《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(1至5)
治疗前的评估和咨询非常必要
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(1)
□ 蔡晧东
今年2月，第22届亚太地区肝病年会举行。在这次会议上，发布了新的慢性乙型肝炎和丙型肝炎治疗指南。这次发布的慢性乙型肝炎治疗指南是亚太地区肝病学会发布的第五个指南，有了更多的新内容和新进展。北京地坛医院蔡晧东教授参加此次会议后，撰文对此指南发表了看法与评价。这些分析对乙型肝炎的规范合理治疗具有重要意义，本版将连续刊载，供读者分享。
这次发布的《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》中，推荐意见的第一条就是：在药物治疗之前要对患者进行仔细评估和个体化咨询。指南强调，在治疗前，一定要对患者进行全面检查，了解患者的病史，特别强调了乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的定量检测和乙肝病毒(HBV)基因型的检测。
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HBsAg是乙型肝炎病毒最外层的包膜蛋白质，是感染乙型肝炎病毒后最先出现在血清中的病毒抗原。近些年来研究发现，HBsAg与肝细胞内病毒复制的模板cccDNA水平有一定的相关性。因此，在治疗前进行HBsAg的定量检测是非常有必要的。笔者近几年的经验是，对接受抗病毒治疗的患者一般每6～12个月定量检测1次；为了给患者节省费用，常常把乙肝五项指标中的HBsAg这一项挑出来单独检测。经过几年的观察，发现HBsAg水平特别高的患者，抗病毒治疗的时间可能很长；而HBsAg水平治疗后快速下降的患者，很可能治疗效果会很好。
但是对HBV基因型的检测，笔者大多没让患者做。因为这种检测花费较多，又不在医保报销范围内；而且，我国C基因型感染的患者很多，并不能因为C基因型疗效不好就不进行治疗，也不是C基因型的患者疗效都不好。另外，我国不是所有医院都能进行这项检测。
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》要求医生为患者进行个体化咨询服务，包括告诉患者乙型肝炎的传染性和传播情况、预防方法、疾病的发展阶段、监测的重要性、治疗的收益和风险、不同治疗的优缺点。笔者认为这是非常必要的。我们许多医生在治疗前不为患者进行咨询服务，只是要求患者治疗，而不告诉患者治疗的指征和治疗的收益与风险；只为患者开药，不向患者介绍治疗的长期性，使一些患者在治疗过程中发现肝功能正常或HBV DNA检测不到就盲目停药；一些医生只推荐自己喜欢使用的药物，不告诉患者每种药物的优缺点；一些医生只注意开药，而忽略了对患者的监测。这些做法都是非常不对的。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》把治疗前的评估和咨询放在推荐意见的第一条，可见治疗前的评估和咨询是非常重要的。
掌握治疗指征
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(2)
□ 蔡晧东
此次发布的《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》的推荐意见第2条再次强调：有病毒复制但谷丙转氨酶(ALT)持续正常或低水平升高的患者，除非有进展性肝纤维化或肝硬化，暂不建议治疗，但要对他们的病情进展和肝癌的发生进行密切监测。这一条已经成为包括我国在内，全球所有乙型肝炎治疗指南的共识。
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在临床实践中医生们发现，氨基转移酶正常的乙肝病毒携带者抗病毒疗效较差。这是因为多数慢性乙肝病毒感染者是在幼年期感染的。小时候，机体的免疫系统还不能“认识”病毒，所以长期与病毒“和平共处”，成为乙肝病毒携带者。此时应用抗病毒药物向乙肝病毒“出击”时，体内免疫系统的“积极性”没有发动起来，不仅不能控制“敌人”，还容易“暴露”我们的“武器”，使病毒“想”出对付药物的办法，即发生病毒变异，产生耐药，给以后的治疗带来困难。而这部分感染者肝脏病变也不太明显，可以暂时不治疗。
但是，有些患者尽管肝功能正常，乙肝病毒却在肝脏内悄悄地进行破坏，导致肝脏的纤维化逐渐加重，甚至形成肝硬化。因此，对这部分患者应进行严密的监测，经常进行肝功能和肝脏超声波的检查，如果发现变化，则及时治疗，防止疾病进展和肝细胞癌的发生。
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对肝脏纤维化进行评估
