走适合国情的化学药研发之路
走适合国情的化学药研发之路
我国新药研发处于从仿制到创新的变革期，机遇和挑战各半。专家表示，我国的化学药研发，应在了解自身差距的基础上，走有特色、切合实际的创新发展之路。
紧贴需求
中国药理学会理事长、中国医学科学院药物研究所杜冠华教授表示，当前，生物技术药物发展很快，但毕竟数量有限，临床大量使用的仍是化学药。医药产品是为人民为市场服务的，这就要求我们的化学药创制工作一定要针对国家的需要，人民的需要，这是核心的核心。
按照《国家中长期科学技术发展规划》提出的科技重大专项——“重大新药创制”，其主要目的是有效防治重大疾病和带动国家医药产业的发展。该专项针对10类严重危害人民健康的重大疾病，研制30个具有自主知识产权、创新性强的药物，以实现我国自主创新药物研究开发的重大突破。为此，杜冠华表示，根据专项部署，对于危害重大的大病治疗药，任务紧迫，我们的研发工作一定要跟上。中国医学科学院药物研究所所长、中国医学科学院药物研究院院长蒋建东教授也表示，新成立的中国医学科学院药物研究院的新药研究任务也主要针对恶性肿瘤、重要传染性疾病、心脑血管疾病、慢性代谢性疾病、神经系统疾病等临床重大重要疾病，通过整合优势资源，立足自主创新，促进成果转化。
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同时，杜冠华强调，对于常见、多发病，治疗药物用量大，我们的药物研发工作也不能松懈。此外，对于治疗罕见病的“孤儿药”，有一定的患者需求，我们也不可因为市场小而放弃。“我主张的原则是要抓住重点，但也要全面发展”。
杜冠华还谈到，化学药的研发应该考虑医疗模式和治疗理念，随着医学模式的转变，预防用药已成为备受关注的一个发展领域。特别是当前，包括癌症、心血管疾病等在内的慢性疾病已经成为我国公共卫生面临的主要挑战，我国应改变以疾病治疗为中心的传统模式，将重点转变到预防性用药和健康促进上来，大力发展转化医学。
从国际上看，美国扮演着新药研发“指挥棒”的角色，引领着研发的方向和潮流，但是，杜冠华提醒，我们在紧跟国际前沿的同时，切记不要盲目跟随，应根据国情，切合实际地开展研发工作，比如针对我国高发的恶性肿瘤研制一些真正增效减毒的药物。
双腿并进
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药物创新已经成为全球性的难题，我国的情形也不容乐观，在未来若干年内，我国的药物研发仍将以仿创结合为主，其中仿制药以仿即将过期专利药为主，并呈现出鼓励首仿和“扶大扶强”的国家态度。在严重危害人民群众生命健康的重大疾病和多发性疾病领域，我国应加强具有自主知识产权的化学新药开发，着力提高创新药物的科技内涵和质量水平。同时，也要抓住一批临床用量大的产品专利到期的机遇，加快仿制产品的开发。“我们需要创新的化学药品种，但也不能忽视为维护人民健康发挥重要作用的仿制药品，两者都不可偏废。”杜冠华说道。
对于化学药的创新，中国医学科学院药物研究所郭宗儒研究员认为，模拟创新不失为一条可行的重要途径。他指出，原创性药物与模拟创新药物构成新药创制的两大门类，我国现阶段占主导地位的就是模拟创新药物。模拟创新并非简单模仿，还需要对现有药物的缺陷进行有针对性的改造，以得到更加优良的药物，具有投入少、周期短、风险低、效益高的特点。
而对于仿制药，杜冠华谈及，我国的药企和研发人员对其了解比较全面，从人力、物力上都有所投入，具备了一定的经验和基础，能很好地把握国际医药市场的变化和企业的发展、社会的需求。但他特别指出，目前最重要的是提高仿制药的质量水平。据了解，我国通过多个措施对仿制药注册提高了门槛，如延长审评时限，提高技术审评要求，提高技术转让限制等等，体现出我国对于提高仿制药整体水平、遏制低水平重复的态度和决心。
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军事医学科学院毒物药物研究所钟武研究员也表示，目前能够解决我国临床用药需求，解决老百姓用好药难、用好药贵的最佳办法就是大力发展高质量的仿制药，使我国的仿制药能够达到跟国外原研药同质优价。
制剂创新
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授指出，从国内外医药工业产业的发展形势来看，新药研发模式已经进入了制剂创新时代，新型药物递送系统(DDS)成为新药研发热点。我国医药产业的持续、健康发展需要新分子实体(NME)与新制剂产品两个支柱共同支撑。基于目前我国医药产业的发展现状，NME研发适合作为我国医药产业发展的长远战略，而现阶段发展策略则应以创新作为领头军。
