标示外使用不能离开循证医学指导
□ 易湛苗 刘 芳 翟所迪
编者按
药品标示外使用(off-label uses)是指药品使用的适应证、剂量、患者群体和给药途径不在药品监管部门批准的说明书范围之内，也称为“药品说明书之外的用法”。在临床用药过程中，医嘱或处方与药品说明书不符的情况普遍存在，是一个需要关注和规范的问题。循证医学强调，医生对患者的诊断、治疗、预防、康复和其他决策应当建立在目前最佳临床研究证据、临床医师经验及患者需求这3者有机结合的基础之上，标示外用药也应当符合这一要求。国外如何通过循证医学的证据科学有效地指导药品标示外使用，北京大学第三医院药剂科的几位药师发表在《中国循证医学杂志》上的文章，对此进行了分析研究，并引起了较为广泛的关注。编者现摘录部分内容，以飨读者。
虽然药品标示外使用的存在有其合理性，但是，也会带来更高的药物安全风险，特别是对于儿童、老年人等特殊人群。一项在德国Erlangen-Nuremberg大学附属医院儿科隔离病房完成的为期8个月的药物流行病学队列研究表明，接受药品标示外使用的患者发生药物不良反应的风险明显增加。此外，由于我国对药品标示外使用没有明确立法和出台相关的指导意见，药品标示外使用也可能给医疗机构和临床医生带来更多的法律纠纷。
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由于药品标示外使用有较大风险，在没有科学有效的法规约束的条件下，就需要循证医学的指导。不同级别的循证医学证据能为医生采用药品标示外使用提供参考，制定出相关的治疗措施。在美国等发达国家，已经有了相关经验，现介绍给大家。
循证医学证据来源
在美国，有关药品标示外使用的权威资料来源最初有3种：美国医学会-药品评价(AMA-DE)、美国药典-药物情报(USP-DI)和美国医院药典服务-药物信息(AHFS-DI)。但是，在过去的15年里，药品标示外使用的权威资料发生了很大变化。
目前，全美国15家顶级医院，包括约翰霍普金斯医院、杜克医学中心等都使用“Micromedex临床及循证医药学数据库”(HCS)。DRUGDEXSystem为HCS的主要数据库之一，它是以药品通用名为线索编撰，经国际专家评审而成，主要针对药品临床使用信息的药品专论数据库。其中收录的药品涵盖FDA批准药、在研处方药、非处方药、非美国制剂，共收录超过2300个药物专论。每一药品的专论详细探讨了该药物的使用情况，包括剂量、药物代谢动力学、注意事项、相互作用、疗效比较、标示内和标示外用法及药物临床应用等内容。其中引用了大量的案例、文献和药物治疗的比较信息，信息量极大，每周更新1次(网络版)，具有很高的参考价值和权威性。这些权威资料使得医疗工作者能获得最新、最有效的药品标示外使用证据。
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证据分级和推荐强度
决策者面对大量的研究信息，不可能花费大量时间和精力去检索和评价证据的质量，因此需要研究人员建立证据分级标准和推荐强度，对证据的可靠性进行分级，以便决策者能将注意力集中于高质量的证据。
1998年，由临床流行病学及循证医学专家共同制定了新的循证证据分级标准，并于2001年5月正式发表在英国牛津循证医学中心的网站上，这一标准在2009年3月更新。牛津循证医学中心将证据级别分为l0级：1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4、5；对应的推荐强度分为4级：证据级别1a~lc对应A级推荐强度，2a~3b对应B级，4对应C级，5对应D级。
该标准首次在证据分级的基础上提出了分类概念，涉及治疗、预防、病因、危害、预后、诊断、经济学分析7个方面，更具针对性和适用性，成为循证医学教学和循证临床实践中公认的经典标准，也是循证教科书和循证期刊使用最广泛的标准。但是，该标准过于复杂和深奥，初次接触循证医学的医务人员不易理解和掌握。
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而在HCS的DRUGDEX System里，在列出药品标示外使用的同时，也列出了相关的推荐强度和证据强度级别。其中推荐强度分为4级(Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ)，证据强度分为3级(A、B、C)。研究人员在检索到药品标示外使用之后，不需要自行分级，即可掌握相关的研究证据，节约了研究时间。同时，与2009年的牛津证据分级相比，该系统推荐强度和证据强度分级较为简单，更便于初次接触循证医学的医务人员理解和掌握。
药品标示外使用是医生日常处方的重要组成部分，这种方式是对目前药品审批制度漏洞的补充，有利于为患者提供更好的治疗方法，同时对药物发展十分重要。但标示外使用又有较大风险，在没有科学有效的法规约束的条件下，需要循证医学的指导。
目前，国内外尚未建立一种系统的药品标示外使用的循证评价方式。通过综合国内外相关研究文献，从循证证据来源、证据分级及推荐强度3方面探讨药品标示外使用的循证医学评价方法，可以初步建立一种系统的药品标示外使用的循证医学评价方法。对药品标示外使用进行循证医学评价时，除参考国外相关的权威资料外，还可补充检索国内外相关的数据库，并对证据及推荐强度进行分级。在有较高质量证据，同时没有其他更好的治疗方法时，才应当采用标示外使用的治疗方式。对于没有高质量循证证据支持的药品标示外使用，需要相关部门进行进一步的研究及干预，促进药品标示外使用的合理化和规范化，减少不合理用药，保障患者用药安全。, 百拇医药
