基因组学研究推动癌症个体化治疗 揭示癌变细胞进化过程
□ 刘伯宁
癌变是突变体细胞进化的结果
“司机突变”在突变中起决定作用
在世界范围内，临床上1/7的死亡病例是由于罹患癌症。但是，对于癌变发生的机制和细节，我们却知之甚少。今年5月，以破译人类基因组测序1/3序列著称的英国桑格研究所斯特拉顿(Mike Stratton)教授领导的研究小组，通过对乳腺癌患者基因组进行研究，从体细胞变异的角度，阐释了癌变发生的详细过程，并找出了诱发癌变的关键基因。同期，以我国华大基因研究院为主的科研团队，也通过对单个癌细胞进行基因测序，揭示了肾癌、骨髓瘤的癌细胞进化过程，表明了癌症个体化医疗的重要性。
癌变是突变体细胞进化的结果
癌症源于体细胞突变。基因发生突变的体细胞，在与正常体细胞生存竞争的过程中，不断进化，最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制地增殖，进而导致肿瘤的发生。这听起来很像是达尔文关于物种起源的“进化论”。两者的区别在于，物种的进化要历经成千上万年，而癌变的发生则只需要数年。这就是皮特·诺维(Peter Nowell)早先提出的“癌细胞进化”理论，它可以圆满地揭示癌症的发生、发展、转移等病理过程。
, 百拇医药
在癌变发生的过程中，体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹。就像是在一次次地加盖印戳。分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的印迹，就可以得到癌细胞完整的进化史。
斯特拉顿教授就是根据这个原理，通过研究21名乳腺癌患者的基因组，绘制出乳腺癌体细胞变异的进化树，据此阐释了癌变发生的详细过程：基因突变的体细胞首先会不断分化，形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”，只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时，通过这种方式，癌症基因在突变体细胞内不断累积，后者也逐渐完成了自身的进化。当某一突变体细胞的亚克隆占到其家族细胞总数的半数以上，患者就会在临床上表现出癌症的具体症状。
在临床上，只有癌变发展到一定程度，或者说，只有突变体细胞完成自身的进化，癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上，癌症的发生过程应以体细胞变异为起点，如此算来，患者早在十余年前就已经患上癌症。此项研究成果以《乳腺癌细胞生活史》为题发表在《细胞》杂志上。
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在此研究中，斯特拉顿教授还发现了一种独特的体细胞突变机制——“kataegis”模式，即在基因组一个小范围的区域，短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭，这种突变的频率与密度，犹如“疾风骤雨”一般，因此，该模式以“kataegis”(希腊语“暴风雨”的意思)来命名。在被研究的21名乳腺癌患者体内，至少有13人发生了“kataegis”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现，“katagis”突变模式的发生，可能与细胞中APOBEC蛋白家族有关。
“司机突变”在突变中起决定作用
体细胞突变会导致机体发生癌变，但是在癌变过程中，不同的体细胞突变所发挥的作用却不尽相同。2009年，斯特拉顿教授在《自然》杂志上发表文章，提出了“司机突变—乘客突变”学说。他将癌变的细胞比作高速公路上飞驰的汽车，能够直接导致癌变的体细胞突变称之为“司机突变”；而与癌症发生相关，但不是起主导作用的突变，则被称为“乘客突变”。
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近年来，癌症基因组的研究发现，癌变过程中与之相关的体细胞突变位点有成千上万处，但其中起决定作用的司机突变往往不足10处。在恶性胶质瘤、白血病、皮肤癌等患者体内，通常5个左右的司机突变就可直接导致癌症的发生。司机突变的个数，远远小于乘客突变的数目。如何从上万处体细胞突变中找到真正的罪魁祸首，并不容易。
斯特拉顿教授领导的研究小组通过对100名乳腺癌患者的基因组进行研究，经过逻辑算法分析后，在总计21000余处体细胞突变中找到了诱发癌变的9处关键突变。这也使得迄今为止，发现的乳腺癌司机突变累积达40个。更为复杂的是，这40个司机突变，在不同的患者体内会出现不同的组合。在研究的100名乳腺癌患者中，仅有28名患者体内只有一种司机突变，多数患者体内存在多种不同的司机突变组合，个别患者体内的司机突变最高可达6处。
斯特拉顿教授指出，“从目前的研究结果看，乳腺癌患者体内中至少存在70余种司机突变组合。司机突变的随机组合，导致了乳腺癌的治疗难度大为增加。”
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基因组学推动癌症个体化治疗