美国医药研发机构统计表明，目前开发一个全新化学药平均需要耗5亿~10亿美元，历时10~12年，而开发一个创新制剂只需0.5亿美元，平均只要3~4年。因此，世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上，美、日、欧等国2008年新剂型的销售收入已达整个世界医药市场的40%，且仍以高于20%的速度增长。梅兴国认为，与NME的研发相比，新剂型开发不仅蕴藏着巨大商业价值，更重要的是，还能够减少不良反应，增添适应证，改善药物疗效，增强用药安全，提高患者依从性等，在其产品附加值上也更能形成核心竞争力。同时，新剂型能够维护药品开发者在专利期满时延长产品的独占权，进一步巩固其市场地位。
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梅兴国表示，近年来，我国医药企业也在逐步掀起“制剂化”转型的高潮。目前，如华北制药集团、海正药业等一批医药企业已经开始着力“从原料药到制剂”的业务转型，并努力尝试抢占高端制剂产品的市场。
中国药学会药物制剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授认为，今后制剂研究总体上将向着更微观，更多地跨学科，更多地与生物学相结合的方向发展。在制剂技术的研究方面，从品种创新、追踪创新开始，目标是构建完整的创新体系，形成综合的创新能力和获得系列化的新品种。
梅兴国表示，我国制剂、辅料的发展非常滞后，与发达国家相比形成巨大差距，几乎被外国公司垄断。将制剂创新作为医药产业发展的突破口，是提升我国医药产业发展的核心竞争力的关键，应该引起制药企业、研发机构乃至政府管理部门的高度重视。 (白 毅)
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化学仿制药研发亟待突破瓶颈
□ 本报记者 白 毅
为本
先行
目前，我国批准的4000多家生产企业持有药品批准文号18.7万个。其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药(据《药品安全“十二五”规划》)。业内专家认为，在当前还无法摘掉“仿制药大国”的帽子而戴上“创新药大国”的桂冠之际，我国应从提高化学仿制药质量和生产技术水平入手，逐步减少仿制药与原研药存在的差距，让人民群众真正用上价廉效优的药品。
为本
中国医学科学院药物研究所杜冠华教授表示，总体上看，我国仿制药的长足发展，有效地解决了人民群众缺医少药的突出问题，为维护公众健康发挥了重要作用。但随着经济社会的发展、科学技术的进步、公众对用药疗效要求的提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也逐步显现，如提高仿制药的质量水平亟待解决。
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“部分仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。”上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授介绍，“老百姓一直以来有个观点，同样的二甲双胍缓释片，进口的比国产的有效，合资企业的比国有企业的有效；同样的头孢曲松品种，国产的产品比进口的效果差……很多患者宁愿多花一点钱选择进口药而不使用国产药品，这就是客观存在的药品质量的有效性问题。”陈桂良说，仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。但“质量一致”的指标是什么？部分仿制药生物利用度低、生物等效性差、安全有效得不到保证的事实说明了有些质量标准无法反映药品的本质。
陈桂良谈到，我国新药审批一般将“仿制药”的安全性和有效性试验当成是验证性的，认为风险较小，所以仿制药进行质量研究时只是仿制质量标准的一致。但实际上，仿制药的质量研究应该与创新药一样，根据自身的研究、生产、工艺以及实际情况制订其质量标准。另外，考虑到历史因素和现实国情，我国新药审批时对一些问题采取了“容忍”态度，部分研究资料和研究内容不规范、不完善；同时，我国东西南北区域广大，发展不平衡，有时同一品种达不到要求时，可以批准落后地区而不能批准发达地区，造成了同一品种地区差异而质量不同、价格不同，老百姓用药时往往对质量差的药品“记忆犹新”。
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“这暴露出的是我国部分仿制药研发基础薄弱的问题。”陈桂良说，以我国已上市的部分口服制剂品种为例，注册标准中的溶出度、释放度检查方法较为混乱，同一品种、同一规格、同样的释药机理，可能有数十种标准，难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性的要求，产品质量鱼目混珠，疗效和安全性存在问题。现有的研发资料不足以支撑制定科学合理的国家标准，使得药品质量标准特别是《中国药典》的制定存在困难，勉为其难地制定出的质量标准也有可能由于对药品研究、生产以及药品本身特性的了解缺乏而无法反映和控制其质量。