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(3)
□ 蔡晧东
本次发布的《亚太地区慢型乙型肝炎治疗指南》的推荐意见第3条是：对于有病毒复制的患者，如谷丙转氨酶(ALT)在正常值高限或轻度异常，或40岁以上的患者，如果没有临床肝硬化的证据，建议进行肝脏纤维化的评估。
评估方法可以选择肝穿刺活检，对肝脏炎症程度和纤维化程度进行分级和评分，排除其他原因导致的肝损害；也可以选择非侵袭性方法对肝脏纤维化程度进行评估。
慢性乙肝病毒感染者肝脏的炎症和纤维化程度与治疗及预后有密切的关系。一些表面上看来肝功能正常的乙肝病毒携带者，尤其是ALT在正常值高限或者轻度异常者，经肝组织活检发现10%的人肝组织基本正常，70%的人肝组织有轻微病变，20%的人有慢性活动性肝炎或肝硬化。前面80%的感染者可暂时不用治疗，后面20%的感染者则应该治疗。从这些人中找到哪些属于这20%需要治疗者是非常重要的。这些患者由于有肝脏损害，大多有明显的肝纤维化，因此，对患者进行肝纤维化的评估可为治疗提供参考。
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肝穿刺进行肝组织活检，通常是使用一种特制的细穿刺针，利用负压吸引或切割的方法，取出少许肝组织，在显微镜下直接观察肝细胞形态及病理改变。肝组织活检是一种能直接了解肝组织病理变化，对肝脏炎症和纤维化的程度进行分级和评分，做出较精确诊断的检查方法，也是肝脏疾病诊断和鉴别诊断的重要依据，是慢性肝炎诊断的“金标准”。
但肝穿刺毕竟要在肝脏上扎上一针，属于侵袭性检查，不是所有患者都能够接受。如果能用非侵袭性检查替代肝穿刺，对患者来说当然是好事。
非侵袭性检查评价肝纤维化的方法有：血清学纤维化标志物的检测、超声波或其他影像学检查、肝脏弹性测定。这些检查方法中，血清学纤维化标志物的检测会受到很多因素影响，不仅不准确，而且不能很好地对肝纤维化程度进行评估，各国乙型肝炎治疗指南均没有推荐这种检查方法。超声波或其他影像学检查有助于肝硬化的诊断，但不能准确地对轻、中度肝纤维化做出诊断。于是，人们想到了用一种机器在身体外面探查肝脏硬度的方法，因此发明了一种瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度的办法来评估肝纤维化程度。这种检查方法是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝脏纤维化的方法，为临床诊断与评价肝纤维化提供了一种新的手段。
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治疗时机的选择
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(4)
□ 蔡晧东
本指南与我国2010年发布的慢性乙型肝炎防治指南在抗病毒治疗时机选择方面类似：对于慢性HBV感染者，如果患者血清谷丙转氨酶(ALT)水平持续升高(两次监测间隔必须至少1个月)≥2×正常值上限(ULN)，同时HBeAg阳性者HBV DNA>20000IU/毫升；或者HBeAg阴性者HBV DNA>2000IU/毫升，则应考虑开始抗病毒治疗。对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。对于即将出现或已经出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察3～6个月以确认治疗的必要性。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》指出：如果患者的ALT急剧上升，大于正常值上限的5倍，可能会发展为重症肝炎或肝脏失代偿；也可能发生自发性HBeAg血清学转换，病情缓解。但是，对待这两种完全不同的结局治疗是完全不一样的。前者需要及早治疗，而后者为自发性病情缓解，则不用治疗。
我们如何鉴别这两种情况呢？根据笔者的临床经验，如果患者在ALT明显升高的同时，自觉症状很重，尤其是食欲不振和出现黄疸，往往是疾病加重的先兆，应尽早使用抗病毒药物治疗；如果患者ALT明显升高，自觉症状不明显，且HBV DNA和HBeAg定量检测逐渐下降，则可适当延缓治疗，严密监测，观察是否有可能发生自发性HBeAg血清学转换，病情缓解。
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治疗药物和策略的选择
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(5)
□ 蔡晧东
此次发布的指南，推荐既往没有使用核苷(酸)类药物治疗的初治患者可以使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定，胸腺肽α也可以应用；恩替卡韦或替诺福韦可以作为首选的核苷(酸)类药物；药物的选择应考虑到疗程、费用、药物的抗病毒作用及其不良反应。
