抗癌药：单抗和靶向制剂的时代
□ 编译/李 勇 图/本报记者 董笑非
业界调研机构美国visiongain公司近期发布的《领先抗癌药物及相关市场2012~2022年研究报告》显示，我国癌症发病率在过去30年增长了80%，癌症已成为我国因疾病死亡的首要原因。2011年，国内16个重点城市样本医院抗肿瘤用药金额达78.8亿元。报告预测2012年全球癌症药物市场将达750亿美元。
最近，国外媒体评选出了2011年在美国市场上最畅销的10种抗癌药物(见表)。美国市场是创新药物市场的典范。以下是美国市场上最畅销的10种抗癌药物及其在中国市场的情况，我们也可从中获得相应的启示。
单抗药物备受瞩目
NO.1 美罗华(利妥昔单抗)
2011年销售额：30亿美元
, 百拇医药
所属公司：基因泰克/罗氏
研发公司：基因泰克与IDEC公司
FDA批准的适应证：1997年，非霍奇金淋巴瘤；2006年，类风湿性关节炎；2008年，类风湿性关节炎继发症；2010年，慢性粒细胞白血病；2011年，韦格纳肉芽肿。
美罗华是首个用于治疗癌症的单克隆抗体。尽管已上市14年，其销量依然在持续上涨。2010年销售额为27.6亿美金，而2011年与2010年相比，销售额再次增长了9%，主要是由于基因泰克公司不断扩大该药物适应证的结果。
美罗华在2000年进入中国市场销售。2007~2011年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药持续增长，增长率保持在20%以上，2011年用药金额达到3.24亿元。虽然近4年增长率有所放缓(分别为39%，30%，24%，21%)，但未来几年保持在3亿元以上几乎没有什么难度。
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NO.2 安维汀(贝伐珠单抗)
2011年销售额：26.6亿美元
所属公司：基因泰克/罗氏
研发公司：基因泰克
FDA批准的适应证：2004年，转移性结肠癌；2006年，非小细胞肺癌；2008年(后于2011年撤销)，乳腺癌；2009年，脑癌与肾癌。
FDA曾批准安维汀用于乳腺癌治疗，但后续的试验数据却引发了公益团体、医生和患者的不满。最终导致FDA于去年撤销了之前对安维汀应用于乳腺癌治疗适应证的许可。但与此同时，安维汀在治疗与年龄相关的湿性黄斑变性(AMD)中，比Lucentis(雷珠单抗)显示出更好的效果，而且有眼科医生认为安维汀价格低廉，且对湿性AMD效果更好。安维汀是否更适用于治疗AMD的仍存在争议。
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安维汀于2010年2月获得SFDA(国家食品药品监督管理局)的批文，当年9月25日正式进入中国市场，仅用于治疗转移性直肠癌。2010年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药金额仅为3.12万元。受到FDA撤销安维汀对乳腺癌的治疗许可以及该药物具有的副作用影响，国内医生对安维汀的临床应用可能会比较慎重。
NO.3 赫赛汀(曲妥珠单抗)
2011年销售额：16.6亿美元
所属公司：基因泰克
研发公司：基因泰克
FDA批准的适应证：1998年，转移性HER2阳性乳腺癌；2006年，早期HER2阳性乳腺癌中的辅助治疗；2008年，额外的辅助治疗；2010年，HER2阳性胃癌或胃食管交界癌。
, http://www.100md.com
赫赛汀是首个针对患者的遗传特征开发出的药物。其目标患者群是肿瘤HER2基因过度表达的乳腺癌患者。赫赛汀的上市，标志着个体化用药时代的来临。
从赫赛汀上市开始，针对遗传性疾病药物开发渐热，包括阿斯利康的易瑞沙(吉非替尼)，安进的Vectibix(帕尼单抗)，以及百时美施贵宝的Erbitux(西妥昔单抗)。但截至目前，该类药物中还没有哪一种销售额能够超过赫赛汀。截至2008年，全球范围内有42万名妇女使用赫赛汀治愈。研究证明，HER2基因表达是乳腺癌发生的关键因素，这也使得赫赛汀的需求再度持续增长。在2010年，赫赛汀被FDA批准用于治疗HER2过量表达的胃癌患者。
