抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则
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抗肿瘤药(Antitumor Drugs)为一类对肿瘤细胞有杀灭作用或干扰其生长和代谢的药物。近30余年来，药物治疗在临床肿瘤内科学上已经形成一个新的治疗手段，治疗水平在不断提高，疗效也在得到充分的肯定，循序渐进地从姑息性治疗向根除性治疗发展。但抗肿瘤药的毒性和不良反应非常严重，这缘于几个方面：有些药品本身即是细胞毒类药；选择性差，在杀伤肿瘤细胞时也会杀伤人体正常细胞，尤其是人体快速生长的细胞(骨髓、胃肠黏膜、皮肤、生殖腺、淋巴网状内皮细胞等)；绝大多数药品具有腐蚀性、刺激性、致敏性、致畸性、致癌性；抗肿瘤药在体内产生大量降解物质，如嘌呤、尿酸；特异性损伤器官，如心、肝、肾、肺、膀胱等；母体药和代谢物具有蓄积性等。因此，抗肿瘤药的毒性和不良反应非常多、广、重，主要涉及以下方面：
骨髓抑制 表现为白细胞计数、血小板、红细胞计数和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外，几乎所有的细胞毒药，均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10天，但是某些药物可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。因此，在每次治疗前须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复，应酌情减少用药剂量或推迟治疗时间。对中性白细胞计数减少，或由此带来的发热患者，应当应用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，必要时考虑给予抗菌药物治疗。
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消化道反应 包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝酶AST及ALT升高等。对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3受体阻断剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼；对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐发作者，也可给予神经激肽受体阻断剂阿瑞吡坦，提高对恶心和呕吐的控制。为预防迟发症状，可口服地塞米松，可以单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。
口腔黏膜反应 如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症，多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关。防止和处理这些并发症，应进行有效的口腔护理(经常洗漱口腔)。
脱发 抗肿瘤药引起的脱发几乎在用药1周或2周后产生。对于脱发，迄今尚无药理学上的防治方法，国外曾探索使用冰帽等措施。
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神经系统毒性 如奥沙利铂、长春碱类及紫衫类可致周围神经炎，应进行积极预防和处理。
高尿酸血症 化疗可诱导高尿酸血症，且与急性肾衰竭有关。为防止出现，别嘌醇应在治疗肿瘤化疗前24小时开始使用，且应大量补充水分。
泌尿道上皮毒性 出血性膀胱炎是泌尿系统毒性的表现，使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时会出现，是由于代谢物丙烯醛所致。美司钠可防止泌尿道毒性的发生。
大多数细胞毒类药都有致畸性，对妊娠及哺乳期妇女禁用或慎用。
绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激，给患者带来痛苦，甚至可造成皮下组织坏死。因此，在使用化疗药物时，应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理，减少药物血管外渗的风险。
酪氨酸激酶抑制剂引起高血压的应对
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酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinase Inhibitor，TKI)中的索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼均可引起高血压，尤其是舒张压，发生率为17%左右。血压升高可能与药物减少肿瘤组织中血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变NO的代谢有关。因此，对肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。
同时对引起的严重高血压宜选择ACEI中的雷米普利或ARB的洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦等降压，但不能应用钙通道阻滞剂(CCB)。因为CCB主要由CYP3A4代谢，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通过CYP3A4代谢，因此具有肝酶抑制代谢和竞争排泄的相互作用，不宜选择，对持续的高血压者可及时停药。
泌尿道上皮毒性的解救
