癌症药物开发：障碍重重待突破
□ 编译 伊 遥
近年来，尽管癌症药物研发投入一直居高不下，但将基础研究转化为对癌症患者具有明显治疗优势的药物的进程仍旧非常缓慢。
在过去的30年里，人们对癌症的分子和细胞生物学研究取得了显著的进展，在癌症药物开发中也有一些惊喜(如慢性髓细胞白血病治疗药物伊马替尼的研发成功)。不过，这些成就并不能够明显延长癌症患者的长期生存率。另外，资料显示，临床开发肿瘤产品的整体成功率仅为10%，每一个成功上市的产品花费超过10亿美元。种种现实情况显示，癌症药物开发正在面临着越来越大的挑战。
癌症药物开发过程常常是从寻找有希望的靶点开始，却往往是以失败告终。原因何在？
首先，肿瘤发生改变的信号转导通路中有许多靶点，但是由于这些通路的复杂性，上游或者下游的组成将会轻微调控这些靶点或者直接使其丧失相关功能。如RAS突变激活表皮生长因子受体(EGFR)下游的信号通路，致使EGFR抑制剂如西妥昔单抗丧失治疗作用。
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其次，靶点过表达被过高估计。目前有许多过表达预测治疗反应的例子，如乳腺癌患者HER2过表达，预测HER2靶向抗体曲妥单抗治疗的应答率仅为16%~23%。对于另外一些药物如二氢叶酸还原酶抑制剂，其靶点过表达可预测耐药性。在许多癌症中，也存在其他潜在的药物靶点过表达现象，不过其并不能预测治疗的反应。因此，靶点过表达仅见于靶向作用于EGFR的几种癌症药物。
最后一个非常容易混淆的问题就是癌症不仅仅是癌细胞疾病，更是躯体或者种系基因组改变，抑或是二者兼有，进而导致细胞或者微环境改变的易感性，最终共同形成恶性组织。因此，由于目前癌症治疗药物的局限性，癌症干细胞也越来越引起人们的关注。因此，有效的治疗方法可能需要理解和破坏多个恶性组织细胞成分之间的依存关系。药物代谢中基因的单核苷酸多态性因受到药代动力学影响而更加复杂，拓扑异构酶抑制剂伊立替康就是很好的例子。
有效靶点难寻
药物对临床前癌症动物模型的疗效并不能充分说明其在临床中的疗效，传统上是通过人癌细胞系对免疫受损小鼠进行皮下植入以建立肿瘤动物模型，进而模拟人恶性肿瘤，如侵袭性或者转移性癌症。新的遗传小鼠模型也可以用于对某些疾病肿瘤进展进行分析(从原位到局部再到广泛的转移)。然而，这些模型能不能更加准确地预测药物对人类癌症是否有效仍有待确定。其他模型包括三维组织培养或新鲜的人活检标本异种移植到免疫功能低下小鼠体内，具有包括模拟人体微环境的潜在优势。然而，这些方法还没有证明自己相对于成本的价值。
, 百拇医药
模型预测性待定
确定恶性癌症患者的用药安全和疗效之间适当的平衡是监管部门需要作出的最具挑战性的判断之一。一个具有良好安全性的高活性药物，几乎总是能很快获得批准，而具有严重的副作用并且疗效不好的药物，往往会被拒绝。但是对于具有严重副作用而疗效较好的癌症药物，批准是没有严格标准的。由于癌症药物的批准缺乏全球性监管机构的协调，因此药物开发者面临着种种不确定性。这无意中创造了一个看似不合理的药物开发方法，进而导致了高失败率。例如，当将药物的有效性作为最大目的的时候，可能出现两种情况。一种情况是以前没有药物可以治疗某早期阶段癌症或恶性肿瘤发生前的患者，该药物是最有可能遇到阻力的——安全性和有效性障碍最大；相反，在癌症晚期阶段——也就是说，对转移性实体肿瘤患者进行大量预处理时，尽管药物治疗的绝对获益可能是很有限的——其安全性和有效性障碍也最低。因此，该系统无意中鼓励制药公司把开发癌症药物的重点放在复发难治性癌症患者身上，因为即使药物的治疗效果并不显著也可以获得上市。然后，制药公司开始逆流而上，开发对上游的患者最有效的药物。这是一个昂贵而缓慢的过程，可能从治疗药物中获益最多的患者，也可能是癌症晚期患者，而最后这些患者也会因潜在的毒副作用的风险而获益甚微。
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监管标准模糊
现在人们普遍认为，生物标记物将会驱动癌症药物开发进入到个体化用药时代。这种方法最终的目的就是削减成本，减少审批时间，并鉴别接受治疗后没有合理的治疗益处反而有潜在毒性的患者群体。伊马替尼和曲妥珠单抗就是很好的例子。
然而，最近对其他类型的癌症进行的药物重复试验一直没有成功。例如，EGFR的过度表达没有明显的迹象显示西妥昔单抗对结肠癌具有治疗益处。事实上，个体化用药获得批准后的近几年，作为预测治疗反应的生物标记物(如野生型KRAS基因)也被纳入到了药物说明书中。