赫赛汀于2003年进入中国市场。2011年，国内16个重点城市样本医院曲妥珠单抗用药金额达2.59亿元，而且近年增长势头强劲。
NO.4 格列卫(甲磺酸伊马替尼)
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2011年销售额：15.1亿美元
所属公司：诺华
研发公司：诺华
FDA批准的适应证：2002年，胃肠道间质瘤；2006年，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢
性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症；2011年，慢性粒细胞白血病；2012年，胃肠间质瘤的辅助治疗。
格列卫是一种具有革命性的药物，使白血病从一种致死性的疾病转变为慢性病成为可能。调查指出，在格列卫出现之前，仅有30%的慢性粒细胞白血病患者生命可以延长5年。而格列卫将这一数字改写为89%。
2011年，国内16个重点城市样本医院格列卫用药金额达到1.24亿元。
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NO.5 乐沙定(奥沙利铂)
2011年销售额：12亿美元
所属公司：赛诺菲
研发公司：赛诺菲与Debiopharm
FDA批准的适应证：2002年，大肠癌；2004年，大肠癌的辅助治疗。
乐沙定的销量在2011年成功跻身前五之列，但在2012年前景未必乐观。其药品专利将于今年8月到期，而乐沙定仿制药也已获得批准上市。
由于中国专利法不保护1993年之前申请的专利，因此国内恒瑞等公司能在乐沙定全球专利到期之前，合法仿制并在国内销售，不过今后这种情况将不复存在，新的专利法将会保护申请者的权益。2011年，国内16个重点城市样本医院奥沙利铂用药金额达5.21亿元，其中恒瑞占据最大份额36.28%，而乐沙定的份额仅为17.88%，位居第三位。
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NO.6 力比泰(培美曲塞二钠)
2011年销售额：10.4亿美元
所属公司：礼来
研发公司：礼来
FDA批准的适应证：2004年，恶性胸膜间皮瘤；2008年，非小细胞肺癌；2009年，非小细胞肺癌的长期治疗。
在2008年力比泰被批准应用于肺癌的治疗后，市场份额得以快速扩展。2011年销售额达10.4亿美元，比2010年增长了5%，但礼来公司显然希望力比泰为其带来更大的利润。
礼来公司一直在尝试使用力比泰联合其他癌症药物治疗各种癌症，但是这些研究多以失败告终。2010年，在头部和颈部癌症的试验中，力比泰在Ⅲ期临床试验遭遇失败。
, 百拇医药
力比泰从2005年12月在中国上市起，就呈现迅猛的增长势头，2007~2011年年均增长率达到74%。2011年，国内16个重点城市样本医院培美曲塞二钠用药金额达3.42亿元，其中山东齐鲁制药、江苏豪森制药和礼来位居前三位，分别为33.27%、30.67%和29.14%。
除以上6种药物以外，排名第7~10位的分别是爱必妥(西妥昔单抗)、万珂(硼替佐米)、希罗达(卡培他滨)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)。
未来仿制难度加大
在全球癌症药物开发领域，从美国市场上最畅销抗癌药物的成功以及在中国销量，我们可以得出如下启示：
1.单克隆抗体越来越占据统治优势。在2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物中，单克隆抗体占据4席，而且排名前三名的皆为单克隆抗体。罗氏收购基因泰克后，在该领域的优势得到进一步加强。
, 百拇医药