出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis)是泌尿系统毒性的表现，使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时会出现，是由于代谢物丙烯醛所致。美司钠可防止泌尿道毒性的发生，在使用异环磷酰胺中作为常规治疗措施，也用于使用大剂量环磷酰胺的患者(如超过2克)，或既往使用环磷酰胺曾出现泌尿道上皮毒性的患者。
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美司钠的解毒机制在于：环磷酰胺在体内产生4-羟基代谢物和丙烯醛，美司钠可与丙烯醛双链结合，形成稳定的硫醚化合物，可降低尿液中4-羟基代谢物的降解速度，形成一种相对稳定的4-羟基环磷酰胺与美司钠缩合而成的物质，此物质无毒性，可以解除毒性。美司钠可明显地减少异环磷酰胺及环磷酰胺对泌尿道的刺激。
美司钠一般静脉注射，常用剂量为异环磷酰胺和环磷酰胺的20%，时间为0时段、4小时后及8小时后的时段。但在应用中要注意监护：
自身免疫功能紊乱的患者使用本品发生过敏反应的病例较肿瘤患者为多，应预先评估后在医护人员的监督下使用。
本品的保护作用只限于泌尿系统的损害。当使用本品治疗时可引起尿酮试验假阳性反应。
对本品或其他含巯醇化合物过敏者禁用；妊娠及哺乳期妇女慎用；儿童应酌情增量或缩短给药的间隔时间。 □ 张石革
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发生口腔溃疡的应对
口腔黏膜的上皮细胞是人体新陈代谢和生长最快的细胞，抗肿瘤药的细胞毒性首先损伤上皮细胞，导致口腔黏膜反应，如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症，多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关，分子靶向药吉非替尼、依马替尼、索拉替尼、舒尼替尼也可引起口腔溃疡、黏膜炎。应对口腔溃疡的措施有：
进行有效口腔护理(常用3%碳酸氢钠、1.5%过氧化氢、0.1%氯己定溶液漱口)。
真菌感染应用制霉素液(1000U/100毫升)漱口；
局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，并应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。
防止和处理这些并发症，应进行有效的口腔护理(经常洗漱口腔)。
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皮肤干燥或甲沟炎症的应对
许多抗肿瘤药如吉非替尼、依马替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、吉西他滨等在治疗数周后，35%左右患者的胳膊和大腿(手、足、指趾关节)会干燥伴瘙痒，部分发展为皮脂缺乏性湿疹，尤其是老年人。
另一些抗肿瘤药吉非替尼、厄罗替尼、去氧氟尿苷、卡培他宾有致甲沟炎的报告，使甲外侧肉芽组织形成并向甲内生长，伴有红斑、压痛、指甲外侧隆起、开裂、化脓性肉芽肿；帕尼单抗、西妥昔单抗可造成甲床炎；甲氨蝶呤、环磷酰胺可使指甲脱落；表柔比星、多柔比星可致甲床部位色素沉着、指甲松离。氟尿嘧啶用后可出现皮炎、皮肤肥厚、皮疹和甲床变黑等。为防治皮肤干燥，应避免使用肥皂，缩短淋浴时间，尽量用温水；尽量使用润肤乳、20%尿素乳膏、局部糖皮质激素制剂。预防指甲病的措施有：常剪指甲，保持甲周卫生；口服抗生素，米诺环素或多西环素100毫克/天。
抗肿瘤药注射液外渗时的应对
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绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激性，给患者带来痛苦，甚至可造成皮下组织坏死。因此，在使用化疗药物时，应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理，减少药物血管外渗的风险：化疗应当由具有资质的专业人员操作；当化疗药渗漏时，应立即停止注射；根据化疗药的特性采取相应的防治措施，一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭，局部进行冷敷(禁忌热敷)，以减轻皮肤坏死的机会；局部使用解毒剂是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节，根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭，即由疼痛或肿胀区域行多点注射：地塞米松5毫克加利多卡因100毫克局部封闭，一日1次，连续3天，以减轻局部疼痛和炎症反应；给予氢化可的松琥珀酸钠50～200毫克或8.4%碳酸氢钠5毫升加地塞米松4毫克，局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射；透明质酸酶300U加0.9%氯化钠注射液2毫升局部注射，或透明质酸酶2毫升加地塞米松5毫克加5%利多卡因2毫升局部注射。
抗肿瘤药诱发腹泻的应对
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抗肿瘤药的消化道毒性是普遍和严重的，包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝毒性等。腹泻不仅影响患者的生活质量，且降低疗效。在厄罗替尼的3期研究中，55%患者出现腹泻，而安慰剂组有19%。治疗组3～5级的腹泻发生率有6%，而安慰剂组小于1%。而其他酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼应用腹泻发生率为40%～60%、依马替尼和索拉替尼45%、舒马替尼20%。索拉非尼多在1周后发生，而EGFR抑制剂引起腹泻的中位时间多在14天。与剂量呈依赖性。预防腹泻的措施有：减少剂量；应用洛哌丁胺，首次腹泻后给予4毫克，每隔4小时给2毫克，一日16毫克；餐中及餐后1小时避免饮水，减缓食物通过速度，延缓腹泻。
