喹诺酮类药与NSAIDs合用易诱发痉挛
□ 赵志刚
喹诺酮类抗菌药物有诱发痉挛作用。单独给予喹诺酮类抗菌药物，出现痉挛发作的病例大多为有肾功能异常的患者或大量服用该类药物的患者。当喹诺酮类药与非甾体抗炎药(NSAIDs)合用时，这种诱发痉挛的作用是否会增强？这个问题值得临床药师和医生关注。
病例
1.依诺沙星和芬布芬的合并使用
患者39岁，女性。妊娠第5周，行宫内刮除术后第4天开始出现发烧，两侧颈部淋巴结肿大，给予依诺沙星(600毫克/天)和芬布芬(600毫克/天)。治疗第2天晚饭后，患者出现眩晕和心悸。就寝后，突然发生全身痉挛，对呼唤没有反应；急救车运送途中，出现第2次痉挛发作；到达医院后，出现第3次痉挛发作(强直、间歇性)，持续30秒，随后进入半昏迷状态。紧急静注地西泮，肌注苯巴比妥钠后，痉挛消失。
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2.环丙沙星和酮洛芬的合并使用
患者23岁，男性。因感冒，医生给予环丙沙星(400毫克/天)和酮洛芬(100毫克/天)治疗。第2次服药后6小时，发现面色不好，对家人呼唤没有反应，急救车送往医院。入院时，眼球上翻，初步诊断是强直性痉挛，随后意识丧失。入院治疗后3小时，对呼唤产生反应，睁眼。次日，意识恢复正常。
3.诺氟沙星和芬布芬的合并使用
患者61岁，女性。患有外痔，接受外痔手术后服用诺氟沙星(300毫克∕天)和芬布芬(600毫克/天)等，病情平稳。第三天晚8时40分，在家中突然出现全身性强直性痉挛发作。发作持续5分钟后，自然消失，但意识消失没有恢复，急救车送到医院。入院时，用JCS300维持自主呼吸。因再次发作痉挛，静脉注射地西泮10毫克，进行气管内插管、呼吸机管理，收入ICU，意识很快恢复。
分析
, 百拇医药
研究表明，喹诺酮类抗菌药物能抑制γ-氨基丁酸(GABA)及其受体，这种抑制作用参与了喹诺酮类抗菌药物的诱发痉挛作用。突触前神经元释放的GABA与突触后神经元的GABA受体结合后，结果导致氯离子通道开放，氯离子内流增加。因此，发生抑制性突触后电位，引起突触后膜超极化，中枢神经系统受到抑制。这种干预GABA受体的刺激虽然抑制中枢神经系统，喹诺酮类抗菌药物因其抑制GABA与GABAA的结合，解除了GABA引起的抑制作用，使中枢神经系统兴奋，容易诱发痉挛。
NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用。芬布芬的活性代谢产物4-联苯醋酸，自身并不影响GABA受体，但可以增强新一代喹诺酮类抗菌药物对GABA与GABA受体结合的抑制作用，使痉挛的诱发更容易。此外，吲哚美辛、萘普生等也有与4-联苯醋酸同样的作用，可以增强新喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的作用。但是，NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用的机制尚不清楚。
另一方面，NSAIDs与喹诺酮类抗菌药物合并使用，可使脑内和脑脊液内的喹诺酮类抗菌药物浓度上升。
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建议
1.避免联合使用喹诺酮类抗菌药与NSAIDs
苯乙酸或丙酸类的NSAIDs不主张与所有喹诺酮类抗菌药合并使用，必须要合并使用时，应选择那些基本上没有中枢兴奋作用或者不容易受NSAIDs影响的喹诺酮类抗菌药，如托氟沙星、司帕沙星等。某些喹诺酮类抗菌药不仅与苯乙酸或丙酸类的NSAIDs合并使用时出现相互作用病例较多，而且与这些以外的NSAIDs(吲哚乙酸类等)合并使用时，也发现可以增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用，动物实验也发现有痉挛诱发的出现，合并使用时要十分注意。
2.要清楚患者的病情
喹诺酮类抗菌药大多经肾脏排泄，有肾病的患者，血中药物浓度上升，可能诱发痉挛。对于这些患者，有必要减量服药或延长给药间隔。此外，对有痉挛既往史的患者用喹诺酮类抗菌药时，也要十分注意。
, 百拇医药
3.诱发痉挛时的处置
目前，还没有针对喹诺酮类抗菌药诱发的痉挛的治疗药物。作为一般处置，首先要保证呼吸道通畅，并开辟静脉通道；然后，可考虑静脉注射地西泮、巴比妥类等药。
4.对给予患者喹诺酮类抗菌药时进行用药指导
患者正在服用喹诺酮类抗菌药时，应嘱其不要随便合用一般的非处方药。现在，含有阿司匹林、异布洛芬的非处方药物很多。根据基础研究报道，有喹诺酮类抗菌药与阿司匹林、异布洛芬等合用引起痉挛的病例。
另外，还应告知患者及其家属痉挛发作时的初期症状，并指导其进行处理。告知患者，如自我感觉出现眩晕、头痛、手足麻木感、头及手足肌肉的强直、一过性的意识低下等症状时，应停止用喹诺酮类药，与主管医生联系；告知患者家属，如患者出现意识丧失或全身痉挛时，应马上叫救护车送到医院。
(作者单位：北京天坛医院药剂科), 百拇医药
