追寻癌症药物研发的踪迹
□ 伊 遥
癌症治疗一直都是科学研发的风向标。个体基因型多样化已经证明“一个尺寸不适合所有人”，也就是说每名患者的治疗都是独一无二的。从公众健康、安全和预防到医药创新，与癌症这一致命性疾病不懈的斗争是我们这个时代面临的科学难题之一。
如今，在对抗癌症进展的现实中，我们处在什么样的位置呢？由于科学的贡献，癌症的发病率和相关死亡率正在逐年下降。例如，自1990年以来，美国男性癌症患者死亡率已下降了1/5以上，主要是由于肺癌、前列腺癌和结肠癌治疗的进展；女性癌症患者的死亡率也在下降，速度略低于男性，主要得益于乳腺癌和结肠癌治疗的进展。
但是，研究人员面临的关键问题是，在抗癌领域仍旧有很大的差异。在挽救或延长卵巢癌、肝癌、胰腺癌和食道癌患者生命方面几乎毫无进展，而且这些癌症发病率正在不断上升；大多数新药的临床试验仍倾向于提供无病生存率和/或整体存活率以证明对患者的微小改善(2~3个月)。现在让我们追踪抗癌历程，发现癌症药物开发的踪迹，帮助国内的研究者们寻找药物开发的经验。
, 百拇医药
化疗药物研究愈加复杂
癌症治疗药物始于20世纪一个意外发现——第二次世界大战期间发现的烷化剂(可损害DNA)。美国海军人员本来毫无关联的研究发现，接触氮芥子气可发生骨髓抑制。于是研究者推测，氮芥子气对特定类型的迅速分裂的细胞具有“靶向作用”性质，而这一特性可以用于抑制癌细胞。1949年，氮芥(Mechlorethamine)成为第一个获得FDA批准的化疗药物。
西德尼·法伯因研究叶酸对白血病细胞生长的影响而被称为现代化疗药物之父。他发现叶酸可刺激癌细胞，给予急性淋巴细胞白血病的儿童抗叶酸药物可缓解病情。
随着越来越多的化疗药物进入市场，联合化疗的研究也不断深入，并创造了在癌症治疗领域的重大突破。一方面，使用具有不同作用机制的多种药物可使肿瘤难以产生耐药性；另一方面，具有个体的疗效与不同的毒性特点的联合化疗药物间又可能会产生协同效应，进而导致某些药物可能更容易发生耐受性。
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这也就意味着进行临床试验和随后在临床实践中，研究者需要不断改变药物的使用方法和联合药物。例如，为了证明单剂活性，需要进行试验药物A与安慰剂比较；如果想看到疗效显著改善，那么可能需要对药物A与组合药物A+B进行相比，然后是A+B与A+C的比较等。因此，这个过程变得越来越复杂，往往需要进行多项研究。
生物学进展使治疗更具针对性
化疗药物都是通过抑制细胞分裂的代谢途径发挥作用的，对于癌细胞并没有特异性。由于癌细胞固有的变异能力，可能会对化疗药物产生耐药性，因此化疗药物临床疗效将会大打折扣。
细胞生物学研究者通过研究寻找到了直接攻击癌细胞的药物，特别是当肿瘤携带多个突变基因和个体容易快速发生耐药性时。如今，研究者对阻止为肿瘤生长提供营养的突变基因和发生故障的DNA(把正常细胞转变成癌细胞)重新编程越来越重视。从这个意义上说，生物学成功超越了化学，是防止癌症进一步发展的必要先决条件。
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靶向治疗减少对正常细胞的影响
靶向治疗药物可改变与疾病发病机制相关的分子异常，同时减少对正常细胞的影响。首个靶向治疗药物是他莫昔芬，用于治疗乳腺癌。在20世纪60年代，研究发现雌激素受体在乳腺癌发病中具有重要的作用。20世纪70年代初在动物模型中进行了雌激素阻断剂的研究，选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬在1977年获得FDA批准。后来还发现，他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性(ER/PR+)患者最有效，研究已经证明他莫昔芬可降低该类患者乳腺癌复发风险以及减少每年的死亡率。该药至今仍然被广泛使用。
