预防性癌症疫苗：在挑战中前行

http://www.100md.com 2011年12月7日 中国医药报 2011.12.07

     □ 李 勇 编译

    疫苗无疑是最伟大的医学成就之一，不过预防性癌症疫苗究竟能够走多远呢？

    阻止感染预防癌症

    针对多种抗原是现实需要

    几十年来，科学家一直都在努力寻找癌症治疗性疫苗。虽然经历了无数的失败，治疗性癌症疫苗最后还是取得了成功：2010年4月，美国食品药品管理局(FDA)批准了首个癌症治疗性疫苗Provenge(sipuleucel-T)。Provenge的靶点是前列腺癌抗原——前列腺酸性磷酸酶(PAP)，此抗原在大约95%的前列腺肿瘤细胞均有表达。这是一个不小的成就。

    问题是：随着癌症的发展，癌症将会对免疫系统形成严重的破坏。如今，研究者正在向开发具有预防作用的癌症疫苗而努力，力争把癌症扼杀于萌芽之中。

    阻止感染预防癌症

    目前的癌症疫苗主要是阻止引起癌症的感染。如对抗乙型肝炎病毒(HBV)的疫苗可以保护患者罹患肝癌，据估计54%的肝癌是因HBV引起的。台湾的一项为期20年的研究显示，接种疫苗可使肝癌的发生率降低大约70%。

    人乳头状瘤病毒(HPV)导致全球50万宫颈癌，6万直肠癌、生殖系统癌症和喉癌的发生。HPV疫苗对于预防这些疾病具有良好的疗效。目前，FDA批准的两种HPV疫苗Gardasil(默沙东，2006年批准)和Cervarix(葛兰素史克，2009年批准)，都对HPV-16型和18型感染具有很好的预防效果。不过，至少还有十几种致癌性HPV菌株对这些疫苗并没有反应。Gardasil对HPV的4种菌株有效，Cervarix则对两种有效。默沙东目前正在开发V503疫苗，可对9种HPV菌株有效，处于Ⅲ期临床试验阶段。同时，这两种疫苗的共同研发者John Schiller也正在开发一种“omnivalent”疫苗，可以作用于多种病毒蛋白，从而发挥保护作用。”

    科学家们也正在开发针对幽门螺杆菌(HP)的疫苗，HP是导致全球60%胃癌患者的致病菌。德国马格德堡大学胃肠病专家Peter Malfertheiner领导的团队正在进行针对HP的疫苗的开发，研究结果显示具有良好的安全性和增加对所选择蛋白的免疫反应。其团队计划就疫苗对适当HP毒株暴露健康受试者的保护作用进行测试。

    针对多种抗原是现实需要

    许多癌症包括主要的致命杀手如肺癌和结肠癌，都不是感染引起的。在这些患者身上，预防性癌症疫苗必须是靶向作用于肿瘤生存所需要的特定蛋白。幸运的是，在过去的几十年里，不管是编码肿瘤蛋白，还是遗传修饰动物模型以达到尽量接近人类肿瘤，都取得了积极进展。

    意大利博洛尼亚大学分子肿瘤学专家Pier-Luigi Lollini报告了小鼠接种HER2/neu疫苗早期的积极结果，许多乳腺癌中HER2/neu都是高表达的。Pier-Luigi Lollini称：“我们的疫苗可以预防成年小鼠肿瘤发生以及HER2表达引起的致癌作用进程。”

    正常的细胞在一定程度上亦会产生大多数癌蛋白，而人体通过自身发挥保护作用以避免免疫系统遭到攻击。通过添加精心选择的佐剂分子可增加疫苗的免疫反应，从而破坏先天耐受性和增加免疫反应对抗自体产生的这些蛋白。如2010年Tuohy与其同事发表在《自然·医学》杂志上的一项研究结果显示，α-乳清蛋白可导致小鼠模型发生乳腺癌，而接种α-乳清蛋白疫苗的小鼠均没有发生乳腺癌。Tuohy认为，这一研究结果具有重要的意义，人类乳腺癌发生风险较高的时间是在分娩之后，97%的女性在40岁之后都不会再哺乳，95%乳腺癌发生在此时期。

    有一些研究者认为，疫苗广泛的保护作用应该是针对多种不同的肿瘤。美国华盛顿大学肿瘤学系Mary Disis教授称：“预防性癌症疫苗的靶点需要针对多种抗原，以便覆盖90%甚至是100%的不同肿瘤亚型患者。”匹兹堡大学免疫学专家Olivera Finn的研究小组便致力于寻找类似的候选疫苗mucin-1 (MUC1)。MUC1疫苗可以在肿瘤形成之前提高机体的免疫系统，其对具有较高结肠癌风险患者的早期临床试验显示，50%的患者具有较强的保护性免疫反应。

    障碍和挑战

    预防性癌症疫苗试验也面临着诸多障碍，如对无癌症者预防的长期终点确定。John Schiller通过对宫颈癌疫苗研究发现，HPV感染导致的损害增加是宫颈癌风险上升的主要预测因子。John Schiller称：“Gardasil和Cervarix对预防宫颈癌效果有限，开发对98%的HPV损害具有预防作用的疫苗才能够算是具有保护作用。”

    南加州大学综合肿瘤中心癌症疫苗专家Martin Kast通过对前列腺癌癌前期小鼠注射疫苗实验发现，“大多数小鼠都是在1.5年和老化死亡，而不是因癌症导致6~12个月死亡”，因此，他认为：“在癌症出现前的早期接种疫苗，对患者具有实际的意义。”

    不过即使对高风险的患者进行了筛查，临床试验也会是长期的，并且花费高昂，这也是许多疫苗开发者面临的重要障碍。Malfertheiner称：“成本效益比在预防性癌症疫苗开发中起着关键性的作用，发展中国家是最大的疫苗消费者，然而，他们并没有足够的资金来购买疫苗。”, 百拇医药

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