从此指南的推荐中可以看出，对于既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者，指南并没有推荐一开始就联合用药。这是笔者非常赞成的，但对于药物推荐，有两点不同意见。
首先是胸腺肽α的应用问题。笔者比较赞成我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对胸腺肽α的建议：“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素(IFN)或核苷(酸)类药物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6毫克，每周2次，皮下注射，疗程6个月。”从我国的指南可以看出，胸腺肽α对乙肝的疗效并不确切，也缺乏特异性，只有“不能耐受或不愿接受”干扰素或核苷(酸)类药物的患者，而且要有条件(主要指经济条件，因为药物较贵)方可使用。由此可见，胸腺肽α治疗并非好的治疗选择。
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第二，尽管恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒作用很强，且耐药率很低，但并不是所有患者都可以以其作为首选，尤其是在我国，原因是：①替诺福韦在我国还没有正式上市，且价格较贵；②未生育的女性若首先选择恩替卡韦，如果在希望生育时尚不能停药，换用拉米夫定或替比夫定有一定的耐药风险，只有换用替诺福韦比较安全；如果她们首先选择阿德福韦，则以后生育时选择的范围就会更大。阿德福韦与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，生育时可以换用拉米夫定或替比夫定；替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且抗病毒作用强于阿德福韦，因此生育时也可换用替诺福韦。而且，在我们以往对贺维力(阿德福韦酯片)的研究中发现，女性和体重小于70公斤的患者阿德福韦的疗效较好，治疗1年HBV DNA阴转率可达到60%～70%。这些年来，笔者对未生育的女性大多首选阿德福韦治疗，效果大多很好，而且价格也便宜得多；③对于HBV DNA较低的患者也不一定都要首选恩替卡韦或替诺福韦。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(1)
□ 蔡晧东
今年2月，第22届亚太地区肝病年会举行。在这次会议上，发布了新的慢性乙型肝炎和丙型肝炎治疗指南。这次发布的慢性乙型肝炎治疗指南是亚太地区肝病学会发布的第五个指南，有了更多的新内容和新进展。北京地坛医院蔡晧东教授参加此次会议后，撰文对此指南发表了看法与评价。这些分析对乙型肝炎的规范合理治疗具有重要意义，本版将连续刊载，供读者分享。
这次发布的《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》中，推荐意见的第一条就是：在药物治疗之前要对患者进行仔细评估和个体化咨询。指南强调，在治疗前，一定要对患者进行全面检查，了解患者的病史，特别强调了乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的定量检测和乙肝病毒(HBV)基因型的检测。
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HBsAg是乙型肝炎病毒最外层的包膜蛋白质，是感染乙型肝炎病毒后最先出现在血清中的病毒抗原。近些年来研究发现，HBsAg与肝细胞内病毒复制的模板cccDNA水平有一定的相关性。因此，在治疗前进行HBsAg的定量检测是非常有必要的。笔者近几年的经验是，对接受抗病毒治疗的患者一般每6～12个月定量检测1次；为了给患者节省费用，常常把乙肝五项指标中的HBsAg这一项挑出来单独检测。经过几年的观察，发现HBsAg水平特别高的患者，抗病毒治疗的时间可能很长；而HBsAg水平治疗后快速下降的患者，很可能治疗效果会很好。
但是对HBV基因型的检测，笔者大多没让患者做。因为这种检测花费较多，又不在医保报销范围内；而且，我国C基因型感染的患者很多，并不能因为C基因型疗效不好就不进行治疗，也不是C基因型的患者疗效都不好。另外，我国不是所有医院都能进行这项检测。