对靶向治疗药物的重视正说明其具有的实用价值超出其科学价值。靶向治疗药物需要有配对诊断检测，以确定那些最有可能受益的患者。与传统治疗药物相比，此类药可进一步提高资源利用效率。治疗与诊断配合，然后提供对特定患者人群干预疗效的证据往往是非常困难和昂贵的，因此，即使对很有前途的化合物进行商业化也具有较大的风险。
, http://www.100md.com
当然，靶向治疗药物的开发，关键的一步是寻找异常的染色体。靶向作用于组成性激活的酪氨酸激酶或与特定染色体异常相关的疾病的治疗药物已成为近期的研究重点。酪氨酸激酶激活引起下游细胞信号转导和细胞增殖，染色体异常导致的多种酪氨酸激酶与许多类型的恶性肿瘤的发病机制有密切的关系。慢性粒细胞性白血病(CML)是首次发现与特定的染色体异常有关的恶性疾病——“费城染色体”编码一种突变BCR-ABL蛋白，导致酪氨酸激酶活性失控。在1961年研究人类白血病时首次发现了这种染色体异常，当时还发现其与慢性粒细胞白血病有关。
但直到30年后，一种靶向作用于这种蛋白基因突变的药物才被发现——甲磺酸伊马替尼，该药物被证实可以抑制酪氨酸激酶，减少CML患者BCR-ABL细胞形成数量。经过进一步的研究确定，甲磺酸伊马替尼对那些标准治疗失败的患者具有疗效，最终FDA批准甲磺酸伊马替尼用于接受干扰素治疗后疾病仍旧进展的慢性粒细胞白血病患者。之后没多久，在慢性粒细胞性白血病与标准治疗药物的临床试验中优越的疗效为甲磺酸伊马替尼奠定了一线治疗药物地位。伊马替尼能够完全改变慢性粒细胞白血病的进程，长期随访发现8年整体存活率达到85%。
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在伊马替尼取得成功的鼓舞下，靶向作用于特定的酪氨酸激酶的其他药物也在临床试验中取得积极进展。间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者首次被发现，现在其他恶性肿瘤的研究也正在不断取得突破。
在2007年，具有棘皮动物微管蛋白(EML4)的ALK酪氨酸激酶融合蛋白被发现，该蛋白是非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一个亚型。EML4-ALK在非小细胞肺癌患者的发生率约2%~7%，常见于那些从不吸烟的年轻患者。与BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂历时几十年才进入临床不同的是，在EML4-ALK确定后几年内，该类型的药物crizotinib便进入临床研究。最近发布的一项crizotinib对以前至少接受一种治疗药物失败患者的Ⅰ期临床试验中，相比传统的二线治疗药物(可使平均应答率提高10%)相比，crizotinib治疗的患者在6.4个月内整体应答率为57%，33%的患者病情稳定。目前crizotinib已直接进入Ⅲ期临床试验，研究只招募特定突变的患者。
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尽管靶向治疗药物crizotinib取得了累累硕果，研究证实两种继发突变仍旧会对crizotinib产生耐药。这说明了即使起初取得了突破性研究，当肿瘤耐药导致疗效下降时，靶向治疗药物的商业化仍旧面临着挑战。从公共卫生的角度来看，因为癌症具有使用人体自身的防御能力发生药物耐受性的特点，所以后续治疗产品的有效性在癌症治疗中的成功起着关键作用。
另外，受细胞毒性化疗药物联合使用后可以进一步破坏癌症和减少肿瘤耐药的启发，靶向治疗药物之间，甚至与生物制品的联合应用也越来越受关注。多种靶向治疗药物联合使用，特别是抗EGFR和抗VEGF的靶向治疗药物联合使用可能与多种类型的化疗药物联合使用不同，主要是由于细胞内的信号存在微妙的相互作用。
单克隆抗体药物正在迅速崛起