为提高药品质量，特别是仿制药的药品质量，基于我国制剂的研发历史和质量现状，陈桂良建议，采用国产品与原研产品相比较、体外释放与体内吸收相结合的研究方法，对产品质量进行科学的评价，在此基础上制定科学合理的国家标准，促使企业不断改善处方、改进工艺，提高产品质量，实现我国药品从“有”到“优”的转变，促进我国医药产业健康发展，并提高广大人民对国产药品的信心。
陈桂良透露，目前，由国家药典委员会牵头的“口服缓控释制剂释放度的研究与评价技术平台的建设”以及由中国食品药品检定研究院牵头的“仿制药生物等效性评价”课题已经启动，相信将为国产药品质量和质量标准的提高，实现国家药品安全“十二五”规划起到实质性的促进作用。
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先行
杜冠华教授认为，要提高我国仿制药的质量，除了加强基础研究外，另一个关键是提高生产技术水平。目前，国家通过“重大新药创制”等专项，通过产学研联盟等方式新建了以企业为主导的50多个国家级技术中心，技术创新能力不断加强，攻克了一些技术壁垒，生物催化等技术应用取得突破，阿莫西林、维生素E等一批大品种生产技术水平提高，新产品、新技术开发成效明显。但是，目前我国化学药创制的技术水平，还缺乏系统扎实的集成积累。杜冠华认为，现阶段，技术创新更能直接推动产业的发展，如制剂创新、工艺改进、质量升级等技术创新，能在短期内带动整个产业的进步，形成规模经济效益和市场竞争力。
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授认为，生物医药产业的发展由基础研究和应用研究两个方面支撑：基础研究往往只在针对科学难题、关键技术的点上突破；应用研究是着力系统工程和工艺技术体系，旨在实现实验室研究成果的产业化。以日本生物医药领域的科技投入为例，20%资金投入基础研究，80%资金投入新制剂与制剂新技术研发。
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梅兴国谈到，我国新药研发实验室成果转化率极低的瓶颈是产业转化能力，更深层次的原因则是忽视工程技术学科的发展，工程技术意识淡漠，工程技术人才欠缺。他强调，同样的处方，不同的厂家生产出来的产品却有着不同的药效，这说明工程技术也是医药产业的核心竞争力。不少国外的原研化学药我国现在没有能力仿制，不能够实现产业化的原因也在于此。
陈桂良也认为，造成我国制药业产业化水平低的原因主要有两方面：其一，是支持我国技术产业化的设备、辅料、技术落后，并且已经严重阻碍了药品质量的提高；其二，是技术的产研脱节。也就是说，即使研究基础扎实，而无法放大到生产水平，药品质量也很难提高。
军事医学科学院毒物药物研究所钟武研究员认为，仿制药的核心和技术瓶颈主要在原料药，少数在于具有难度的制剂。原料药的问题在于：实验室技术难以实现规模产业化；生产体系不规范；质量保障体系达不到要求；EHS体系(环境、健康和安全)没有建立，达不到国际化要求。而制剂的问题则在于：产业化设备、辅料落后。他强调，我国应该大力发展实时在线控制技术。
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专家也表示，我国的化学仿制药研发既要充分发挥高校和科研机构的作用，更要探索激励企业创新的有效途径和措施，把技术创新作为医药工业结构调整的关键环节，通过产、学、研、用的有效结合，通过全方位的鼓励技术创新，把药品质量真正提高到一个新的水平，使中国人能用上最好的药物。
化学药创新稳步前行
□ 本报记者 白 毅
体系初具规模
发展瞄准方向
随着科学技术的发展，特别是生命科学和有机化学发展的日新月异，一个个化学新药诞生，并推动着新药研究进入一个崭新的时代，“十二五”开局之年就有盐酸埃克替尼、艾瑞昔布、艾拉莫德三个一类新药隆重上市。国内药学专家表示，改革开放以来，特别是从“十一五”以来，我国化学新药创制工作取得了多层次的突破，“十二五”期间可望再上新台阶。
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体系初具规模
中国医学科学院药物研究所、中国药理学会理事长杜冠华教授表示，近年来，特别是从“九五”开始，国家就加大了新药创制的力度，特别对化学药新品种的关注意识和投入程度明显进步，包括“973”、“863”计划等都有课题涉及相关工作。在此带动下，科研机构、企业对化学新药的研发重视程度、投入也在不断增加，新品种不断涌现，已经从单纯仿制逐步向创新迈进，呈现出良好的发展势头。特别是2009年5月启动实施的我国医药科技领域有史以来任务最艰巨、投入最多、社会关注度最高的科技重大专项——“重大新药创制”，为我国医药产业实现由以仿制为主向以自主创新为主的战略性转变起到重要的推动作用。
