新药临床试验：心脏安全性评估与时俱进
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□ 文/伊 遥 图/本报记者 董笑非
大约15年前，欧盟专利药物产品委员会(CPMP)发布的一份备忘录，描述了通过12导联心电图研究心室复极变异性的步骤。自那时以来、全球许多国家的药品监管机构和制药企业开始将其中的ICH S7A、S7B和ICHE14指导原则作为药物评价的一部分，以保证上市药物的安全性在心电图上看起来至少无心室复极变异性,其证据为QT间期延长。但是,尽管这些关键步骤已广泛用于心律失常的风险评估，一些药物如万络(罗非昔布)和文迪雅(罗格列酮)在上市后还是出现了心脏毒性问题。如今，药物开发中的心脏安全性已不仅仅是基于心电图上的QT间期了。
本文将简要介绍在当前全球药物开发中，心脏安全性研究的状态。
非心血管药物：QT困境催生新规则
人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)已经发布了三项指导原则：S7A(人用药的安全药理学研究)，S7B(药物延迟心室复极化(QT间期)潜在作用的非临床评价)和E14(非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价)，这对保证药物的心脏安全性具有重要意义。S7A主要是关于各种临床前研究的问题，而S7B和E14是专门针对于QT间期实验和临床试验的心脏安全性。随后，这些指导原则广泛被申请人应用，以向监管机构证明所提出申请药物没有明显的心脏安全性问题。
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S7A ICH S7A (2001年7月)是临床前安全药理研究指导原则。S7A建议对心血管安全性进行特定测试。测试“核心”包括中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统主要和后续的评估。结合短期和长期毒理学研究，这些临床前研究将有助于申请者确定药物在不同阶段的临床试验需选用心血管测试的指导方针。
S7B ICH S7B(2005年10月)专门针对人用药物心室复极延迟的非临床评价，是ICH S7A的延伸，以及与ICH E14非临床相关的指导原则。S7B强调同时利用体内和体外试验进行综合风险评估。
S7B的2.3.1部分中提到了hERG(人类果蝇相关基因)。所谓的“hERG分析”对药物通过钾外向电流(“功能丧失”)是否能够引起人类受试者的QT间期延长给出了相对可靠的指标。但基于心电图的hERG分析与QT间期的关系并不完美。此外，hERG分析也证明：当药物与复极化钾电流功能有关时，可能会引起药物诱导的QT间期缩短。
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E14 ICH E14是确定非抗心律失常药物延长QT间期倾向的人体专用试验。抗心律失常药物可免除这一要求，因为这类药物作用机制有时会延长QT间期。
E14试验的终点是排除通过单侧95%置信区间的上限测算QTcF延长10毫秒。然而，这并不意味着9.9毫秒的变化将被视为安全的，在获得认可前需要考虑到该药物的整体特点。
E14试验的设计通常会是平行或交叉试验。研究一般分为四组：安慰剂组、治疗组、高剂量组和阳性对照组。一些申请者会选择通过排除治疗组而减小试验规模。这种设计应先与监管机构讨论，然后才能开始研究。
QT困境 1981年，特非那定(Seldane)获得批准上市。特非那定是一种治疗过敏性鼻炎的非镇静抗组胺药物。据报道，特非那定产品的处方数量在1991年达到1600万份。
不过，后来越来越多的证据表明，特非那定具有相关的心脏毒性。在1993年发表的一篇文章中，特非那定在心电图显示的Bazett校正QTc间期(QTcB)具有适度的影响。在临床上也发现，将该药与酮康唑合用的某些患者可能有发生危及生命的心律失常的危险。1998年，美国食品药品管理局(FDA)要求特非那定退出市场。这一事件有助于推动监管机构要求开展临床试验者在阅读受试者心电图时更加严谨，而相应的规则随之而出，主要有两种形式：技术和研究要求。
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自从ICH E14颁布之后，制药行业标准开始发生变化。众所周知，药物也可导致其他的“离子通道功能异常”(心脏离子通道的功能障碍)。为了研究这些效应，起初的完全通过QT的评价已经扩展到“活动平板心电图(TECG)”试验。TECG试验检测的内容除了QT间期外，还有PR间期及QRS波宽度。
对S7B核心测试认识的增强主要是由于有些药物影响的不只是心脏中单个的离子通道(钾、钠和钙电流)，这些药物被称为“多离子通道阻滞剂”，如药物Ranexa(雷诺嗪)，由CV Therapeutics公司开发，FDA非常关注此类药物的安全性。CV Therapeutics公司为了证明该药物多种离子通道阻断特性的安全性，开展了广泛的研究。2006年，Ranexa获准上市，但说明书中增加了关于QT间期延长的警告。