喹诺酮类抗菌药物有诱发痉挛作用。单独给予喹诺酮类抗菌药物，出现痉挛发作的病例大多为有肾功能异常的患者或大量服用该类药物的患者。当喹诺酮类药与非甾体抗炎药(NSAIDs)合用时，这种诱发痉挛的作用是否会增强？这个问题值得临床药师和医生关注。
病例
1.依诺沙星和芬布芬的合并使用
患者39岁，女性。妊娠第5周，行宫内刮除术后第4天开始出现发烧，两侧颈部淋巴结肿大，给予依诺沙星(600毫克/天)和芬布芬(600毫克/天)。治疗第2天晚饭后，患者出现眩晕和心悸。就寝后，突然发生全身痉挛，对呼唤没有反应；急救车运送途中，出现第2次痉挛发作；到达医院后，出现第3次痉挛发作(强直、间歇性)，持续30秒，随后进入半昏迷状态。紧急静注地西泮，肌注苯巴比妥钠后，痉挛消失。
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2.环丙沙星和酮洛芬的合并使用
患者23岁，男性。因感冒，医生给予环丙沙星(400毫克/天)和酮洛芬(100毫克/天)治疗。第2次服药后6小时，发现面色不好，对家人呼唤没有反应，急救车送往医院。入院时，眼球上翻，初步诊断是强直性痉挛，随后意识丧失。入院治疗后3小时，对呼唤产生反应，睁眼。次日，意识恢复正常。
3.诺氟沙星和芬布芬的合并使用
患者61岁，女性。患有外痔，接受外痔手术后服用诺氟沙星(300毫克∕天)和芬布芬(600毫克/天)等，病情平稳。第三天晚8时40分，在家中突然出现全身性强直性痉挛发作。发作持续5分钟后，自然消失，但意识消失没有恢复，急救车送到医院。入院时，用JCS300维持自主呼吸。因再次发作痉挛，静脉注射地西泮10毫克，进行气管内插管、呼吸机管理，收入ICU，意识很快恢复。
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研究表明，喹诺酮类抗菌药物能抑制γ-氨基丁酸(GABA)及其受体，这种抑制作用参与了喹诺酮类抗菌药物的诱发痉挛作用。突触前神经元释放的GABA与突触后神经元的GABA受体结合后，结果导致氯离子通道开放，氯离子内流增加。因此，发生抑制性突触后电位，引起突触后膜超极化，中枢神经系统受到抑制。这种干预GABA受体的刺激虽然抑制中枢神经系统，喹诺酮类抗菌药物因其抑制GABA与GABAA的结合，解除了GABA引起的抑制作用，使中枢神经系统兴奋，容易诱发痉挛。
NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用。芬布芬的活性代谢产物4-联苯醋酸，自身并不影响GABA受体，但可以增强新一代喹诺酮类抗菌药物对GABA与GABA受体结合的抑制作用，使痉挛的诱发更容易。此外，吲哚美辛、萘普生等也有与4-联苯醋酸同样的作用，可以增强新喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的作用。但是，NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用的机制尚不清楚。
另一方面，NSAIDs与喹诺酮类抗菌药物合并使用，可使脑内和脑脊液内的喹诺酮类抗菌药物浓度上升。
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建议
1.避免联合使用喹诺酮类抗菌药与NSAIDs
苯乙酸或丙酸类的NSAIDs不主张与所有喹诺酮类抗菌药合并使用，必须要合并使用时，应选择那些基本上没有中枢兴奋作用或者不容易受NSAIDs影响的喹诺酮类抗菌药，如托氟沙星、司帕沙星等。某些喹诺酮类抗菌药不仅与苯乙酸或丙酸类的NSAIDs合并使用时出现相互作用病例较多，而且与这些以外的NSAIDs(吲哚乙酸类等)合并使用时，也发现可以增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用，动物实验也发现有痉挛诱发的出现，合并使用时要十分注意。
2.要清楚患者的病情
喹诺酮类抗菌药大多经肾脏排泄，有肾病的患者，血中药物浓度上升，可能诱发痉挛。对于这些患者，有必要减量服药或延长给药间隔。此外，对有痉挛既往史的患者用喹诺酮类抗菌药时，也要十分注意。
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3.诱发痉挛时的处置
目前，还没有针对喹诺酮类抗菌药诱发的痉挛的治疗药物。作为一般处置，首先要保证呼吸道通畅，并开辟静脉通道；然后，可考虑静脉注射地西泮、巴比妥类等药。
4.对给予患者喹诺酮类抗菌药时进行用药指导
患者正在服用喹诺酮类抗菌药时，应嘱其不要随便合用一般的非处方药。现在，含有阿司匹林、异布洛芬的非处方药物很多。根据基础研究报道，有喹诺酮类抗菌药与阿司匹林、异布洛芬等合用引起痉挛的病例。
另外，还应告知患者及其家属痉挛发作时的初期症状，并指导其进行处理。告知患者，如自我感觉出现眩晕、头痛、手足麻木感、头及手足肌肉的强直、一过性的意识低下等症状时，应停止用喹诺酮类药，与主管医生联系；告知患者家属，如患者出现意识丧失或全身痉挛时，应马上叫救护车送到医院。
(作者单位：北京天坛医院药剂科), 百拇医药