经过“十一五”的努力，“重大新药创制”专项取得了丰硕成果。在2010年中国药学大会上，时任“重大新药创制”专项实施管理办公室副主任的王宏广曾介绍：截至当年9月底，在“重大新药创制”专项的支持下，全国已有16个品种获得新药证书，20个品种提交新药注册申请；还有10多个自主研发的新药在发达国家进行了临床试验，18个品种完成全部研究工作，36个品种处于Ⅲ期临床研究阶段，96个品种处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段；近200个品种处于临床前研究阶段，近500个候选药物正在研究之中。部分新药研发的创新性和质量明显提升，已接近国际先进水平，其中近2/3的新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的一类新药。
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杜冠华认为，专项中针对整个创新药物发展过程的各个环节，设立了各种平台、关键技术、创新基地，为化学药创新的研究和发展起到了积极推动作用。中国药学会药物化学专业委员会专家在编写的《2011年药学学科发展报告》中特别强调，专项中设立了先导化合物结构优化设计关键技术、活性化合物高效合成关键技术、大规模化合物样品制备关键技术、天然活性产物分离及分析关键技术、手性化合物合成与生物活性评价技术、药物大品种技术改造关键技术等研究专项，使广大药物化学研究人员能在创新药物研发链的上游阶段，包括药物分子的设计、发现、合成，以及药物的生产制造等方面发挥重要的作用，促进了我国化学新药的研究与开发。
“我国化学药创新研究的学科领域框架和技术平台体系已经基本构筑，显著提高了我国创新药物的基础和应用基础研究水平。”杜冠华表示。
但是，杜冠华认为，虽然我国在化学新药创制方面相关的基础研究、技术含量不断提高，产品表现出一定的优势，如盐酸埃克替尼等优秀品种崭露头角，但整体水平与国际相比还有差距，完全创新性不够，从理论研究到治疗效果再到产品特色还有所不足。
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发展瞄准方向
杜冠华表示，由于发现新分子实体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，瞄准新的发展方向来寻找化学新药。
近年来，随着生命科学和生物技术的迅速发展，分子生物学、分子药理学、功能基因组、蛋白质科学、理论和结构生物学、信息和计算机科学等学科与药学研究的交叉、渗透日益加强。专家表示，许多新技术、新方法不断融入新药设计与发现的研究中，加快了先导化合物发现的速度，提高了创新药物成功的几率。借助这些新学科、新技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的的筛选，从而可以发现新药。中国科学院院士、中国药学会副理事长陈凯先院士一直认为，新化学合成技术，特别是其与计算机辅助药物设计结合在先导化合物的发现与优化过程中，显示出巨大优势，取得了一批成功的实例，在避免后期因成药问题导致新药研发失败上发挥重要作用。杜冠华也表示，高通量药物筛选逐渐成为目前药物发现的重要模式之一。该模式符合药物发现的规律，是基于靶点的药物发现，技术已成熟，应用广泛。
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从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究，也是当前世界合成药物创新的发展趋势。中国医学科学院药物研究所去年9月就成立了晶型研究中心，所长蒋建东教授告诉记者，其目的就是利用药物晶型技术开展药物的晶型研究，突破制药我国新药研发和产业化的关键技术瓶颈。而在今年初发布的《医药工业“十二五”发展规划》中，就将晶型制备技术列为化学药的技术发展重点之一。
随着人们对系统生物学和病理学认识的提高，多靶点药物设计与治疗理念在药物发现过程中得到重视，这也引导了国内化学药创新朝多靶点的方向努力。蒋建东认为，针对单个生物分子靶点的药物治疗虽取得了一定成果，但效果有限。很多慢性病是细胞内生物分子调节网络的失衡过程，代表一个复杂的病理变化过程，这个调节一般由许多个生物分子组成完整的细胞内生物网络。如何能够了解这些网络，并通过调控发现更好的药物，是值得探索的问题，已成为创新药物研究的一个新动向。
专家表示，面对世界医药市场竞争十分激烈的形势，国家已将开发我国首创的具有自主知识产权，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重大疾病药物的合成研究列入中国《当前优先发展的高新技术产业重点领域指南》，我们应努力缩小差距，力争使我国的化学药创新工作早日走在世界前列。