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》要求医生为患者进行个体化咨询服务，包括告诉患者乙型肝炎的传染性和传播情况、预防方法、疾病的发展阶段、监测的重要性、治疗的收益和风险、不同治疗的优缺点。笔者认为这是非常必要的。我们许多医生在治疗前不为患者进行咨询服务，只是要求患者治疗，而不告诉患者治疗的指征和治疗的收益与风险；只为患者开药，不向患者介绍治疗的长期性，使一些患者在治疗过程中发现肝功能正常或HBV DNA检测不到就盲目停药；一些医生只推荐自己喜欢使用的药物，不告诉患者每种药物的优缺点；一些医生只注意开药，而忽略了对患者的监测。这些做法都是非常不对的。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》把治疗前的评估和咨询放在推荐意见的第一条，可见治疗前的评估和咨询是非常重要的。
掌握治疗指征
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(2)
□ 蔡晧东
此次发布的《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》的推荐意见第2条再次强调：有病毒复制但谷丙转氨酶(ALT)持续正常或低水平升高的患者，除非有进展性肝纤维化或肝硬化，暂不建议治疗，但要对他们的病情进展和肝癌的发生进行密切监测。这一条已经成为包括我国在内，全球所有乙型肝炎治疗指南的共识。
, 百拇医药
在临床实践中医生们发现，氨基转移酶正常的乙肝病毒携带者抗病毒疗效较差。这是因为多数慢性乙肝病毒感染者是在幼年期感染的。小时候，机体的免疫系统还不能“认识”病毒，所以长期与病毒“和平共处”，成为乙肝病毒携带者。此时应用抗病毒药物向乙肝病毒“出击”时，体内免疫系统的“积极性”没有发动起来，不仅不能控制“敌人”，还容易“暴露”我们的“武器”，使病毒“想”出对付药物的办法，即发生病毒变异，产生耐药，给以后的治疗带来困难。而这部分感染者肝脏病变也不太明显，可以暂时不治疗。
但是，有些患者尽管肝功能正常，乙肝病毒却在肝脏内悄悄地进行破坏，导致肝脏的纤维化逐渐加重，甚至形成肝硬化。因此，对这部分患者应进行严密的监测，经常进行肝功能和肝脏超声波的检查，如果发现变化，则及时治疗，防止疾病进展和肝细胞癌的发生。
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对肝脏纤维化进行评估
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(3)
□ 蔡晧东
本次发布的《亚太地区慢型乙型肝炎治疗指南》的推荐意见第3条是：对于有病毒复制的患者，如谷丙转氨酶(ALT)在正常值高限或轻度异常，或40岁以上的患者，如果没有临床肝硬化的证据，建议进行肝脏纤维化的评估。
评估方法可以选择肝穿刺活检，对肝脏炎症程度和纤维化程度进行分级和评分，排除其他原因导致的肝损害；也可以选择非侵袭性方法对肝脏纤维化程度进行评估。
慢性乙肝病毒感染者肝脏的炎症和纤维化程度与治疗及预后有密切的关系。一些表面上看来肝功能正常的乙肝病毒携带者，尤其是ALT在正常值高限或者轻度异常者，经肝组织活检发现10%的人肝组织基本正常，70%的人肝组织有轻微病变，20%的人有慢性活动性肝炎或肝硬化。前面80%的感染者可暂时不用治疗，后面20%的感染者则应该治疗。从这些人中找到哪些属于这20%需要治疗者是非常重要的。这些患者由于有肝脏损害，大多有明显的肝纤维化，因此，对患者进行肝纤维化的评估可为治疗提供参考。
, 百拇医药
肝穿刺进行肝组织活检，通常是使用一种特制的细穿刺针，利用负压吸引或切割的方法，取出少许肝组织，在显微镜下直接观察肝细胞形态及病理改变。肝组织活检是一种能直接了解肝组织病理变化，对肝脏炎症和纤维化的程度进行分级和评分，做出较精确诊断的检查方法，也是肝脏疾病诊断和鉴别诊断的重要依据，是慢性肝炎诊断的“金标准”。
但肝穿刺毕竟要在肝脏上扎上一针，属于侵袭性检查，不是所有患者都能够接受。如果能用非侵袭性检查替代肝穿刺，对患者来说当然是好事。
非侵袭性检查评价肝纤维化的方法有：血清学纤维化标志物的检测、超声波或其他影像学检查、肝脏弹性测定。这些检查方法中，血清学纤维化标志物的检测会受到很多因素影响，不仅不准确，而且不能很好地对肝纤维化程度进行评估，各国乙型肝炎治疗指南均没有推荐这种检查方法。超声波或其他影像学检查有助于肝硬化的诊断，但不能准确地对轻、中度肝纤维化做出诊断。于是，人们想到了用一种机器在身体外面探查肝脏硬度的方法，因此发明了一种瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度的办法来评估肝纤维化程度。这种检查方法是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝脏纤维化的方法，为临床诊断与评价肝纤维化提供了一种新的手段。
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治疗时机的选择