编者按
药品标示外使用(off-label uses)是指药品使用的适应证、剂量、患者群体和给药途径不在药品监管部门批准的说明书范围之内，也称为“药品说明书之外的用法”。在临床用药过程中，医嘱或处方与药品说明书不符的情况普遍存在，是一个需要关注和规范的问题。循证医学强调，医生对患者的诊断、治疗、预防、康复和其他决策应当建立在目前最佳临床研究证据、临床医师经验及患者需求这3者有机结合的基础之上，标示外用药也应当符合这一要求。国外如何通过循证医学的证据科学有效地指导药品标示外使用，北京大学第三医院药剂科的几位药师发表在《中国循证医学杂志》上的文章，对此进行了分析研究，并引起了较为广泛的关注。编者现摘录部分内容，以飨读者。
虽然药品标示外使用的存在有其合理性，但是，也会带来更高的药物安全风险，特别是对于儿童、老年人等特殊人群。一项在德国Erlangen-Nuremberg大学附属医院儿科隔离病房完成的为期8个月的药物流行病学队列研究表明，接受药品标示外使用的患者发生药物不良反应的风险明显增加。此外，由于我国对药品标示外使用没有明确立法和出台相关的指导意见，药品标示外使用也可能给医疗机构和临床医生带来更多的法律纠纷。
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由于药品标示外使用有较大风险，在没有科学有效的法规约束的条件下，就需要循证医学的指导。不同级别的循证医学证据能为医生采用药品标示外使用提供参考，制定出相关的治疗措施。在美国等发达国家，已经有了相关经验，现介绍给大家。
循证医学证据来源
在美国，有关药品标示外使用的权威资料来源最初有3种：美国医学会-药品评价(AMA-DE)、美国药典-药物情报(USP-DI)和美国医院药典服务-药物信息(AHFS-DI)。但是，在过去的15年里，药品标示外使用的权威资料发生了很大变化。
目前，全美国15家顶级医院，包括约翰霍普金斯医院、杜克医学中心等都使用“Micromedex临床及循证医药学数据库”(HCS)。DRUGDEXSystem为HCS的主要数据库之一，它是以药品通用名为线索编撰，经国际专家评审而成，主要针对药品临床使用信息的药品专论数据库。其中收录的药品涵盖FDA批准药、在研处方药、非处方药、非美国制剂，共收录超过2300个药物专论。每一药品的专论详细探讨了该药物的使用情况，包括剂量、药物代谢动力学、注意事项、相互作用、疗效比较、标示内和标示外用法及药物临床应用等内容。其中引用了大量的案例、文献和药物治疗的比较信息，信息量极大，每周更新1次(网络版)，具有很高的参考价值和权威性。这些权威资料使得医疗工作者能获得最新、最有效的药品标示外使用证据。
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证据分级和推荐强度
决策者面对大量的研究信息，不可能花费大量时间和精力去检索和评价证据的质量，因此需要研究人员建立证据分级标准和推荐强度，对证据的可靠性进行分级，以便决策者能将注意力集中于高质量的证据。
1998年，由临床流行病学及循证医学专家共同制定了新的循证证据分级标准，并于2001年5月正式发表在英国牛津循证医学中心的网站上，这一标准在2009年3月更新。牛津循证医学中心将证据级别分为l0级：1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4、5；对应的推荐强度分为4级：证据级别1a~lc对应A级推荐强度，2a~3b对应B级，4对应C级，5对应D级。
该标准首次在证据分级的基础上提出了分类概念，涉及治疗、预防、病因、危害、预后、诊断、经济学分析7个方面，更具针对性和适用性，成为循证医学教学和循证临床实践中公认的经典标准，也是循证教科书和循证期刊使用最广泛的标准。但是，该标准过于复杂和深奥，初次接触循证医学的医务人员不易理解和掌握。
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而在HCS的DRUGDEX System里，在列出药品标示外使用的同时，也列出了相关的推荐强度和证据强度级别。其中推荐强度分为4级(Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ)，证据强度分为3级(A、B、C)。研究人员在检索到药品标示外使用之后，不需要自行分级，即可掌握相关的研究证据，节约了研究时间。同时，与2009年的牛津证据分级相比，该系统推荐强度和证据强度分级较为简单，更便于初次接触循证医学的医务人员理解和掌握。
药品标示外使用是医生日常处方的重要组成部分，这种方式是对目前药品审批制度漏洞的补充，有利于为患者提供更好的治疗方法，同时对药物发展十分重要。但标示外使用又有较大风险，在没有科学有效的法规约束的条件下，需要循证医学的指导。
目前，国内外尚未建立一种系统的药品标示外使用的循证评价方式。通过综合国内外相关研究文献，从循证证据来源、证据分级及推荐强度3方面探讨药品标示外使用的循证医学评价方法，可以初步建立一种系统的药品标示外使用的循证医学评价方法。对药品标示外使用进行循证医学评价时，除参考国外相关的权威资料外，还可补充检索国内外相关的数据库，并对证据及推荐强度进行分级。在有较高质量证据，同时没有其他更好的治疗方法时，才应当采用标示外使用的治疗方式。对于没有高质量循证证据支持的药品标示外使用，需要相关部门进行进一步的研究及干预，促进药品标示外使用的合理化和规范化，减少不合理用药，保障患者用药安全。, 百拇医药