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我国新药研发处于从仿制到创新的变革期，机遇和挑战各半。专家表示，我国的化学药研发，应在了解自身差距的基础上，走有特色、切合实际的创新发展之路。
紧贴需求
中国药理学会理事长、中国医学科学院药物研究所杜冠华教授表示，当前，生物技术药物发展很快，但毕竟数量有限，临床大量使用的仍是化学药。医药产品是为人民为市场服务的，这就要求我们的化学药创制工作一定要针对国家的需要，人民的需要，这是核心的核心。
按照《国家中长期科学技术发展规划》提出的科技重大专项——“重大新药创制”，其主要目的是有效防治重大疾病和带动国家医药产业的发展。该专项针对10类严重危害人民健康的重大疾病，研制30个具有自主知识产权、创新性强的药物，以实现我国自主创新药物研究开发的重大突破。为此，杜冠华表示，根据专项部署，对于危害重大的大病治疗药，任务紧迫，我们的研发工作一定要跟上。中国医学科学院药物研究所所长、中国医学科学院药物研究院院长蒋建东教授也表示，新成立的中国医学科学院药物研究院的新药研究任务也主要针对恶性肿瘤、重要传染性疾病、心脑血管疾病、慢性代谢性疾病、神经系统疾病等临床重大重要疾病，通过整合优势资源，立足自主创新，促进成果转化。
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同时，杜冠华强调，对于常见、多发病，治疗药物用量大，我们的药物研发工作也不能松懈。此外，对于治疗罕见病的“孤儿药”，有一定的患者需求，我们也不可因为市场小而放弃。“我主张的原则是要抓住重点，但也要全面发展”。
杜冠华还谈到，化学药的研发应该考虑医疗模式和治疗理念，随着医学模式的转变，预防用药已成为备受关注的一个发展领域。特别是当前，包括癌症、心血管疾病等在内的慢性疾病已经成为我国公共卫生面临的主要挑战，我国应改变以疾病治疗为中心的传统模式，将重点转变到预防性用药和健康促进上来，大力发展转化医学。
从国际上看，美国扮演着新药研发“指挥棒”的角色，引领着研发的方向和潮流，但是，杜冠华提醒，我们在紧跟国际前沿的同时，切记不要盲目跟随，应根据国情，切合实际地开展研发工作，比如针对我国高发的恶性肿瘤研制一些真正增效减毒的药物。
双腿并进
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药物创新已经成为全球性的难题，我国的情形也不容乐观，在未来若干年内，我国的药物研发仍将以仿创结合为主，其中仿制药以仿即将过期专利药为主，并呈现出鼓励首仿和“扶大扶强”的国家态度。在严重危害人民群众生命健康的重大疾病和多发性疾病领域，我国应加强具有自主知识产权的化学新药开发，着力提高创新药物的科技内涵和质量水平。同时，也要抓住一批临床用量大的产品专利到期的机遇，加快仿制产品的开发。“我们需要创新的化学药品种，但也不能忽视为维护人民健康发挥重要作用的仿制药品，两者都不可偏废。”杜冠华说道。
对于化学药的创新，中国医学科学院药物研究所郭宗儒研究员认为，模拟创新不失为一条可行的重要途径。他指出，原创性药物与模拟创新药物构成新药创制的两大门类，我国现阶段占主导地位的就是模拟创新药物。模拟创新并非简单模仿，还需要对现有药物的缺陷进行有针对性的改造，以得到更加优良的药物，具有投入少、周期短、风险低、效益高的特点。
而对于仿制药，杜冠华谈及，我国的药企和研发人员对其了解比较全面，从人力、物力上都有所投入，具备了一定的经验和基础，能很好地把握国际医药市场的变化和企业的发展、社会的需求。但他特别指出，目前最重要的是提高仿制药的质量水平。据了解，我国通过多个措施对仿制药注册提高了门槛，如延长审评时限，提高技术审评要求，提高技术转让限制等等，体现出我国对于提高仿制药整体水平、遏制低水平重复的态度和决心。
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军事医学科学院毒物药物研究所钟武研究员也表示，目前能够解决我国临床用药需求，解决老百姓用好药难、用好药贵的最佳办法就是大力发展高质量的仿制药，使我国的仿制药能够达到跟国外原研药同质优价。
制剂创新
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授指出，从国内外医药工业产业的发展形势来看，新药研发模式已经进入了制剂创新时代，新型药物递送系统(DDS)成为新药研发热点。我国医药产业的持续、健康发展需要新分子实体(NME)与新制剂产品两个支柱共同支撑。基于目前我国医药产业的发展现状，NME研发适合作为我国医药产业发展的长远战略，而现阶段发展策略则应以创新作为领头军。
