抗癫痫药丙戊酸或可治疗多发性硬化 等
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哈医大专家对心脏缺陷研究有新认识 GATA-4基因单倍缺失与先心病相关
GATA-4基因单倍缺失与先心病相关
本报黑龙江讯 作为调控心肌细胞分化和功能的关键性基因——GATA-4的重复是否能够导致先心病在学术界始终存有争议。哈尔滨医科大学附属第一医院心血管外科主任刘宏宇教授课题组在最新出版的美国《循环》杂志(心血管病遗传分册)上发表的一篇学术论文，对此问题给出了有价值的答案：课题组对GATA-4基因的检出率显著高于以前估计的结果；同时认定，GATA4的单倍缺失可显示出包括先天性心脏病在内的多种临床表现。
基因GATA-4位于人类8号染色体短臂，其编码的GATA-4蛋白参与心脏的形成与发育。既往的相关报道已经证实，其基因的单倍剂量不足与先心病发生关系密切，但对GATA-4重复是否引发先心病则有争论。就此，刘宏宇及其博士生周新刚与美国密苏里大学堪萨斯分校儿童慈善医院专家合作，开展了《心脏缺陷少见于携带包括GATA-4在内的8p23.1基因组重复的患者》课题的研究。他们通过高分辨率比较基因组杂交芯片技术，连续评估了美国一家儿童慈善医院1645例患有先天发育异常的儿童，并应用实时定量聚合酶链反应、原位荧光杂交技术及染色体组型对芯片检测结果进行了验证。
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研究结果发现，其中8名患儿和两名家长携带含有GATA-4的病原性基因组失衡，其中4名患儿带有一个-4.0Mb的节段性重复，此节段位于两个嗅觉感受器基因簇之间，约占被检测病例总数的0.24%。这4例患儿都没有先心病或其他心脏疾病，只是其中一名患儿的母亲有主动脉瓣狭窄的病史，并将此变异遗传给了自己的孩子。两名携带有包括GATA-4重复在内的多基因组异常的患儿则患有复杂的先心病。在另外3个带有GATA-4缺失的患儿中，只有1人患有房间隔缺损和室间隔缺损。
通过观察，专家认为，GATA-4重复的个体较少发生心脏发育缺陷，以前的研究对GATA-4重复的发生率低估，但有包括GATA-4在内的多基因组异常者先心病高发，这支持了国外学者的“二次打击模型理论”。观察还发现，GATA-4的单倍缺失可表现为包括先天性心脏病在内的多种临床表现。
专家评价指出，上述研究成果有助于对GATA-4的重复是否能够导致先心病争议问题的理解和判定。明确先心病的病因学，将会提高先心病的诊断、治疗和预后，可减少医疗保健系统的负担，更重要的是减少先心病患儿家庭的负担。
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(衣晓峰 冯宇曦)
DKK1蛋白可作为肝癌血清诊断标志物 与甲胎蛋白合用，可将肝癌总体诊断率提高至88%
与甲胎蛋白合用，可将肝癌总体诊断率提高至88%
本报上海讯 在肿瘤血清蛋白标志物DKK1用于肝细胞癌血清诊断的大规模临床多中心试验研究中，癌基因及相关基因国家重点实验室覃文新研究组证明，该蛋白可作为肿瘤标志物用于肝细胞癌的血清诊断。近日，该研究成果经“快速通道”在线发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。据介绍，这是我国科学家首次在国际一流临床肿瘤学和肿瘤转化医学杂志上发表具有原始创新和自主知识产权的肿瘤血清蛋白标志物Ⅱ期临床试验研究论文。
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覃文新介绍说，DKK1蛋白对肝细胞癌总体诊断的敏感性为69.1%，特异性为90.6%；特别是对早期肝细胞癌和小肝癌的诊断敏感性为70.9%和58.5%，特异性为90.5%和84.7%。同时，DKK1蛋白能够弥补甲胎蛋白对肝细胞癌诊断能力的不足，对甲胎蛋白阴性肝细胞癌的诊断敏感性为70.4%，特异性为90%，并可从甲胎蛋白阳性的慢性乙型肝炎及肝硬化等高危患者中鉴别诊断肝细胞癌，鉴别诊断敏感性达69.1%，特异性为84.7%。DKK1蛋白与甲胎蛋白联合应用，可将肝细胞癌总体诊断率提高至88%。手术后患者血中的DKK1浓度迅速下降，因而血清DKK1蛋白亦可作为肝癌疗效监测和预后判断指标。