单克隆抗体药物的崛起是现代分子生物学作为癌症新的治疗途径中发挥主导作用的证明。单克隆抗体通过各种途径阻止癌细胞中生长受体增殖或阻断滋养肿瘤的血液供应。现在单克隆抗体药物在肿瘤药物市场分享着可观的份额，有几种单克隆抗体药物每年销量超过数十亿美元。
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贝伐单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。血管内皮生长因子受体在血管新生的过程中发挥了关键作用。贝伐单抗通过选择性地结合VEGF——抑制VEGF与细胞表面受体的结合——降低肿瘤血管微血管的增长和限制肿瘤组织的血液供应。目前FDA批准了贝伐单抗的四种肿瘤适应证：结肠癌、肺癌、肾癌和脑癌。阿瓦斯汀虽在转移性乳腺癌的研究中发现可显著改善无进展生存期，但对整体存活率无影响。去年年底，FDA以阿瓦斯汀无效而且不安全为由，决定取消这种药物治疗乳腺癌的许可。
疫苗使癌症可以预防和治愈
随着促进肿瘤细胞死亡机制研究的不断深入，疫苗正在成为一种新方法——不仅是预防癌症，而是癌症治疗。在这一领域的最著名的突破就是使用疫苗预防特定类型的人类乳头状瘤病毒(HPV)菌株(HPV与宫颈癌发病密切相关)。所有癌症疫苗，其目标都是通过促进免疫反应对抗特定的分子靶点，而不是针对肿瘤的免疫机制。
在2010年，美国首次批准了治疗性癌症疫苗sipuleucel-T。sipuleucel-T属于自体疫苗，研究结果显示其可使转移性前列腺癌患者中位总生存期从21.7个月增加至25.8个月。然而，额外的4.1个月的生存时间相对于成本来说已经非常奢侈了，医生还在为是否需要继续使用疫苗治疗犹豫不决。
在非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤(NHL)领域，免疫治疗与疫苗研究已进入到Ⅲ期临床试验阶段，而且目前还正在进行探索化疗药物或者细胞毒性药物与疫苗联合治疗的新途径。, 百拇医药
癌症治疗一直都是科学研发的风向标。个体基因型多样化已经证明“一个尺寸不适合所有人”，也就是说每名患者的治疗都是独一无二的。从公众健康、安全和预防到医药创新，与癌症这一致命性疾病不懈的斗争是我们这个时代面临的科学难题之一。
如今，在对抗癌症进展的现实中，我们处在什么样的位置呢？由于科学的贡献，癌症的发病率和相关死亡率正在逐年下降。例如，自1990年以来，美国男性癌症患者死亡率已下降了1/5以上，主要是由于肺癌、前列腺癌和结肠癌治疗的进展；女性癌症患者的死亡率也在下降，速度略低于男性，主要得益于乳腺癌和结肠癌治疗的进展。
但是，研究人员面临的关键问题是，在抗癌领域仍旧有很大的差异。在挽救或延长卵巢癌、肝癌、胰腺癌和食道癌患者生命方面几乎毫无进展，而且这些癌症发病率正在不断上升；大多数新药的临床试验仍倾向于提供无病生存率和/或整体存活率以证明对患者的微小改善(2~3个月)。现在让我们追踪抗癌历程，发现癌症药物开发的踪迹，帮助国内的研究者们寻找药物开发的经验。
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化疗药物研究愈加复杂
癌症治疗药物始于20世纪一个意外发现——第二次世界大战期间发现的烷化剂(可损害DNA)。美国海军人员本来毫无关联的研究发现，接触氮芥子气可发生骨髓抑制。于是研究者推测，氮芥子气对特定类型的迅速分裂的细胞具有“靶向作用”性质，而这一特性可以用于抑制癌细胞。1949年，氮芥(Mechlorethamine)成为第一个获得FDA批准的化疗药物。
西德尼·法伯因研究叶酸对白血病细胞生长的影响而被称为现代化疗药物之父。他发现叶酸可刺激癌细胞，给予急性淋巴细胞白血病的儿童抗叶酸药物可缓解病情。
随着越来越多的化疗药物进入市场，联合化疗的研究也不断深入，并创造了在癌症治疗领域的重大突破。一方面，使用具有不同作用机制的多种药物可使肿瘤难以产生耐药性；另一方面，具有个体的疗效与不同的毒性特点的联合化疗药物间又可能会产生协同效应，进而导致某些药物可能更容易发生耐受性。