2.化药开发重心转移到靶向药物。随着基因组学研究的深入，个体化用药时代正在来临，寻找更具靶向性，副作用更小的靶向癌症治疗药物已成为化学药物开发的新领域。
3.癌症药物开发过程中，要重视新适应证的开发。从各个药物FDA批准的适应证可以开出，许多癌症药物的上市过程就是一个不断进行新适应证开发的过程，随着药物新适应证的增加，市场将会随之拓宽。
4.跨国药企对中国市场越来越重视。2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物在中国都有进口，这说明跨国药企在欧、美、日等发达国家上市药物后，对中国等发展中国家市场的重视程度日益增加，这也就意味着他们对未来上市药物的专利保护将会更加重视。而从2011年国内16个重点城市样本医院用药可以看出，10种药物中有8种销量超过1亿元，进口产品的进入也许比我们想像的更严重。这对于习惯于进行仿制药开发的大多数国内企业来说，未来的仿制药开发将会面临更大的难度。
因此，国内有实力的制药企业要加大研发力度，力争开发出具有自主知识产权的药物，同时重视在全球主要市场的专利保护。
, 百拇医药
其次，加快生物仿制药政策的制定。伯恩斯坦研究公司估计，到2020年，生物仿制药的市场份额将达到80亿美元。尽管开发这些分子较大的生物仿制药更具复杂性，但生物仿制药可能比小分子药物的仿制药更有利可图。伯恩斯坦表示，预计生物仿制药的价格比品牌药低10%~20%，而传统的仿制药可能便宜多达90%。今年2月9日，FDA颁布了三项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药进入美国市场建立了一条快速审批通道，这将使美国昂贵和复杂的生物药市场出现更多便宜的生物仿制药。而欧盟生物仿制药政策最早得到完善，已于2005年出台《生物仿制药指导原则》，2006～2010年陆续出台9个细分领域的指导守则。因此，我国应加快生物仿制药政策的制定，争取在新一轮生物仿制药开发领域占得一席之地。
表 2011年最畅销的10种抗癌药物
注：中国销量指的是2011年国内16个重点城市样本医院用药，并非国内总的市场。, 百拇医药
业界调研机构美国visiongain公司近期发布的《领先抗癌药物及相关市场2012~2022年研究报告》显示，我国癌症发病率在过去30年增长了80%，癌症已成为我国因疾病死亡的首要原因。2011年，国内16个重点城市样本医院抗肿瘤用药金额达78.8亿元。报告预测2012年全球癌症药物市场将达750亿美元。
最近，国外媒体评选出了2011年在美国市场上最畅销的10种抗癌药物(见表)。美国市场是创新药物市场的典范。以下是美国市场上最畅销的10种抗癌药物及其在中国市场的情况，我们也可从中获得相应的启示。
单抗药物备受瞩目
NO.1 美罗华(利妥昔单抗)
2011年销售额：30亿美元
, 百拇医药
所属公司：基因泰克/罗氏
研发公司：基因泰克与IDEC公司
FDA批准的适应证：1997年，非霍奇金淋巴瘤；2006年，类风湿性关节炎；2008年，类风湿性关节炎继发症；2010年，慢性粒细胞白血病；2011年，韦格纳肉芽肿。
美罗华是首个用于治疗癌症的单克隆抗体。尽管已上市14年，其销量依然在持续上涨。2010年销售额为27.6亿美金，而2011年与2010年相比，销售额再次增长了9%，主要是由于基因泰克公司不断扩大该药物适应证的结果。
美罗华在2000年进入中国市场销售。2007~2011年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药持续增长，增长率保持在20%以上，2011年用药金额达到3.24亿元。虽然近4年增长率有所放缓(分别为39%，30%，24%，21%)，但未来几年保持在3亿元以上几乎没有什么难度。
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NO.2 安维汀(贝伐珠单抗)
2011年销售额：26.6亿美元
所属公司：基因泰克/罗氏
研发公司：基因泰克