美国医药研发机构统计表明，目前开发一个全新化学药平均需要耗5亿~10亿美元，历时10~12年，而开发一个创新制剂只需0.5亿美元，平均只要3~4年。因此，世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上，美、日、欧等国2008年新剂型的销售收入已达整个世界医药市场的40%，且仍以高于20%的速度增长。梅兴国认为，与NME的研发相比，新剂型开发不仅蕴藏着巨大商业价值，更重要的是，还能够减少不良反应，增添适应证，改善药物疗效，增强用药安全，提高患者依从性等，在其产品附加值上也更能形成核心竞争力。同时，新剂型能够维护药品开发者在专利期满时延长产品的独占权，进一步巩固其市场地位。
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梅兴国表示，近年来，我国医药企业也在逐步掀起“制剂化”转型的高潮。目前，如华北制药集团、海正药业等一批医药企业已经开始着力“从原料药到制剂”的业务转型，并努力尝试抢占高端制剂产品的市场。
中国药学会药物制剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授认为，今后制剂研究总体上将向着更微观，更多地跨学科，更多地与生物学相结合的方向发展。在制剂技术的研究方面，从品种创新、追踪创新开始，目标是构建完整的创新体系，形成综合的创新能力和获得系列化的新品种。
梅兴国表示，我国制剂、辅料的发展非常滞后，与发达国家相比形成巨大差距，几乎被外国公司垄断。将制剂创新作为医药产业发展的突破口，是提升我国医药产业发展的核心竞争力的关键，应该引起制药企业、研发机构乃至政府管理部门的高度重视。 (白 毅)
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化学仿制药研发亟待突破瓶颈
□ 本报记者 白 毅
为本
先行
目前，我国批准的4000多家生产企业持有药品批准文号18.7万个。其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药(据《药品安全“十二五”规划》)。业内专家认为，在当前还无法摘掉“仿制药大国”的帽子而戴上“创新药大国”的桂冠之际，我国应从提高化学仿制药质量和生产技术水平入手，逐步减少仿制药与原研药存在的差距，让人民群众真正用上价廉效优的药品。
为本
中国医学科学院药物研究所杜冠华教授表示，总体上看，我国仿制药的长足发展，有效地解决了人民群众缺医少药的突出问题，为维护公众健康发挥了重要作用。但随着经济社会的发展、科学技术的进步、公众对用药疗效要求的提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也逐步显现，如提高仿制药的质量水平亟待解决。
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“部分仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。”上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授介绍，“老百姓一直以来有个观点，同样的二甲双胍缓释片，进口的比国产的有效，合资企业的比国有企业的有效；同样的头孢曲松品种，国产的产品比进口的效果差……很多患者宁愿多花一点钱选择进口药而不使用国产药品，这就是客观存在的药品质量的有效性问题。”陈桂良说，仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。但“质量一致”的指标是什么？部分仿制药生物利用度低、生物等效性差、安全有效得不到保证的事实说明了有些质量标准无法反映药品的本质。
陈桂良谈到，我国新药审批一般将“仿制药”的安全性和有效性试验当成是验证性的，认为风险较小，所以仿制药进行质量研究时只是仿制质量标准的一致。但实际上，仿制药的质量研究应该与创新药一样，根据自身的研究、生产、工艺以及实际情况制订其质量标准。另外，考虑到历史因素和现实国情，我国新药审批时对一些问题采取了“容忍”态度，部分研究资料和研究内容不规范、不完善；同时，我国东西南北区域广大，发展不平衡，有时同一品种达不到要求时，可以批准落后地区而不能批准发达地区，造成了同一品种地区差异而质量不同、价格不同，老百姓用药时往往对质量差的药品“记忆犹新”。
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“这暴露出的是我国部分仿制药研发基础薄弱的问题。”陈桂良说，以我国已上市的部分口服制剂品种为例，注册标准中的溶出度、释放度检查方法较为混乱，同一品种、同一规格、同样的释药机理，可能有数十种标准，难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性的要求，产品质量鱼目混珠，疗效和安全性存在问题。现有的研发资料不足以支撑制定科学合理的国家标准，使得药品质量标准特别是《中国药典》的制定存在困难，勉为其难地制定出的质量标准也有可能由于对药品研究、生产以及药品本身特性的了解缺乏而无法反映和控制其质量。