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这也就意味着进行临床试验和随后在临床实践中，研究者需要不断改变药物的使用方法和联合药物。例如，为了证明单剂活性，需要进行试验药物A与安慰剂比较；如果想看到疗效显著改善，那么可能需要对药物A与组合药物A+B进行相比，然后是A+B与A+C的比较等。因此，这个过程变得越来越复杂，往往需要进行多项研究。
生物学进展使治疗更具针对性
化疗药物都是通过抑制细胞分裂的代谢途径发挥作用的，对于癌细胞并没有特异性。由于癌细胞固有的变异能力，可能会对化疗药物产生耐药性，因此化疗药物临床疗效将会大打折扣。
细胞生物学研究者通过研究寻找到了直接攻击癌细胞的药物，特别是当肿瘤携带多个突变基因和个体容易快速发生耐药性时。如今，研究者对阻止为肿瘤生长提供营养的突变基因和发生故障的DNA(把正常细胞转变成癌细胞)重新编程越来越重视。从这个意义上说，生物学成功超越了化学，是防止癌症进一步发展的必要先决条件。
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靶向治疗减少对正常细胞的影响
靶向治疗药物可改变与疾病发病机制相关的分子异常，同时减少对正常细胞的影响。首个靶向治疗药物是他莫昔芬，用于治疗乳腺癌。在20世纪60年代，研究发现雌激素受体在乳腺癌发病中具有重要的作用。20世纪70年代初在动物模型中进行了雌激素阻断剂的研究，选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬在1977年获得FDA批准。后来还发现，他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性(ER/PR+)患者最有效，研究已经证明他莫昔芬可降低该类患者乳腺癌复发风险以及减少每年的死亡率。该药至今仍然被广泛使用。
对靶向治疗药物的重视正说明其具有的实用价值超出其科学价值。靶向治疗药物需要有配对诊断检测，以确定那些最有可能受益的患者。与传统治疗药物相比，此类药可进一步提高资源利用效率。治疗与诊断配合，然后提供对特定患者人群干预疗效的证据往往是非常困难和昂贵的，因此，即使对很有前途的化合物进行商业化也具有较大的风险。
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当然，靶向治疗药物的开发，关键的一步是寻找异常的染色体。靶向作用于组成性激活的酪氨酸激酶或与特定染色体异常相关的疾病的治疗药物已成为近期的研究重点。酪氨酸激酶激活引起下游细胞信号转导和细胞增殖，染色体异常导致的多种酪氨酸激酶与许多类型的恶性肿瘤的发病机制有密切的关系。慢性粒细胞性白血病(CML)是首次发现与特定的染色体异常有关的恶性疾病——“费城染色体”编码一种突变BCR-ABL蛋白，导致酪氨酸激酶活性失控。在1961年研究人类白血病时首次发现了这种染色体异常，当时还发现其与慢性粒细胞白血病有关。
但直到30年后，一种靶向作用于这种蛋白基因突变的药物才被发现——甲磺酸伊马替尼，该药物被证实可以抑制酪氨酸激酶，减少CML患者BCR-ABL细胞形成数量。经过进一步的研究确定，甲磺酸伊马替尼对那些标准治疗失败的患者具有疗效，最终FDA批准甲磺酸伊马替尼用于接受干扰素治疗后疾病仍旧进展的慢性粒细胞白血病患者。之后没多久，在慢性粒细胞性白血病与标准治疗药物的临床试验中优越的疗效为甲磺酸伊马替尼奠定了一线治疗药物地位。伊马替尼能够完全改变慢性粒细胞白血病的进程，长期随访发现8年整体存活率达到85%。
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在伊马替尼取得成功的鼓舞下，靶向作用于特定的酪氨酸激酶的其他药物也在临床试验中取得积极进展。间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者首次被发现，现在其他恶性肿瘤的研究也正在不断取得突破。