该临床试验由复旦大学附属中山医院、第二军医大学东方肝胆外科医院、苏州大学附属第一医院和上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所等共同完成。论文第一作者、博士研究生沈秋瑾说：“我们现已初步研制出具有自主知识产权的血清DKK1蛋白检测系统，后续工作正在进行中。”覃文新则表示，该标志物的临床转化工作需要在政府和企业的共同努力下推进，以尽早在临床应用。
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据悉，研究人员所申请的国际专利“DKK1在癌症诊断中的应用”已于近日获美国专利授权。
(岳阳)
新型HIV-1病毒样颗粒表达系统制备成功 可据此开发针对HIV-1疫苗的有效组分
可据此开发针对HIV-1疫苗的有效组分
本报上海讯 近日，中国科学院上海巴斯德研究所研究员周保罗领衔的研究团队在世界上首次利用昆虫果蝇S2细胞表达系统，制备出了艾滋病病毒(HIV)-1病毒样颗粒(VLP)，并使小鼠体内产生抗体反应，能够对HIV产生免疫。该成果已在线发表在国际知名期刊《病毒学杂志》(《Journal of Virology》)上。
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HIV自1981年首次被发现以来，其感染在世界范围内迅速流行。然而，目前全世界还未找到针对HIV的特效治疗方法，一般药物只能控制病毒复制，而不能彻底清除病毒。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段。
为攻克这一堡垒，周保罗领衔的研究团队创造性地利用昆虫果蝇S2细胞表达系统，首次制备出HIV-1病毒样颗粒表达系统。此前，世界各国科研人员采用大到哺乳动物细胞，小到真菌细胞进行实验，但都没有起到很好效果。
周保罗把这种“病毒样颗粒”形象地比喻为“被废了武功的杀手”，在形态上它与真正的HIV结构相同，但没有病毒基因，即缺乏病毒核酸，不能自主复制，是“空有其表”的无害“空心杀手”。进一步研究发现，应用包括克隆技术在内的一系列物理、化学和生物方法后获得的被纯化后的病毒样颗粒，其表面平均包含17个膜蛋白刺突，并且保留了多个已知的广谱中和抗体表位，是一名合格的“空心杀手”。在随后的实验中，“空心杀手”在小鼠体内终于诱导出了针对HIV的重要抗体和细胞免疫反应，效果良好。据此，今后可以研发出针对HIV的I型疫苗的有效组分。
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周保罗介绍，下一步的关键是在猴子身上做“攻毒”实验，即先让猴子接受“空心杀手”的打击，再让猴子感染真正的HIV。如果猴子因“空心杀手”打击而产生的抗体能够对HIV产生免疫，那就意味着取得重大成功，对最终的人体试验有重要意义。但他也表示，要最后诞生HIV疫苗，还有很长的路要走。(孙国根)
幼时发烧抽风或是颞叶癫痫的致病原因
日本东京大学的研究小组近日在《自然·医学》期刊网络版上报告说，他们利用大鼠发现，幼年时因感冒发热导致热性痉挛，使脑部形成容易兴奋的异常神经回路，是一种难治性癫痫——颞叶癫痫的致病原因。
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癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性病。其中，难治性癫痫用常规方法治疗效果不好。而在难治性癫痫中，颞叶癫痫占多数。这种癫痫是一种局限性癫痫，导致癫痫发作的神经元放电有可能损害部分或整个颞叶。
虽然此前有研究人员指出颞叶癫痫和热性痉挛存在关联，但是一直不知道其中的因果关系和机制。东京大学的研究小组在实验中切除了大鼠脑部海马区，后续观察显示，大鼠脑神经细胞会随着生长而从最初形成的位置向别处移动，但是出生约10天开始出现热性痉挛的大鼠，其成长过程中的未成熟神经细胞会滞留在最初形成位置的附近。这些滞留的细胞会形成容易兴奋的异常神经回路，从而导致颞叶癫痫发作。研究小组同时发现，如果用药物抑制大鼠未成熟神经细胞兴奋，就可预防癫痫发作。
研究小组带头人、东京大学副教授池谷裕二指出，在治疗婴幼儿热性痉挛的药物中，有些可能会使未成熟神经细胞兴奋。未成熟的神经细胞兴奋之后，会停留在异常位置，将来患癫痫的风险就可能增加。