另一个多离子通道阻滞剂丙氧芬于2010年11月退市——FDA认为丙氧芬并不安全，要求新药申请(NDA)者Xanodyne公司把该药退市，其理由是：“丙氧芬在治疗剂量时可使心脏电活动显著的改变……这些可从心电图上看到的变化，将可能会增加严重异常心脏节律发生的风险。”
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技术要求 在ICH E14颁布之前，可接受的心电图标本包括使用热敏纸把心电图波形进行标准打印。通过原始的人工使用的心电图尺或测径器进行测量。典型的搏动(中位数波形)通常是不进行测量的。而与E14同时开展的心电图波形HL7标准，就要求对心电图波形进行数字化收集和测量。
HL7标准是一个共同的心电图存储格式，首个全行业的技术要求，其数据具有广泛的可读性。“心电图仓库”接受这些数据然后由FDA审查。其丰富的数据可以帮助FDA和科学界确定心电图是否具有这些信息：一种药物是否有可能导致尖端扭转型室性心动过速。
QT间期vs.血药浓度曲线 C - QT描述的是因变量、基线和去掉安慰剂的QT间期对研究药物的血药浓度或代谢物所具有的意义。这种类型的分析已经成为强制性的，在药物开发的早期阶段，可为开发者提供是否存在任何复极变异性的信息。
通常情况下，一种线性混合效应模型可用于这一分析。回归直线的斜率可以给单位浓度QT间期的变化量以指示。其他变量，如PR间期或QRS波也可使用这种模型。这些数据不仅用于非心血管药物，对其他需要QT报告要求的药物包括肿瘤药物，都可以产生有价值的信息。
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肿瘤药物：以替代项目检测心脏毒性
在某些情况下，由于道德或实用性方面的原因，E14中有些试验是不可行的。例如，由于存在毒性，许多肿瘤药物不能让健康志愿者服用，高剂量更不能使用。对此，很多试验申请者和主要的研究人员认为，阳性对照组和安慰剂组也不能设置，因为这是不道德的。最后剩下的是单一的QT试验，即所谓的“强化QT试验。”
除了QT间期，肿瘤药物的其他心脏毒性也需注意。一些药物可能会导致心脏肌肉损害或左心室射血分数(LVEF)减少，其中一项发现心肌损害的试验是肌钙蛋白检测。其他技术如超声心动图和成像也可通过观测LVEF作为心脏毒性的替代测试项目。
肌钙蛋白 特别是在抗肿瘤制剂的临床试验中，心肌肌钙蛋白监测可作为心脏损害的监测方法。心脏肌钙蛋白主要有三种类型：C、I、和T，每一种监测都可以作为心脏不同程度损害的指标。在心脏安全性试验中，肌钙蛋白I(TNI)和肌钙蛋白T(TnT)使用最广泛。
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超声心动图和影像 LVEF可以使用多门控探测(MUGA)扫描或超声心动图进行评估。通常是在癌症患者治疗前和每一个治疗周期结束时应用。
一些药物可以导致心脏结构的变化，如减肥药芬芬(含有芬弗拉明和芬特明)。1995年，FDA要求美国家庭用品公司退市该产品。芬芬可造成一个亚群患者瓣膜病的发生，因此在使用芬芬时，研究者曾经建议，某些患者使用此药时需要进行心脏超声心动图检测，以观察否对心脏有损害。
某些试验中，具有心脏毒性的药物可使LVEF受累，如一些对心肌有正性肌力作用的抗肿瘤药物。不过，LVEF也可以使用MUGA扫描进行测算。联合超声心动图和对LVEF检测的MUGA非常普遍，对于同一名患者，这些检测项目是不能替换的。
糖尿病药物：风险更须前瞻性判断
心脏安全性也是糖尿病药物开发中的一大问题，吡格列酮就是典型的例子。这种药物的说明书中提出警告：可引起心脏衰竭或恶化。
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对糖尿病患者人群的长期试验，需证明控制血糖及对降低“大血管”和“微血管”并发症的糖化血红蛋白(HbA1c)的有益效应。因此，糖化血红蛋白仍是批准糖尿病药物的一个可接受的主要疗效终点。
糖尿病与心血管疾病的风险升高具有密切关系，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会在2008年建议，糖尿病药物开发中要始终重视心血管疾病风险。特别是“为确定治疗2型糖尿病新药的安全性，申请者应证明该药物不会导致心血管疾病风险增加”(糖尿病领域指南：治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则，2008年12月)。
安全委员会在糖尿病新药开发中针对心血管安全性的新职责包括：
——安全委员会在所有Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间应前瞻性地对心血管事件作出判断。指南中强制性的心血管事件包括：心血管疾病死亡，心肌梗死，卒中，急性冠脉综合征住院，紧急血运重建。
——确保临床试验(Ⅱ期和Ⅲ期)设计进行荟萃分析，并提供荟萃分析统计方法的详细描述。
——注册患者为心血管事件高风险者(晚期，老年患者和肾功能不全患者)。
综上所述，虽然心电图仍然是临床试验中用来评估心脏安全性最重要和最简单的测试，政策法规和技术的变化已经开始改变临床试验中心电图获得和测量的方式。其他心脏安全测试也很重要，并已成为心脏安全性整体评估的一部分。, 百拇医药