抗生素简史——没有硝烟的战场
 |
 |
 |
 |
物竞天择，适者生存。人们一般都把这句话中的适者自动代换成了强者，并毫不犹豫地认为弱肉强食就是生命世界中最基本的游戏规则。然而，当巴斯德揭开了微生物和众多疾病之间关系的神秘面纱之后，生命世界中的适者，在很大程度上已经与抵御疾病的能力相关联。显然，某些细菌和病毒擅长把其他活的或死的生命体当作它们的食物，在进化过程中各种生命体演变出对付它们攻击的防御手段。而细菌们自然也演变出克服防御的手段，甚至利用生命体的防御办法来反防御——想想引起艾滋病的病毒。这种永无休止的、不断升级的军备竞赛，极大地促进了生命世界的多样性，甚至成为生物学家解释生命世界为何会出现性别演化的基本理由之一。
路易斯·巴斯德
人类是个极其好斗的物种，有史以来有记录的战争不可胜数，然而据历史和医学专家估计，和死于微生物和寄生虫感染的人数相比，死于人类之间自相残杀的人数至少低一个数量级。更进一步地说，大型战争中死于瘟疫和非致命伤口致命感染的士兵人数，也比直接战死沙场的人数也要多得多。但第二次世界大战是个显著的例外，而将死亡比例扭转的是人类历史上第一种抗生素——青霉素。有人总结，第二次世界大战给人类带来的具有革命性影响的事物有：原子弹、青霉素和计算机等等，这样的清单有许多，但无论是谁来总结，没人会忘记青霉素。事实上，在许多医学史专家看来，青霉素进入药典，才真正标志着现代医学的正式诞生，即便在此之前，我们已经拥有了狂犬病疫苗。毕竟抗生素的广泛应用标志着，医学现在第一次真的有能力，把人类从适者生存最大的一个沙场上解救出来。
, http://www.100md.com
青霉素传奇关于弗莱明如何发现青霉素的半神话故事，可能每一个高中生都已经知道了。1928年9月3号，度假归来的弗莱明，刚进实验室，其前任助手普利斯来串门，寒暄中问弗莱明最近在做什么，于是弗莱明顺手拿起一个培养基，准备给他解释时，发现培养基边缘有一块因溶菌而显示出的惨白色。对这个发现的探索成果，于1930年6月发表，正是这篇论文使弗莱明获诺贝尔奖。许多人羡慕弗莱明的好运，然而，青霉素远不是人类发现的第一种抗生素，甚至弗莱明也并不是第一个发现青霉菌拥有抗菌能力的科学家，这一切得从微生物的颉颃现象说起。
亚历山大·弗莱明与青霉素的分子结构模型
自巴斯德等人开创微生物学之后，微生物彼此之间在生长上相互对抗(颉颃)的现象就被各国学者陆续发现并报道。罗伯茨是第一个发现颉颃现象并报道的微生物学家，1874年，论文发表在英国《皇家学会会报》上。他不仅发现真菌的生长常常能抑制细菌的生长，并且在这篇论文中他已经谈到青霉菌对细菌生长的影响。1876年，廷德尔在广泛研究霉菌和细菌相互影响的论文中，再次报道了青霉菌溶解细菌的现象，并总结发现霉菌和细菌之间的生存竞争中，霉菌通常是胜利者。
, 百拇医药
1885年，巴比斯和科尼尔开创了交叉划线技术以便研究细菌彼此之间的相互作用。这一技术为理解颉颃现象提供了更好的实验基础，弗莱明也是利用这一技术确认了青霉素的存在。1887年，加雷利用这一技术率先发现，铜绿假单胞杆菌可以产生并分泌某种可扩散的“毒素”，它能够抑制包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长。这篇报道掀起了一个研究铜绿假单胞杆菌毒素的小风潮，在19世纪80年代后期和90年代出现了研究这种毒素的大量论文，而能对抗微生物的化学物质也开始被称为抗生素。在这些研究中最引人注目的是埃默里奇和洛在1899年发表的论文，他们证明利用假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗伤口感染，可取得较好的效果。这可能是医学史上第一个，主动应用抗生素治疗感染的临床实验研究了。有识之士，对这样的研究中潜在的巨大医学价值所激励，各式各样的青霉菌菌株和铜绿单胞杆菌成了引人注目的研究对象，并对它们用于治疗疾病的可能性进行了评价。他们发现并证明了微生物间颉颃现象大量存在，并且也证实在一些情况下，这种作用是由可扩散的抗生素所引起。