为提高药品质量，特别是仿制药的药品质量，基于我国制剂的研发历史和质量现状，陈桂良建议，采用国产品与原研产品相比较、体外释放与体内吸收相结合的研究方法，对产品质量进行科学的评价，在此基础上制定科学合理的国家标准，促使企业不断改善处方、改进工艺，提高产品质量，实现我国药品从“有”到“优”的转变，促进我国医药产业健康发展，并提高广大人民对国产药品的信心。
陈桂良透露，目前，由国家药典委员会牵头的“口服缓控释制剂释放度的研究与评价技术平台的建设”以及由中国食品药品检定研究院牵头的“仿制药生物等效性评价”课题已经启动，相信将为国产药品质量和质量标准的提高，实现国家药品安全“十二五”规划起到实质性的促进作用。
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杜冠华教授认为，要提高我国仿制药的质量，除了加强基础研究外，另一个关键是提高生产技术水平。目前，国家通过“重大新药创制”等专项，通过产学研联盟等方式新建了以企业为主导的50多个国家级技术中心，技术创新能力不断加强，攻克了一些技术壁垒，生物催化等技术应用取得突破，阿莫西林、维生素E等一批大品种生产技术水平提高，新产品、新技术开发成效明显。但是，目前我国化学药创制的技术水平，还缺乏系统扎实的集成积累。杜冠华认为，现阶段，技术创新更能直接推动产业的发展，如制剂创新、工艺改进、质量升级等技术创新，能在短期内带动整个产业的进步，形成规模经济效益和市场竞争力。
军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授认为，生物医药产业的发展由基础研究和应用研究两个方面支撑：基础研究往往只在针对科学难题、关键技术的点上突破；应用研究是着力系统工程和工艺技术体系，旨在实现实验室研究成果的产业化。以日本生物医药领域的科技投入为例，20%资金投入基础研究，80%资金投入新制剂与制剂新技术研发。
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梅兴国谈到，我国新药研发实验室成果转化率极低的瓶颈是产业转化能力，更深层次的原因则是忽视工程技术学科的发展，工程技术意识淡漠，工程技术人才欠缺。他强调，同样的处方，不同的厂家生产出来的产品却有着不同的药效，这说明工程技术也是医药产业的核心竞争力。不少国外的原研化学药我国现在没有能力仿制，不能够实现产业化的原因也在于此。
陈桂良也认为，造成我国制药业产业化水平低的原因主要有两方面：其一，是支持我国技术产业化的设备、辅料、技术落后，并且已经严重阻碍了药品质量的提高；其二，是技术的产研脱节。也就是说，即使研究基础扎实，而无法放大到生产水平，药品质量也很难提高。
军事医学科学院毒物药物研究所钟武研究员认为，仿制药的核心和技术瓶颈主要在原料药，少数在于具有难度的制剂。原料药的问题在于：实验室技术难以实现规模产业化；生产体系不规范；质量保障体系达不到要求；EHS体系(环境、健康和安全)没有建立，达不到国际化要求。而制剂的问题则在于：产业化设备、辅料落后。他强调，我国应该大力发展实时在线控制技术。
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专家也表示，我国的化学仿制药研发既要充分发挥高校和科研机构的作用，更要探索激励企业创新的有效途径和措施，把技术创新作为医药工业结构调整的关键环节，通过产、学、研、用的有效结合，通过全方位的鼓励技术创新，把药品质量真正提高到一个新的水平，使中国人能用上最好的药物。
化学药创新稳步前行
□ 本报记者 白 毅
体系初具规模
发展瞄准方向
随着科学技术的发展，特别是生命科学和有机化学发展的日新月异，一个个化学新药诞生，并推动着新药研究进入一个崭新的时代，“十二五”开局之年就有盐酸埃克替尼、艾瑞昔布、艾拉莫德三个一类新药隆重上市。国内药学专家表示，改革开放以来，特别是从“十一五”以来，我国化学新药创制工作取得了多层次的突破，“十二五”期间可望再上新台阶。
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体系初具规模
中国医学科学院药物研究所、中国药理学会理事长杜冠华教授表示，近年来，特别是从“九五”开始，国家就加大了新药创制的力度，特别对化学药新品种的关注意识和投入程度明显进步，包括“973”、“863”计划等都有课题涉及相关工作。在此带动下，科研机构、企业对化学新药的研发重视程度、投入也在不断增加，新品种不断涌现，已经从单纯仿制逐步向创新迈进，呈现出良好的发展势头。特别是2009年5月启动实施的我国医药科技领域有史以来任务最艰巨、投入最多、社会关注度最高的科技重大专项——“重大新药创制”，为我国医药产业实现由以仿制为主向以自主创新为主的战略性转变起到重要的推动作用。