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首个抗老年痴呆基因变异类型被发现
英国《自然》杂志网站近日刊登报告说，冰岛研究人员发现了首个有助抗老年痴呆的基因变异类型，携带这种基因变异类型的人进入老年后出现痴呆症状的风险大大降低。这一发现有助寻找治疗老年痴呆症的方法。
冰岛基因解码公司的研究人员对1795名冰岛人进行健康调查和基因测序后发现，影响老年痴呆症的基因——淀粉样前体蛋白基因有不同的变异类型，有些携带其中一个变异类型的人，相对来说更不容易出现老年痴呆症。
与其他人相比，这些“幸运儿”在年纪很大的时候也不容易出现老年痴呆症状。分析显示，就活到85岁而仍不出现严重的认知能力下降、记忆力减退等症状的几率而言，这些人是其他人的7.5倍。同时，他们的寿命也相对更长，活到85岁的几率也要比其他人高出50%。
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研究人员解释说，老年痴呆症的病因是大脑中出现β淀粉样蛋白堆积。再追根溯源，这是由于β淀粉样前体蛋白裂解酶1会把大块蛋白质“剪”成小块引起的，这些小块的蛋白质就成为堆积的“原材料”。而淀粉样前体蛋白基因上的这个变异类型可以限制β淀粉样前体蛋白裂解酶1的功能，从而降低老年痴呆症的风险。
参与研究的卡里·斯特凡松表示，该发现为治疗老年痴呆症提供了线索，即应该研发能够抑制β淀粉样前体蛋白裂解酶1功能的药物。目前已经有一些医药公司在这个方向上努力，但还处在摸索阶段。
认知损害可能增加死亡风险
美国研究人员近日在加拿大温哥华举行的阿尔茨海默病协会国际会议上报告说，研究显示，遗忘型轻度认知损害患者的死亡风险是正常人的2倍，痴呆患者的死亡风险是正常人的3倍。
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美国耶希瓦大学的研究人员在16年内追踪研究了733名志愿者。在研究初始阶段，这些70岁以上的老人都接受了认知功能评估和APOE4基因变异测试。如果这种基因发生变异，患阿尔茨海默病的风险就会增加。此后，研究人员每年对他们进行一次随访。
研究者发现，在追踪期内，遗忘型轻度认知损害患者的死亡风险是正常人的2.17倍，痴呆患者的死亡风险是正常人的3.26倍。研究还发现，APOE4基因变异的人也具有较高的死亡风险。
领导这项研究的理查德·利普顿表示，尽管医生对轻度认知损害、痴呆或阿尔茨海默病尚无治疗方法，但尽早发现认知损害并对其进行监控是有好处的。
轻度认知损害可分为遗忘型和非遗忘型，前者的特征是患者的记忆能力较正常人稍差，但不会严重到影响日常生活。后者的特征是患者思维能力受损，例如在策划和组织活动时会出现判断错误，但其记忆力不受影响。
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移植瘤生物信息分析新算法开发成功 可促进抗肿瘤新药开发和癌症机理研究
可促进抗肿瘤新药开发和癌症机理研究
本报广东讯 7月17日，深圳华大基因研究院宣布成功开发出一套适用于异种移植瘤模型生物信息学分析的新算法——PDXomics。该算法能够将移植瘤与宿主基因组序列进行区分，有效地排除后续分析中异源物种数据的污染，保证分析结果的准确性和可靠性，从而可使移植瘤模型更为有效地应用于抗肿瘤新药开发和疾病机理研究。
移植瘤模型在生物医学研究的许多领域都发挥着重要作用，比如肿瘤学、免疫学、HIV病理学研究以及新药筛选，尤其在当前的抗肿瘤药物研发和癌症机理研究中具有重要的应用价值。目前，常用的异种移植瘤模型多是在裸鼠或重症联合免疫缺陷性小鼠(SCID)上进行的。近些年随着基因组学的不断发展，高通量测序技术为移植瘤模型提供了更好的遗传背景支持，有助于优化和筛选更好的异种移植瘤模型。同时，在抗肿瘤药物筛选、评价及肿瘤治疗过程中，对移植瘤基因组的深入剖析，可进一步了解药物与肿瘤之间的相互作用机制，鉴定相对应的可用于个性化治疗的潜在生物标记，从而为疾病机理研究和药物开发提供支持。