在2007年，具有棘皮动物微管蛋白(EML4)的ALK酪氨酸激酶融合蛋白被发现，该蛋白是非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一个亚型。EML4-ALK在非小细胞肺癌患者的发生率约2%~7%，常见于那些从不吸烟的年轻患者。与BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂历时几十年才进入临床不同的是，在EML4-ALK确定后几年内，该类型的药物crizotinib便进入临床研究。最近发布的一项crizotinib对以前至少接受一种治疗药物失败患者的Ⅰ期临床试验中，相比传统的二线治疗药物(可使平均应答率提高10%)相比，crizotinib治疗的患者在6.4个月内整体应答率为57%，33%的患者病情稳定。目前crizotinib已直接进入Ⅲ期临床试验，研究只招募特定突变的患者。
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尽管靶向治疗药物crizotinib取得了累累硕果，研究证实两种继发突变仍旧会对crizotinib产生耐药。这说明了即使起初取得了突破性研究，当肿瘤耐药导致疗效下降时，靶向治疗药物的商业化仍旧面临着挑战。从公共卫生的角度来看，因为癌症具有使用人体自身的防御能力发生药物耐受性的特点，所以后续治疗产品的有效性在癌症治疗中的成功起着关键作用。
另外，受细胞毒性化疗药物联合使用后可以进一步破坏癌症和减少肿瘤耐药的启发，靶向治疗药物之间，甚至与生物制品的联合应用也越来越受关注。多种靶向治疗药物联合使用，特别是抗EGFR和抗VEGF的靶向治疗药物联合使用可能与多种类型的化疗药物联合使用不同，主要是由于细胞内的信号存在微妙的相互作用。
单克隆抗体药物正在迅速崛起
单克隆抗体药物的崛起是现代分子生物学作为癌症新的治疗途径中发挥主导作用的证明。单克隆抗体通过各种途径阻止癌细胞中生长受体增殖或阻断滋养肿瘤的血液供应。现在单克隆抗体药物在肿瘤药物市场分享着可观的份额，有几种单克隆抗体药物每年销量超过数十亿美元。
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贝伐单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。血管内皮生长因子受体在血管新生的过程中发挥了关键作用。贝伐单抗通过选择性地结合VEGF——抑制VEGF与细胞表面受体的结合——降低肿瘤血管微血管的增长和限制肿瘤组织的血液供应。目前FDA批准了贝伐单抗的四种肿瘤适应证：结肠癌、肺癌、肾癌和脑癌。阿瓦斯汀虽在转移性乳腺癌的研究中发现可显著改善无进展生存期，但对整体存活率无影响。去年年底，FDA以阿瓦斯汀无效而且不安全为由，决定取消这种药物治疗乳腺癌的许可。
疫苗使癌症可以预防和治愈
随着促进肿瘤细胞死亡机制研究的不断深入，疫苗正在成为一种新方法——不仅是预防癌症，而是癌症治疗。在这一领域的最著名的突破就是使用疫苗预防特定类型的人类乳头状瘤病毒(HPV)菌株(HPV与宫颈癌发病密切相关)。所有癌症疫苗，其目标都是通过促进免疫反应对抗特定的分子靶点，而不是针对肿瘤的免疫机制。
在2010年，美国首次批准了治疗性癌症疫苗sipuleucel-T。sipuleucel-T属于自体疫苗，研究结果显示其可使转移性前列腺癌患者中位总生存期从21.7个月增加至25.8个月。然而，额外的4.1个月的生存时间相对于成本来说已经非常奢侈了，医生还在为是否需要继续使用疫苗治疗犹豫不决。
在非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤(NHL)领域，免疫治疗与疫苗研究已进入到Ⅲ期临床试验阶段，而且目前还正在进行探索化疗药物或者细胞毒性药物与疫苗联合治疗的新途径。, 百拇医药