几乎所有抗肿瘤药包括靶向抗肿瘤药吉非替尼、依马替尼、索拉替尼、舒尼替尼均有引起恶心、呕吐、食欲减退的报告。预防呕吐的措施有：进食前1小时或进食后2小时服药；应用甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明、氯丙嗪，严重者可给予5-羟色胺3受体阻断剂(昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼)；对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐者，可给予神经激肽受体阻断剂阿瑞吡坦，提高对恶心和呕吐的控制，为预防迟发症状，可服地塞米松或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用；对脱水严重者可补充液体及电解质。
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抗肿瘤药引发呕吐的应对
5-HT3受体阻断剂可拮抗5-HT3受体，抑制催吐化学感受区，代表药有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、吲地司琼等，在作用上具有高效、强效的镇吐作用，广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所引起的恶心和呕吐。多项报道已证实，5-HT3受体阻断剂联合应用地塞米松或其他糖皮质激素，对预防癌症化疗引起的急性呕吐是最有效和最佳的治疗方案。
严格控制适应指征 5-羟色胺3受体阻断剂仅适于由癌症化疗后或手术所致的呕吐。对妊娠呕吐可选服维生素B6；晕动性或内耳眩晕性呕吐可选用抗组胺药；恐高症或海空作业时呕吐选服甲氧氯普胺(胃复安)；胃动力低下或消化不良所致的呕吐选用促胃肠动力药，如多潘立酮(吗丁林)、莫沙必利。
依据半衰期指定给药方案 托烷司琼代谢与CYP2D6系相关，分为快、慢代谢型，快代谢型人体的半衰期为7小时，慢代谢型可达30小时。另托烷司琼在肝脏的首过效应与剂量有关，5～15毫克时，其生物利用度大于60%，而45毫克或以上剂量时可增至100%。多拉司琼在体内迅速代谢为作用更强的氢多拉司琼，后者的半衰期为7～9小时。因此宜依据药物半衰期而制定给药方案，昂丹西酮一日3～4次，其他5-HT3受体阻断剂的半衰期长，可一日1次。
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警惕不良反应 5-羟色胺3受体阻断剂常见头痛、偏头痛、烦躁、焦虑、失眠、抑郁、心悸、便秘、腹泻、口干、口渴、皮疹、头部和上腹部发热感反应；偶见发热、畏寒、疲乏、双足痉挛、暂时性AST及ALT增高、过敏及锥体外系反应；罕见支气管痉挛、心动过速、低血钾症、心电图改变、QT间期改变、癫痫大发作。昂丹司琼可引起精神障碍和焦虑。
对严重肝功不全者，昂丹司琼的一日总量不宜超过8毫克。腹部手术者不宜使用，以免掩盖回肠或胃扩张症状。
对高血压未控制者，托烷司琼或多拉司琼的一日剂量不得超过10毫克。另外托烷司琼与食物同服可使其吸收略延迟；与利福平或其他肝药酶诱导药物合用需增加剂量。
5-羟色胺受体阻断剂对妊娠期妇女慎用，哺乳期妇女接受治疗时应停止哺乳。
对化疗导致迟发性呕吐的首选药
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阿瑞匹坦(Aprepitant)为神经激肽受体阻断剂，止吐的作用机制不同于5-HT3受体阻断剂，其通过阻断大脑中神经激肽-1(NK-1)受体而起到止吐作用。由经顺铂和其他高度致吐化疗药于化疗后接受5-HT3受体阻断剂治疗的肿瘤患者，约有半数不会出现恶心、呕吐症状，但阿瑞匹坦可控制化疗后急性及迟发性的恶心、呕吐。有些迟发性恶心、呕吐是在患者接受化疗药(大剂量顺铂)治疗后24小时以后发生的。阿瑞匹坦口服剂量为第一日125毫克，于化疗前l小时内服用，第2～3日为80毫克，于每日早晨服用1次(进食和不进食均可)，连续服用3天。但应注意：对过敏者禁用；对正接受华法林治疗的患者，联合应用阿瑞匹坦时应每3日检测一次血常规，以确定是否需要调整华法林剂量。阿瑞匹坦可与一些药物发生相互作用，其中包括一些化疗药、口服避孕药、抗凝血药等，阿瑞匹坦是肝酶CYP3A4的阻断剂，禁与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等药联合应用，对接受通过CYP3A4途径代谢的药物治疗的患者应慎用。
预防紫杉醇所致呕吐的应对
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紫杉烷类药物是一类新型抗微管药物，可促进微管双聚体装配成微管并通过干扰去多聚化过程使微管稳定，从而抑制微管网正常动力学重组导致细胞分裂受阻。它是一类广谱抗肿瘤药，包括紫杉醇(Paclitaxel)和多西他赛(Docetaxel)，其作用机制相似，但抗瘤谱并不完全一致，二者的不良反应亦不完全一致。如紫杉醇因其以特殊溶媒Cremophor-EL进行溶解而可能导致严重的超敏反应，发生率高达39%，几乎均发生在最初给药后10分钟，表现为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、呼吸困难、低血压、胸痛、血管神经性水肿等。
为预防过敏反应，需常规进行糖皮质激素、抗组胺药和组胺H2受体阻断剂的预处理，以防止严重的超敏反应。预防用药，在治疗前12小时及6小时口服地塞米松20毫克，治疗前30～60分钟肌内注射苯海拉明50毫克，以及治疗前30～60分钟静脉注射西咪替丁300毫克或雷尼替丁50毫克。
紫杉醇的外周神经毒性也更为常见，其具体机制尚未明了，可能与剂量累积有关，也可能与溶媒的神经毒性有关；紫杉醇另一重要不良反应为心脏毒性，常见的有心动过缓和无症状的低血压。多西他赛与其相比，神经毒性和心脏毒性都较轻，但其骨髓抑制较明显，为主要剂量限制性毒性，另外其可导致持续的液体潴留，也会发生超敏反应，因此建议口服地塞米松以减少液体潴留和超敏反应。, 百拇医药