25年前，诺贝尔奖获得者杜尔贝克(R. Dulbecco)在《科学》上发表文章指出：“如果我们想更多地了解癌症，就必须深入研究细胞的基因组。”这被视为癌症研究的转折点。同时，这一论述也直接促成了“人类基因组计划”的启动。
本世纪初，人类基因组草图绘制完成，癌症研究开始进入基因组学阶段。除了英国桑格研究所启动的“癌症基因组计划”外，2005年美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动了“人类癌症基因图集”计划，旨在绘制500例癌症患者的基因图谱；2008年国际癌症基因组联合会成立，包括我国在内的9个国家，共同针对临床上的50余种癌症进行基因组学研究。在以上癌症基因组计划的推动下，近年来，诱发乳腺癌、皮肤癌、肺癌、脑瘤等癌症的关键基因不断地被确认。
今年3月，以我国华大基因研究院为主的科研团队，采用“单细胞外显子组测序技术”对血癌、肾癌进行基因组学研究。该方法只针对能表达为蛋白的DNA(占全基因组序列的1%)进行测序，因此更为经济、快速，同时比传统测序技术的分辨率和准确性更高。科研团队分别对一名骨髓瘤患者体内的58个癌细胞和一名肾癌患者的25个癌细胞进行基因测序，发现了肿瘤组织内部不同癌细胞有着非常大的差异。他们推断了肿瘤的复杂演化过程，并据此进一步明确了诱发癌变的一些重要司机突变。在传统的癌症治疗实践中，通常将一些药物直接用于某类癌症患者中，然而这些发现预示着不同患者的癌症组织差别很大，因此在用药前需要对每个患者的癌症组织进行仔细分析，才能够“对症下药”，也就是预示了癌症的个体化治疗的必要性与紧迫性。
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临床上的治疗策略主要针对数目占优势的突变体细胞或某一基因突变，如BRAF、EGFR、HER2等。以治疗乳腺癌的单抗药物赫赛汀(Herceptin)为例，它的作用靶点是癌细胞过度表达的HER2基因。倘若患者体内的癌细胞中，存在不含HER2基因的亚克隆，即便赫赛汀使用之初有效，随着此种癌细胞的进化、增殖，同样会导致癌症恶化或复发。这也就解释了为什么相同的治疗方案，面对不同的患者会有不同的疗效，治愈的癌症患者又存在病情复发的可能。
1977年，当皮特·诺维教授提出“癌细胞进化”理论时，同时指出：治愈患者的希望也许在于对不同的患者进行不同的治疗。随着癌症基因组学的研究成果应用于临床实践，这种个体化治疗的策略正在逐步成为现实。
(华大基因研究院侯勇对本文亦有贡献), 百拇医药
癌变是突变体细胞进化的结果
“司机突变”在突变中起决定作用
在世界范围内，临床上1/7的死亡病例是由于罹患癌症。但是，对于癌变发生的机制和细节，我们却知之甚少。今年5月，以破译人类基因组测序1/3序列著称的英国桑格研究所斯特拉顿(Mike Stratton)教授领导的研究小组，通过对乳腺癌患者基因组进行研究，从体细胞变异的角度，阐释了癌变发生的详细过程，并找出了诱发癌变的关键基因。同期，以我国华大基因研究院为主的科研团队，也通过对单个癌细胞进行基因测序，揭示了肾癌、骨髓瘤的癌细胞进化过程，表明了癌症个体化医疗的重要性。
癌变是突变体细胞进化的结果
癌症源于体细胞突变。基因发生突变的体细胞，在与正常体细胞生存竞争的过程中，不断进化，最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制地增殖，进而导致肿瘤的发生。这听起来很像是达尔文关于物种起源的“进化论”。两者的区别在于，物种的进化要历经成千上万年，而癌变的发生则只需要数年。这就是皮特·诺维(Peter Nowell)早先提出的“癌细胞进化”理论，它可以圆满地揭示癌症的发生、发展、转移等病理过程。
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在癌变发生的过程中，体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹。就像是在一次次地加盖印戳。分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的印迹，就可以得到癌细胞完整的进化史。
斯特拉顿教授就是根据这个原理，通过研究21名乳腺癌患者的基因组，绘制出乳腺癌体细胞变异的进化树，据此阐释了癌变发生的详细过程：基因突变的体细胞首先会不断分化，形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”，只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时，通过这种方式，癌症基因在突变体细胞内不断累积，后者也逐渐完成了自身的进化。当某一突变体细胞的亚克隆占到其家族细胞总数的半数以上，患者就会在临床上表现出癌症的具体症状。
在临床上，只有癌变发展到一定程度，或者说，只有突变体细胞完成自身的进化，癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上，癌症的发生过程应以体细胞变异为起点，如此算来，患者早在十余年前就已经患上癌症。此项研究成果以《乳腺癌细胞生活史》为题发表在《细胞》杂志上。