虽然人们认识到了微生物的颉颃作用，然而受到当时分离纯化实验技术的限制，抗生素的研究进展十分缓慢。直到1912年，微生物学家才从某种真菌中分离出了曲酸，1920年至1929年仅有格兰泰和帕斯则发现了放线菌素，威瑞德和斯特朗克则发现了绿脓菌素。然而这些抗生素要么效力不高或毒性较大，并无大的实用价值，因此它们的发现都未引起多大的反响。即便弗莱明所发现的青霉素，在当时也并不为他自己和人们所重视。首先青霉素不稳定难于纯化，其次弗莱明还发现葡萄球菌，最常见的引起感染性疾病的细菌之一，可快速的对青霉素产生抗性，更糟糕的是他还发现青霉素对豚鼠这种实验动物具有致死性，因为这些原因弗莱明后来放弃了对青霉素的进一步研究。
, http://www.100md.com
当然除了微生物以外，很多生物也能合成并分泌对抗细菌生长的物质，某些青蛙能合成一种物质防只细菌在它湿润的皮肤上过度生长，事实上我们也能通过汗腺等分泌一种酶溶解某些种类的细菌，这就是弗莱明此前发现的溶菌酶，遗憾的是溶菌酶所对抗的细菌在医学上价值不大。
青霉素的真正伯乐也许该算是钱恩，他从希特勒的迫害下逃出来，在牛津研究溶菌酶，惊讶的发现弗莱明不仅还活着，并且还研究了另一种同样能对抗微生物的物质——青霉素。作为一个生物化学家，钱恩对微生物学了解不多，通过青霉素，他对当时发现的由其他霉菌所分泌的种种抗生素的文献进行了调研，最后认定青霉素具有巨大的医学潜力。
钱恩
因此他申请将研究领域从溶菌酶转到青霉素的分离纯化。到二战开始时，他已经得到几毫克较纯的可用于肌肉注射的青霉素。这时，牛津附近一家医院中的一个警察患者，发生了急性葡萄球菌血液中毒，这个病在当时必死无疑，而且死亡速度很快。经过青霉素治疗后，病人病情得到极大缓解，所有人都认为奇迹即将出现，但不幸的是青霉素的量实在太少，即便病人尿液中的青霉素，都被再次分离回收利用，病人最终还是死于血液中卷土重来的葡萄球菌。
, 百拇医药
虽然悲剧最终没有被阻止，但大多数人通过这次治疗，都认识到了青霉素的价值，也让钱恩坚定了青霉素可以创造医学奇迹的信念。也许，我们应该感谢的是，这位病人对青霉素没有严重过敏，否则钱恩绝没有勇气去美国，游说大规模投资青霉素的生产。其后由英美科学家合作展开的青霉素批量生产的攻关小组成立，并最终实现了青霉素的工业化生产，至于因青霉素而展开的一系列保密战、间谍战等等足够拍摄一部比007还007的电影。
抗生素时代如果说青霉素传奇中充满了偶然、机遇和幸运这些词汇，那么瓦克斯曼就是一个让人扫兴的家伙，一个传奇的敌人。当青霉素在二十世纪40年代峥嵘初露的时候，他于1942年，首先精确的定义了抗生素的概念，将之用于专指来自于微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质。这样就将溶菌酶以及大肠杆菌素这样的物质排出在了抗生素的范围以外。为寻找和研究抗生素提供了一个清晰的讨论基础。
然后，他和他的学生开始了抗生素的暴力搜索，将目光锁定在土壤中的万千微生物之中，他坚信抗生素是微生物彼此大战中的化学武器，土壤中一定存在多种能够制造各种抗生素的霉菌，正是因为这些抗生素的存在，才极大的抑制了各种微生物的大量繁殖。功夫不负有心人，在筛查了近万种微生物后，1944年，他发现了一种新抗生素-链霉素，它由灰色链霉菌产生的。很有意思的是，链霉素是青霉素的非常理想的伙伴。青霉素可杀灭革兰氏阳性菌，而瓦克斯曼发现的链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，链霉素很快即能大量生产，迅速成为抗生素家族中的重要成员。大名鼎鼎的肺结核正是由分枝杆菌引起，链霉素的发现直接导致结核病治疗的革命，让刚刚兴起的大型外科肺部分切除的肺结核专科治疗医院损失惨重无疾而终。
, 百拇医药