经过“十一五”的努力，“重大新药创制”专项取得了丰硕成果。在2010年中国药学大会上，时任“重大新药创制”专项实施管理办公室副主任的王宏广曾介绍：截至当年9月底，在“重大新药创制”专项的支持下，全国已有16个品种获得新药证书，20个品种提交新药注册申请；还有10多个自主研发的新药在发达国家进行了临床试验，18个品种完成全部研究工作，36个品种处于Ⅲ期临床研究阶段，96个品种处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段；近200个品种处于临床前研究阶段，近500个候选药物正在研究之中。部分新药研发的创新性和质量明显提升，已接近国际先进水平，其中近2/3的新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的一类新药。
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杜冠华认为，专项中针对整个创新药物发展过程的各个环节，设立了各种平台、关键技术、创新基地，为化学药创新的研究和发展起到了积极推动作用。中国药学会药物化学专业委员会专家在编写的《2011年药学学科发展报告》中特别强调，专项中设立了先导化合物结构优化设计关键技术、活性化合物高效合成关键技术、大规模化合物样品制备关键技术、天然活性产物分离及分析关键技术、手性化合物合成与生物活性评价技术、药物大品种技术改造关键技术等研究专项，使广大药物化学研究人员能在创新药物研发链的上游阶段，包括药物分子的设计、发现、合成，以及药物的生产制造等方面发挥重要的作用，促进了我国化学新药的研究与开发。
“我国化学药创新研究的学科领域框架和技术平台体系已经基本构筑，显著提高了我国创新药物的基础和应用基础研究水平。”杜冠华表示。
但是，杜冠华认为，虽然我国在化学新药创制方面相关的基础研究、技术含量不断提高，产品表现出一定的优势，如盐酸埃克替尼等优秀品种崭露头角，但整体水平与国际相比还有差距，完全创新性不够，从理论研究到治疗效果再到产品特色还有所不足。
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发展瞄准方向
杜冠华表示，由于发现新分子实体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，瞄准新的发展方向来寻找化学新药。
近年来，随着生命科学和生物技术的迅速发展，分子生物学、分子药理学、功能基因组、蛋白质科学、理论和结构生物学、信息和计算机科学等学科与药学研究的交叉、渗透日益加强。专家表示，许多新技术、新方法不断融入新药设计与发现的研究中，加快了先导化合物发现的速度，提高了创新药物成功的几率。借助这些新学科、新技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的的筛选，从而可以发现新药。中国科学院院士、中国药学会副理事长陈凯先院士一直认为，新化学合成技术，特别是其与计算机辅助药物设计结合在先导化合物的发现与优化过程中，显示出巨大优势，取得了一批成功的实例，在避免后期因成药问题导致新药研发失败上发挥重要作用。杜冠华也表示，高通量药物筛选逐渐成为目前药物发现的重要模式之一。该模式符合药物发现的规律，是基于靶点的药物发现，技术已成熟，应用广泛。
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从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究，也是当前世界合成药物创新的发展趋势。中国医学科学院药物研究所去年9月就成立了晶型研究中心，所长蒋建东教授告诉记者，其目的就是利用药物晶型技术开展药物的晶型研究，突破制药我国新药研发和产业化的关键技术瓶颈。而在今年初发布的《医药工业“十二五”发展规划》中，就将晶型制备技术列为化学药的技术发展重点之一。
随着人们对系统生物学和病理学认识的提高，多靶点药物设计与治疗理念在药物发现过程中得到重视，这也引导了国内化学药创新朝多靶点的方向努力。蒋建东认为，针对单个生物分子靶点的药物治疗虽取得了一定成果，但效果有限。很多慢性病是细胞内生物分子调节网络的失衡过程，代表一个复杂的病理变化过程，这个调节一般由许多个生物分子组成完整的细胞内生物网络。如何能够了解这些网络，并通过调控发现更好的药物，是值得探索的问题，已成为创新药物研究的一个新动向。
专家表示，面对世界医药市场竞争十分激烈的形势，国家已将开发我国首创的具有自主知识产权，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重大疾病药物的合成研究列入中国《当前优先发展的高新技术产业重点领域指南》，我们应努力缩小差距，力争使我国的化学药创新工作早日走在世界前列。
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