FDA批准的适应证：2004年，转移性结肠癌；2006年，非小细胞肺癌；2008年(后于2011年撤销)，乳腺癌；2009年，脑癌与肾癌。
FDA曾批准安维汀用于乳腺癌治疗，但后续的试验数据却引发了公益团体、医生和患者的不满。最终导致FDA于去年撤销了之前对安维汀应用于乳腺癌治疗适应证的许可。但与此同时，安维汀在治疗与年龄相关的湿性黄斑变性(AMD)中，比Lucentis(雷珠单抗)显示出更好的效果，而且有眼科医生认为安维汀价格低廉，且对湿性AMD效果更好。安维汀是否更适用于治疗AMD的仍存在争议。
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安维汀于2010年2月获得SFDA(国家食品药品监督管理局)的批文，当年9月25日正式进入中国市场，仅用于治疗转移性直肠癌。2010年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药金额仅为3.12万元。受到FDA撤销安维汀对乳腺癌的治疗许可以及该药物具有的副作用影响，国内医生对安维汀的临床应用可能会比较慎重。
NO.3 赫赛汀(曲妥珠单抗)
2011年销售额：16.6亿美元
所属公司：基因泰克
研发公司：基因泰克
FDA批准的适应证：1998年，转移性HER2阳性乳腺癌；2006年，早期HER2阳性乳腺癌中的辅助治疗；2008年，额外的辅助治疗；2010年，HER2阳性胃癌或胃食管交界癌。
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赫赛汀是首个针对患者的遗传特征开发出的药物。其目标患者群是肿瘤HER2基因过度表达的乳腺癌患者。赫赛汀的上市，标志着个体化用药时代的来临。
从赫赛汀上市开始，针对遗传性疾病药物开发渐热，包括阿斯利康的易瑞沙(吉非替尼)，安进的Vectibix(帕尼单抗)，以及百时美施贵宝的Erbitux(西妥昔单抗)。但截至目前，该类药物中还没有哪一种销售额能够超过赫赛汀。截至2008年，全球范围内有42万名妇女使用赫赛汀治愈。研究证明，HER2基因表达是乳腺癌发生的关键因素，这也使得赫赛汀的需求再度持续增长。在2010年，赫赛汀被FDA批准用于治疗HER2过量表达的胃癌患者。
赫赛汀于2003年进入中国市场。2011年，国内16个重点城市样本医院曲妥珠单抗用药金额达2.59亿元，而且近年增长势头强劲。
NO.4 格列卫(甲磺酸伊马替尼)
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2011年销售额：15.1亿美元
所属公司：诺华
研发公司：诺华
FDA批准的适应证：2002年，胃肠道间质瘤；2006年，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢
性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症；2011年，慢性粒细胞白血病；2012年，胃肠间质瘤的辅助治疗。
格列卫是一种具有革命性的药物，使白血病从一种致死性的疾病转变为慢性病成为可能。调查指出，在格列卫出现之前，仅有30%的慢性粒细胞白血病患者生命可以延长5年。而格列卫将这一数字改写为89%。
2011年，国内16个重点城市样本医院格列卫用药金额达到1.24亿元。
, http://www.100md.com
NO.5 乐沙定(奥沙利铂)
2011年销售额：12亿美元
所属公司：赛诺菲
研发公司：赛诺菲与Debiopharm
FDA批准的适应证：2002年，大肠癌；2004年，大肠癌的辅助治疗。
乐沙定的销量在2011年成功跻身前五之列，但在2012年前景未必乐观。其药品专利将于今年8月到期，而乐沙定仿制药也已获得批准上市。
由于中国专利法不保护1993年之前申请的专利，因此国内恒瑞等公司能在乐沙定全球专利到期之前，合法仿制并在国内销售，不过今后这种情况将不复存在，新的专利法将会保护申请者的权益。2011年，国内16个重点城市样本医院奥沙利铂用药金额达5.21亿元，其中恒瑞占据最大份额36.28%，而乐沙定的份额仅为17.88%，位居第三位。