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在此研究中，斯特拉顿教授还发现了一种独特的体细胞突变机制——“kataegis”模式，即在基因组一个小范围的区域，短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭，这种突变的频率与密度，犹如“疾风骤雨”一般，因此，该模式以“kataegis”(希腊语“暴风雨”的意思)来命名。在被研究的21名乳腺癌患者体内，至少有13人发生了“kataegis”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现，“katagis”突变模式的发生，可能与细胞中APOBEC蛋白家族有关。
“司机突变”在突变中起决定作用
体细胞突变会导致机体发生癌变，但是在癌变过程中，不同的体细胞突变所发挥的作用却不尽相同。2009年，斯特拉顿教授在《自然》杂志上发表文章，提出了“司机突变—乘客突变”学说。他将癌变的细胞比作高速公路上飞驰的汽车，能够直接导致癌变的体细胞突变称之为“司机突变”；而与癌症发生相关，但不是起主导作用的突变，则被称为“乘客突变”。
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近年来，癌症基因组的研究发现，癌变过程中与之相关的体细胞突变位点有成千上万处，但其中起决定作用的司机突变往往不足10处。在恶性胶质瘤、白血病、皮肤癌等患者体内，通常5个左右的司机突变就可直接导致癌症的发生。司机突变的个数，远远小于乘客突变的数目。如何从上万处体细胞突变中找到真正的罪魁祸首，并不容易。
斯特拉顿教授领导的研究小组通过对100名乳腺癌患者的基因组进行研究，经过逻辑算法分析后，在总计21000余处体细胞突变中找到了诱发癌变的9处关键突变。这也使得迄今为止，发现的乳腺癌司机突变累积达40个。更为复杂的是，这40个司机突变，在不同的患者体内会出现不同的组合。在研究的100名乳腺癌患者中，仅有28名患者体内只有一种司机突变，多数患者体内存在多种不同的司机突变组合，个别患者体内的司机突变最高可达6处。
斯特拉顿教授指出，“从目前的研究结果看，乳腺癌患者体内中至少存在70余种司机突变组合。司机突变的随机组合，导致了乳腺癌的治疗难度大为增加。”
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基因组学推动癌症个体化治疗
25年前，诺贝尔奖获得者杜尔贝克(R. Dulbecco)在《科学》上发表文章指出：“如果我们想更多地了解癌症，就必须深入研究细胞的基因组。”这被视为癌症研究的转折点。同时，这一论述也直接促成了“人类基因组计划”的启动。
本世纪初，人类基因组草图绘制完成，癌症研究开始进入基因组学阶段。除了英国桑格研究所启动的“癌症基因组计划”外，2005年美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动了“人类癌症基因图集”计划，旨在绘制500例癌症患者的基因图谱；2008年国际癌症基因组联合会成立，包括我国在内的9个国家，共同针对临床上的50余种癌症进行基因组学研究。在以上癌症基因组计划的推动下，近年来，诱发乳腺癌、皮肤癌、肺癌、脑瘤等癌症的关键基因不断地被确认。
今年3月，以我国华大基因研究院为主的科研团队，采用“单细胞外显子组测序技术”对血癌、肾癌进行基因组学研究。该方法只针对能表达为蛋白的DNA(占全基因组序列的1%)进行测序，因此更为经济、快速，同时比传统测序技术的分辨率和准确性更高。科研团队分别对一名骨髓瘤患者体内的58个癌细胞和一名肾癌患者的25个癌细胞进行基因测序，发现了肿瘤组织内部不同癌细胞有着非常大的差异。他们推断了肿瘤的复杂演化过程，并据此进一步明确了诱发癌变的一些重要司机突变。在传统的癌症治疗实践中，通常将一些药物直接用于某类癌症患者中，然而这些发现预示着不同患者的癌症组织差别很大，因此在用药前需要对每个患者的癌症组织进行仔细分析，才能够“对症下药”，也就是预示了癌症的个体化治疗的必要性与紧迫性。
, 百拇医药
临床上的治疗策略主要针对数目占优势的突变体细胞或某一基因突变，如BRAF、EGFR、HER2等。以治疗乳腺癌的单抗药物赫赛汀(Herceptin)为例，它的作用靶点是癌细胞过度表达的HER2基因。倘若患者体内的癌细胞中，存在不含HER2基因的亚克隆，即便赫赛汀使用之初有效，随着此种癌细胞的进化、增殖，同样会导致癌症恶化或复发。这也就解释了为什么相同的治疗方案，面对不同的患者会有不同的疗效，治愈的癌症患者又存在病情复发的可能。
1977年，当皮特·诺维教授提出“癌细胞进化”理论时，同时指出：治愈患者的希望也许在于对不同的患者进行不同的治疗。随着癌症基因组学的研究成果应用于临床实践，这种个体化治疗的策略正在逐步成为现实。
(华大基因研究院侯勇对本文亦有贡献), 百拇医药