个体化用药难得
价格成本过高
药物开发的成本巨大，也是导致药物开发高失败率的重要原因之一，癌症药物通常是昂贵的。此外，与其他治疗领域的药物相比，癌症药物往往会有严重的副作用，对存活益处较小和/或低反应率。因此，癌症药物更可能面临较高的受成本约束的卫生保健系统中报销的障碍。
, 百拇医药
通力合作通关
在“开放式创新”模式中，高效的合作和互补的专业知识，是克服上述挑战的重要方法。例如，制药公司和生物技术公司在开发肿瘤药物时，应一起关注有希望的治疗靶点，关注肿瘤的类型，寻找不能满足临床需要的药物。此外，他们还可以基于这些恶性肿瘤的最具希望的靶点成立一个药物开发项目小组。由于肿瘤药物往往是靶向作用于特殊的异常靶点，因此单药治疗效果相对较差，这也需要通过合作，开发联合治疗药物。
对于癌症个体化治疗方法，验证生物标记物是必需的，同时还要进行配套诊断产品的开发，并与新药的开发和批准保持同步。这就要求药物开发者、诊断产品公司和监管机构具有合作的意识。由于诊断产品的批准程序与新药批准程序不同，不在同一机构完成，因此合作更显重要。
科学和技术方法的进步，以及癌症治疗药物数量的增加和多样性，使得对监管的需求日益增加，所以必须保证为监管机构提供充足的资金以保证在新情况下正常运作。此外，监管机构和科学组织之间的合作在监管过程中也是非常重要的。
最后，关于药品定价问题的解决，一个最好的例子就是最近英国国家健康与临床研究院(NICE)和杨森制药就硼替佐米定价和报销达成的协议。根据该协议，NICE“……允许对硼替佐米治疗出现完全或部分反应的患者在第一次复发时可继续使用此药治疗，由NHS完全提供资金；对硼替佐米治疗没有或出现很小反应的患者，将放弃使用此药，并且产生的费用由该药品的制造商退还给患者”。这样的计划，对药品生产商确定治疗反应的生物标记物，以及确保癌症药物开发高昂投入的回报都具有重要的意义。当然，最终结果是最大幅度地增加患者整体治疗益处。, http://www.100md.com
近年来，尽管癌症药物研发投入一直居高不下，但将基础研究转化为对癌症患者具有明显治疗优势的药物的进程仍旧非常缓慢。
在过去的30年里，人们对癌症的分子和细胞生物学研究取得了显著的进展，在癌症药物开发中也有一些惊喜(如慢性髓细胞白血病治疗药物伊马替尼的研发成功)。不过，这些成就并不能够明显延长癌症患者的长期生存率。另外，资料显示，临床开发肿瘤产品的整体成功率仅为10%，每一个成功上市的产品花费超过10亿美元。种种现实情况显示，癌症药物开发正在面临着越来越大的挑战。
癌症药物开发过程常常是从寻找有希望的靶点开始，却往往是以失败告终。原因何在？
首先，肿瘤发生改变的信号转导通路中有许多靶点，但是由于这些通路的复杂性，上游或者下游的组成将会轻微调控这些靶点或者直接使其丧失相关功能。如RAS突变激活表皮生长因子受体(EGFR)下游的信号通路，致使EGFR抑制剂如西妥昔单抗丧失治疗作用。
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其次，靶点过表达被过高估计。目前有许多过表达预测治疗反应的例子，如乳腺癌患者HER2过表达，预测HER2靶向抗体曲妥单抗治疗的应答率仅为16%~23%。对于另外一些药物如二氢叶酸还原酶抑制剂，其靶点过表达可预测耐药性。在许多癌症中，也存在其他潜在的药物靶点过表达现象，不过其并不能预测治疗的反应。因此，靶点过表达仅见于靶向作用于EGFR的几种癌症药物。
最后一个非常容易混淆的问题就是癌症不仅仅是癌细胞疾病，更是躯体或者种系基因组改变，抑或是二者兼有，进而导致细胞或者微环境改变的易感性，最终共同形成恶性组织。因此，由于目前癌症治疗药物的局限性，癌症干细胞也越来越引起人们的关注。因此，有效的治疗方法可能需要理解和破坏多个恶性组织细胞成分之间的依存关系。药物代谢中基因的单核苷酸多态性因受到药代动力学影响而更加复杂，拓扑异构酶抑制剂伊立替康就是很好的例子。
有效靶点难寻
药物对临床前癌症动物模型的疗效并不能充分说明其在临床中的疗效，传统上是通过人癌细胞系对免疫受损小鼠进行皮下植入以建立肿瘤动物模型，进而模拟人恶性肿瘤，如侵袭性或者转移性癌症。新的遗传小鼠模型也可以用于对某些疾病肿瘤进展进行分析(从原位到局部再到广泛的转移)。然而，这些模型能不能更加准确地预测药物对人类癌症是否有效仍有待确定。其他模型包括三维组织培养或新鲜的人活检标本异种移植到免疫功能低下小鼠体内，具有包括模拟人体微环境的潜在优势。然而，这些方法还没有证明自己相对于成本的价值。
