), http://www.100md.com
□ 王 凌 张玉琥
生物等效性判定标准设定的背景
主流的生物等效性判定标准我国的现行标准和展望
生物等效性(Bioequivalence，BE)是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。以下笔者就生物等效性试验和等效性判定标准相关问题进行探讨、分析，供药品研发和注册申请人参考。
生物等效性判定标准设定的背景
药物制剂间的BE评价虽然可以通过临床对照试验指标来判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多，结果变异大，样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度(Bioavailability，BA)指标进行BE评价。通常，BA是指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。
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根据临床医生的建议以及美国食品药品管理局(FDA)以往的经验，对大多数药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数(AUC和Cmax) “差异应小于20%”，作为等效性判定标准。具体判定方法为：“通过双单侧t检验及(1-2α)%置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval， CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80%～125%范围内。”另外，FDA和欧洲药管局(EMA)的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80%，而上限不得超过125%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。
主流的生物等效性判定标准
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同FDA要求一致，其他主要国家和地区的药品监管机构(包括EMA、日本厚生省)和世界卫生组织(WHO)都以80%～125%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准。在上述机构所制定的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围(如：针对某些治疗窗窄的药物，EMA建议可以缩小范围至90%～111.11%)。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构(Health Canada)只要求Cmax均值的比值落在80%～125%即可。EMA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物(如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上)，可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围，如EMA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上时，则可以扩大至69.84%～143.19%。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外，Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后根据试验结果更改。
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日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：受试者不少于20人，或在增加受试者人数之后总人数不低于30人；Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%、50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内。
我国的现行标准和展望
在我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90%CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，鉴于当时技术水平相对较低、临床试验等条件有限，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%。
近年来，随着我国临床药动学试验水平和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80%~125%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75%~133%或者70%~143%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大，而应当通过扩大受试者数量重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。
综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心), http://www.100md.com