, 百拇医药
NO.6 力比泰(培美曲塞二钠)
2011年销售额：10.4亿美元
所属公司：礼来
研发公司：礼来
FDA批准的适应证：2004年，恶性胸膜间皮瘤；2008年，非小细胞肺癌；2009年，非小细胞肺癌的长期治疗。
在2008年力比泰被批准应用于肺癌的治疗后，市场份额得以快速扩展。2011年销售额达10.4亿美元，比2010年增长了5%，但礼来公司显然希望力比泰为其带来更大的利润。
礼来公司一直在尝试使用力比泰联合其他癌症药物治疗各种癌症，但是这些研究多以失败告终。2010年，在头部和颈部癌症的试验中，力比泰在Ⅲ期临床试验遭遇失败。
, 百拇医药
力比泰从2005年12月在中国上市起，就呈现迅猛的增长势头，2007~2011年年均增长率达到74%。2011年，国内16个重点城市样本医院培美曲塞二钠用药金额达3.42亿元，其中山东齐鲁制药、江苏豪森制药和礼来位居前三位，分别为33.27%、30.67%和29.14%。
除以上6种药物以外，排名第7~10位的分别是爱必妥(西妥昔单抗)、万珂(硼替佐米)、希罗达(卡培他滨)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)。
未来仿制难度加大
在全球癌症药物开发领域，从美国市场上最畅销抗癌药物的成功以及在中国销量，我们可以得出如下启示：
1.单克隆抗体越来越占据统治优势。在2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物中，单克隆抗体占据4席，而且排名前三名的皆为单克隆抗体。罗氏收购基因泰克后，在该领域的优势得到进一步加强。
, 百拇医药
2.化药开发重心转移到靶向药物。随着基因组学研究的深入，个体化用药时代正在来临，寻找更具靶向性，副作用更小的靶向癌症治疗药物已成为化学药物开发的新领域。
3.癌症药物开发过程中，要重视新适应证的开发。从各个药物FDA批准的适应证可以开出，许多癌症药物的上市过程就是一个不断进行新适应证开发的过程，随着药物新适应证的增加，市场将会随之拓宽。
4.跨国药企对中国市场越来越重视。2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物在中国都有进口，这说明跨国药企在欧、美、日等发达国家上市药物后，对中国等发展中国家市场的重视程度日益增加，这也就意味着他们对未来上市药物的专利保护将会更加重视。而从2011年国内16个重点城市样本医院用药可以看出，10种药物中有8种销量超过1亿元，进口产品的进入也许比我们想像的更严重。这对于习惯于进行仿制药开发的大多数国内企业来说，未来的仿制药开发将会面临更大的难度。
因此，国内有实力的制药企业要加大研发力度，力争开发出具有自主知识产权的药物，同时重视在全球主要市场的专利保护。
, 百拇医药
其次，加快生物仿制药政策的制定。伯恩斯坦研究公司估计，到2020年，生物仿制药的市场份额将达到80亿美元。尽管开发这些分子较大的生物仿制药更具复杂性，但生物仿制药可能比小分子药物的仿制药更有利可图。伯恩斯坦表示，预计生物仿制药的价格比品牌药低10%~20%，而传统的仿制药可能便宜多达90%。今年2月9日，FDA颁布了三项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药进入美国市场建立了一条快速审批通道，这将使美国昂贵和复杂的生物药市场出现更多便宜的生物仿制药。而欧盟生物仿制药政策最早得到完善，已于2005年出台《生物仿制药指导原则》，2006～2010年陆续出台9个细分领域的指导守则。因此，我国应加快生物仿制药政策的制定，争取在新一轮生物仿制药开发领域占得一席之地。
表 2011年最畅销的10种抗癌药物
注：中国销量指的是2011年国内16个重点城市样本医院用药，并非国内总的市场。, 百拇医药