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然而目前的问题在于，对移植瘤样品进行全基因组或转录组测序时，无论取样操作如何谨慎小心，都无法避免小鼠基质细胞对移植瘤细胞造成污染。加之小鼠与人类的基因组序列同源性很高，移植瘤中混入的小鼠序列都可完全匹配到人类基因组上。因此，按照常规的生物信息学流程分析，就会导致分析结果假阳性率非常高。而且模拟数据显示，无论测序深度达到多少，这种外源序列污染的影响都是无法消除的。因此，小鼠基质细胞污染导致移植瘤测序后续的生物信息分析变得错综复杂。
新开发的PDXomics算法，能够高效、精确地过滤掉移植瘤中小鼠基质细胞的污染。可以将移植瘤测序所得的短序列匹配到包含人和小鼠基因组的混合参考序列集上，保证在对人和小鼠共线性区域进行分析时，能够过滤掉小鼠基因组DNA，而不会把人的基因组当作小鼠序列剔除。
通过对该流程进行综合评估，研究人员证实，这套新的流程算法能够显著地降低单核苷酸突变检测的假阳性率和假阴性率。
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(张钫 刘佳)
诱导多能干细胞分化能力因人而异
日本京都大学的一个研究小组近日在美国《国家科学院学报》网络版上报告说，他们发现在利用诱导多能干细胞(iPS细胞)培育肝脏细胞时，由于提供初始细胞的志愿者身体条件不同，培育出的iPS细胞的分化能力存在很大差异。
iPS细胞是提取特定人体细胞(初始细胞)并向其内部植入特殊基因后培育而成的，它们有潜力分化成多种人体组织细胞。但日本研究者发现，iPS细胞分化成肝脏细胞和心肌细胞的效率因初始细胞的特点而异，也会因提供者的遗传特性和培养条件等产生差异。
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京都大学iPS细胞研究所的青井贵之和山中伸弥领导的研究小组，从3名志愿者的皮肤细胞和白细胞中采集细胞，培育出iPS细胞，然后鉴别其是否发育成肝脏细胞。结果发现，源自不同志愿者的iPS细胞分化出的肝脏细胞数量，在某检测指标方面存在3倍左右的差距，这表明初始细胞提供者的身体条件对iPS细胞的分化能力具有重大影响。
研究小组认为，虽然参加这项研究的志愿者人数很少，尚无法得出最终结论，但这一发现有望成为再生医疗领域应用iPS细胞的重要参考。研究小组将继续研究iPS细胞分化能力出现差异的具体原因。
抗癫痫药丙戊酸或可治疗多发性硬化
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本报上海讯 记者白毅报道 近日，同济大学生命科学与技术学院、中国科学院上海药物研究所及华山医院合作研究发现，治疗癫痫的药物丙戊酸(VPA)可用于自身免疫性疾病的治疗。研究结果在线发表在《生物化学》(《Journal of Biological Chemistry》)上。
近10多年来，开发老药的新治疗作用，并在此基础上进一步开发出新药，成为药物研究的重要发展趋势之―。多发性硬化(MS)是一种与神经系统相关的自身免疫性疾病，是仅次于创伤的中青年人致残原因，目前尚缺乏有效的治疗药物，有着“死不了的癌症”之称。VPA具有抗惊厥及稳定情绪的作用，临床上主要用于治疗癫痫、双相情感障碍及重度抑郁症。
在谢欣研究员的指导下，博士生吕婕、副教授杜昌升等利用MS的动物模型实验性自身免疫性脊髓炎(EAE)小鼠，研究了VPA的药效。结果发现，VPA的治疗可以使EAE小鼠发病时间推迟，发病症状减轻，发病率降低，并且中枢神经系统的炎症细胞浸润显著减少。
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T细胞平衡失调是导致MS/EAE的主要原因。研究发现，VPA可以在体内外抑制T细胞的过度增殖及分化，并诱导活化的T细胞凋亡，从而恢复T细胞的动态平衡，减轻EAE病情。而其促凋亡机制是通过上调caspase蛋白来实现的。
研究人员表示，目前临床用于MS治疗的口服药物非常缺乏，而VPA具有良好的口服生物利用度，在自身免疫性疾病治疗中的应用值得期待。
VPA的主要分子靶点是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。通过对HDAC的抑制，VPA可以调控细胞的增殖、凋亡及分化，因此近年来发现VPA也可用于癌症等与细胞增殖异常相关的疾病治疗。本研究同时也提出了HDAC可成为自身免疫病治疗的靶点。
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