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(4)
□ 蔡晧东
本指南与我国2010年发布的慢性乙型肝炎防治指南在抗病毒治疗时机选择方面类似：对于慢性HBV感染者，如果患者血清谷丙转氨酶(ALT)水平持续升高(两次监测间隔必须至少1个月)≥2×正常值上限(ULN)，同时HBeAg阳性者HBV DNA>20000IU/毫升；或者HBeAg阴性者HBV DNA>2000IU/毫升，则应考虑开始抗病毒治疗。对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。对于即将出现或已经出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察3～6个月以确认治疗的必要性。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》指出：如果患者的ALT急剧上升，大于正常值上限的5倍，可能会发展为重症肝炎或肝脏失代偿；也可能发生自发性HBeAg血清学转换，病情缓解。但是，对待这两种完全不同的结局治疗是完全不一样的。前者需要及早治疗，而后者为自发性病情缓解，则不用治疗。
我们如何鉴别这两种情况呢？根据笔者的临床经验，如果患者在ALT明显升高的同时，自觉症状很重，尤其是食欲不振和出现黄疸，往往是疾病加重的先兆，应尽早使用抗病毒药物治疗；如果患者ALT明显升高，自觉症状不明显，且HBV DNA和HBeAg定量检测逐渐下降，则可适当延缓治疗，严密监测，观察是否有可能发生自发性HBeAg血清学转换，病情缓解。
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治疗药物和策略的选择
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(5)
□ 蔡晧东
此次发布的指南，推荐既往没有使用核苷(酸)类药物治疗的初治患者可以使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定，胸腺肽α也可以应用；恩替卡韦或替诺福韦可以作为首选的核苷(酸)类药物；药物的选择应考虑到疗程、费用、药物的抗病毒作用及其不良反应。
从此指南的推荐中可以看出，对于既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者，指南并没有推荐一开始就联合用药。这是笔者非常赞成的，但对于药物推荐，有两点不同意见。
首先是胸腺肽α的应用问题。笔者比较赞成我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对胸腺肽α的建议：“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素(IFN)或核苷(酸)类药物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6毫克，每周2次，皮下注射，疗程6个月。”从我国的指南可以看出，胸腺肽α对乙肝的疗效并不确切，也缺乏特异性，只有“不能耐受或不愿接受”干扰素或核苷(酸)类药物的患者，而且要有条件(主要指经济条件，因为药物较贵)方可使用。由此可见，胸腺肽α治疗并非好的治疗选择。
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第二，尽管恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒作用很强，且耐药率很低，但并不是所有患者都可以以其作为首选，尤其是在我国，原因是：①替诺福韦在我国还没有正式上市，且价格较贵；②未生育的女性若首先选择恩替卡韦，如果在希望生育时尚不能停药，换用拉米夫定或替比夫定有一定的耐药风险，只有换用替诺福韦比较安全；如果她们首先选择阿德福韦，则以后生育时选择的范围就会更大。阿德福韦与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，生育时可以换用拉米夫定或替比夫定；替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且抗病毒作用强于阿德福韦，因此生育时也可换用替诺福韦。而且，在我们以往对贺维力(阿德福韦酯片)的研究中发现，女性和体重小于70公斤的患者阿德福韦的疗效较好，治疗1年HBV DNA阴转率可达到60%～70%。这些年来，笔者对未生育的女性大多首选阿德福韦治疗，效果大多很好，而且价格也便宜得多；③对于HBV DNA较低的患者也不一定都要首选恩替卡韦或替诺福韦。
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