瓦克斯曼的成功，让众多大制药公司开始了一场土壤淘金旋风，由此建立和完善了一整套抗生素制药工业。在短短的二十年之间，今日大家熟悉的各种抗生素陆续登场，金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等等。这些抗生素的间世，使各种细菌性疾病及立克次体病得以成功的治疗，使人类平均寿命显著延长。
当全世界的土壤几乎被制药公司翻了一个遍之后，1958年，谢汉开始了人工改造青霉素之路，得到6-氨基青霉烷酸，这个重要的中间体。通过给6-氨基青霉烷酸增加不同的侧链基团，可以获得各种不同的半合成青霉素。由此制药工业可以开发一个抗生素家系，而通过对抗生素进行人工改造可以增加药物效果、稳定性甚至还能扩大抗菌谱。半合成抗生素中最著名当数头孢家族，1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。加上不同侧链后，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素。由此产生了头孢x代这样的称呼。人类的健康史由此挺进了因公共卫生和抗生素带来的黄金时代，公共卫生和抗生素的结合，使传染病的死亡率下降极快，以致1969年美国卫生总监甚至认为现在是“可以把关于传染病的书收起来的时候了”。
, http://www.100md.com
形形色色的抗生素
红色皇后原则医学史家喜欢把抗生素大量使用前的时代，称为黑暗时代，那时候可以轻易致人于死地的，感染性和传染性疾病众多。然而，今天有人已经开始警告黄金时代即将结束，如果我们还像败家子般肆意“挥霍”抗生素的话，重返黑暗时代并非危言耸听。事实上，今日的葡萄球菌引起的感染，如果使用最初发现的青霉素来治疗，治愈率将会下降到1%，换句话说最基本的青霉素，事实上已经彻底的失去了从前传奇般的疗效。现在的葡萄球菌早已获得了对抗青霉素的能力。其实青霉素应用不到十年，细菌对青霉素的抗性就开始迅速增长，让有识之士感到恐慌。半合成抗生素的出现，从某种程度上来说就是应对青霉素危机的无奈之举。
各种因细菌导致的感染性和传染性疾病已经有卷土重来的趋势，其中肺结核表现得十分突出，比如就美国纽约结核病人统计数据而言，三分之一以上的结核病人是由抗一种抗生素的抗药性结核菌所致，抗两种或两种以上抗生素在新病例中占3%。如果你感染的是多抗药性结核菌，那么你只有50%的生存希望，这已经与抗生素发现前的状况相一致。美国曾经希望在2010年彻底消灭结核病，然而现在的现状则是发病率的逐年攀升。
, http://www.100md.com
如果说，二十世纪中期，瓦克斯曼坚信土壤中充满了抗生素的时候，只是个纯粹的臆测。如今土壤中恐怕已经真的充满了抗生素。青霉素取得的巨大成功，让人们慷慨的将抗生素这样的利器四处挥洒，不仅在疾病的治疗上，各大养殖场为了预防假想中的各种感染，将抗生素直接加入饲料中等等诸如此类。无论你是否愿意我们食用的肉蛋禽奶中都含有微量的抗生素，我们在不断的毫无必要的杀死众多敏感菌。然而，除了天花可以算被人类灭绝了以外，其他各种可致人于死地的微生物，没有哪一种退出了历史的舞台。伴随着抗生素滥用的现实是，我们帮那些因为突变或者其他好运，获得对抗抗生素能力的细菌个体获取了广阔的生存空间，它们迅速的填补了对敏感细菌死后留下的生存空间。我们给自己培养了越来越强大的敌人，万古霉素曾经被认为是终极抗生素，然而能够对抗万古霉素的细菌也已经出现。
在《红色皇后》一书中有句名言，“你只有不停地跑才能保持在原地”，自青霉素大规模投入临床应用以后，人类和微生物之间的军备竞赛已经持续了数十年，我们还能在多长时间里保持优势，已经是个严峻的问题，但我想没有人愿意回到那个平均寿命四十岁甚至更短的黑暗时代。要想保持优势，除了开发新的抗生素以外，加强抗生素的监管力度，医疗系统合理使用抗生素，是当前许多国际组织向各个国家呼吁的重点。
原载于《生命世界》2007年12期, 百拇医药(三思逍遥)