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模型预测性待定
确定恶性癌症患者的用药安全和疗效之间适当的平衡是监管部门需要作出的最具挑战性的判断之一。一个具有良好安全性的高活性药物，几乎总是能很快获得批准，而具有严重的副作用并且疗效不好的药物，往往会被拒绝。但是对于具有严重副作用而疗效较好的癌症药物，批准是没有严格标准的。由于癌症药物的批准缺乏全球性监管机构的协调，因此药物开发者面临着种种不确定性。这无意中创造了一个看似不合理的药物开发方法，进而导致了高失败率。例如，当将药物的有效性作为最大目的的时候，可能出现两种情况。一种情况是以前没有药物可以治疗某早期阶段癌症或恶性肿瘤发生前的患者，该药物是最有可能遇到阻力的——安全性和有效性障碍最大；相反，在癌症晚期阶段——也就是说，对转移性实体肿瘤患者进行大量预处理时，尽管药物治疗的绝对获益可能是很有限的——其安全性和有效性障碍也最低。因此，该系统无意中鼓励制药公司把开发癌症药物的重点放在复发难治性癌症患者身上，因为即使药物的治疗效果并不显著也可以获得上市。然后，制药公司开始逆流而上，开发对上游的患者最有效的药物。这是一个昂贵而缓慢的过程，可能从治疗药物中获益最多的患者，也可能是癌症晚期患者，而最后这些患者也会因潜在的毒副作用的风险而获益甚微。
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监管标准模糊
现在人们普遍认为，生物标记物将会驱动癌症药物开发进入到个体化用药时代。这种方法最终的目的就是削减成本，减少审批时间，并鉴别接受治疗后没有合理的治疗益处反而有潜在毒性的患者群体。伊马替尼和曲妥珠单抗就是很好的例子。
然而，最近对其他类型的癌症进行的药物重复试验一直没有成功。例如，EGFR的过度表达没有明显的迹象显示西妥昔单抗对结肠癌具有治疗益处。事实上，个体化用药获得批准后的近几年，作为预测治疗反应的生物标记物(如野生型KRAS基因)也被纳入到了药物说明书中。
个体化用药难得
价格成本过高
药物开发的成本巨大，也是导致药物开发高失败率的重要原因之一，癌症药物通常是昂贵的。此外，与其他治疗领域的药物相比，癌症药物往往会有严重的副作用，对存活益处较小和/或低反应率。因此，癌症药物更可能面临较高的受成本约束的卫生保健系统中报销的障碍。
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通力合作通关
在“开放式创新”模式中，高效的合作和互补的专业知识，是克服上述挑战的重要方法。例如，制药公司和生物技术公司在开发肿瘤药物时，应一起关注有希望的治疗靶点，关注肿瘤的类型，寻找不能满足临床需要的药物。此外，他们还可以基于这些恶性肿瘤的最具希望的靶点成立一个药物开发项目小组。由于肿瘤药物往往是靶向作用于特殊的异常靶点，因此单药治疗效果相对较差，这也需要通过合作，开发联合治疗药物。
对于癌症个体化治疗方法，验证生物标记物是必需的，同时还要进行配套诊断产品的开发，并与新药的开发和批准保持同步。这就要求药物开发者、诊断产品公司和监管机构具有合作的意识。由于诊断产品的批准程序与新药批准程序不同，不在同一机构完成，因此合作更显重要。
科学和技术方法的进步，以及癌症治疗药物数量的增加和多样性，使得对监管的需求日益增加，所以必须保证为监管机构提供充足的资金以保证在新情况下正常运作。此外，监管机构和科学组织之间的合作在监管过程中也是非常重要的。
最后，关于药品定价问题的解决，一个最好的例子就是最近英国国家健康与临床研究院(NICE)和杨森制药就硼替佐米定价和报销达成的协议。根据该协议，NICE“……允许对硼替佐米治疗出现完全或部分反应的患者在第一次复发时可继续使用此药治疗，由NHS完全提供资金；对硼替佐米治疗没有或出现很小反应的患者，将放弃使用此药，并且产生的费用由该药品的制造商退还给患者”。这样的计划，对药品生产商确定治疗反应的生物标记物，以及确保癌症药物开发高昂投入的回报都具有重要的意义。当然，最终结果是最大幅度地增加患者整体治疗益处。, http://www.100md.com