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华人科学家发现导致衰老重要基因 等
http://www.100md.com 2012年8月7日 中国医药报 2012.08.07
    华人科学家发现导致衰老重要基因

    据美国衰老机制及老年疾病研究的最权威期刊《Aging Cell》最新报道,衰老机制研究是很多生物领域科学家的研究热点,不过却一直少有成果,近期,旧金山加州大学华裔博士潘登(Dr. Deng Pan)的一项研究,发现了导致生物体衰老的重要基因。

    此前的人类衰老机制研究中,人们认识到在人体细胞遭受损害后,人体会产生一种应急蛋白——P53蛋白,从而抑制癌细胞产生,防止癌症,但是与此同时,却会促使衰老细胞的产生,导致机体衰老。而人们要想通过调控P53蛋白达到抗衰老的目的,就必须了解在生物体内,P53本身是如何被调控的,是被什么物质调控的?

    潘登博士的这项最新研究成果,正回答了这个问题。他通过实验研究发现,在生物体内调控P53蛋白的是一种叫做SnoN的蛋白,这种蛋白在正常细胞的表达量很少,但是在细胞受损的情况下,便会产生、进而激活P53蛋白。这一发现让潘登兴奋不已,因为这等于获得了抗衰老药物筛选的重要标志。人们如果能够通过药物将表达SnoN蛋白的细胞清除掉,也就等于清除掉了未来的衰老细胞,从而阻止或者延缓衰老。潘登博士说,目前,实验室正在积极寻求与药物公司的合作,希望这种药物能早日被研制出来。
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    潘登说,6年里,他付出了很多时间和心血,经历了无数次的失败,特别是在最初的两年里走了很多弯路,但是,他对生物研究的热爱支持他走到现在。他说,生物领域的研究,由于要进行动物体反应实验,通常周期都很长,而且需要大量动物样本培育和筛选,研究者要付出很多耐心和精力,是一项非常繁琐、枯燥的工作,只有真正热爱这项事业的人才能坚持到最后。在目前生物领域的研究者当中,华人占了很大的比例。潘登说,生物领域的研究,往往有90%都是失败的,但是,正是这90%的失败造就了10%的成功,他的成功便来自于对一次次失败的总结,来自于6年来的坚持不懈。(小江 译)

    

    拉替拉韦或成为艾滋病合并肺结核患者治疗新选择
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    整合酶抑制剂拉替拉韦(Isentress)可能替代依非韦伦(Sustiva)成为艾滋病患者合并肺结核治疗时的新选择。

    国际艾滋病会议公布了巴黎狄德罗大学开展的一项开放、随机对照Ⅱ期临床试验的研究结果,研究者纳塔莉·德卡斯特罗医学博士(Nathalie de Castro)发现,两种测试剂量下的拉替拉韦在疗效方面与依非韦伦相似,虽然最佳剂量尚未确定,但较高剂量(每天两次,每次800毫克)的疗效只显示了轻微的提高。

    Castro说,尽管依非韦伦为基础的治疗方案被推荐用于合并感染患者的一线治疗,但包括皮疹,中枢神经系统毒性,致畸性等在内的副作用可能限制其使用。她同时还指出,拉替拉韦虽具有良好的安全性,但抗结核药利福平可以通过促使拉替拉韦代谢而降低其药效。

    为了探讨这一问题,她与法国和巴西的同事招募了153名之前未行治疗的艾滋病患者,将他们随机分配到3个组。一组患者每天给予一次依非韦伦,每次600毫克;第二组每天给予两次拉替拉韦,每次400毫克;第三组每天给予两次拉替拉韦,每次800毫克。此外,三组患者的治疗方案中均包括抗结核药物利福平。治疗24周后若检测患者血浆艾滋病毒阴性(每毫升血浆艾滋病毒RNA拷贝数低于50定义为阴性),视为治疗成功。
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    通过比较,Castro发现三组患者的治疗成功率分别为63%、76%和78%,其中三组的95%置信区间彼此重合。虽然三组疗效相似,但拉替拉韦治疗患者的血浆病毒下降速度高于对照组患者。另一方面,治疗24周后三组患者血液中CD4阳性T细胞的上升方式相似,出现了152~180细胞/毫升的增加。另外,她还发现,三组副作用的发生率相似,少见的死亡病例均死于肺结核。

    北卡罗来纳教堂山大学的约瑟夫瑞恩医学博士说:“这项研究表明,使用拉替拉韦对艾滋病毒合并结核感染的患者进行更大规模的研究是安全的。“不过由于研究样本量小,现在还很难确定拉替拉韦的最佳剂量。

    (丁香 译)

    
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    德研究人员发现一种细菌毒素可致细胞“自杀”

    德国研究人员最新研究发现,一种细菌毒素可致细胞内的一种蛋白失活,致使细胞“自杀”。这一发现或有助于研究杀死癌细胞。

    德国弗赖堡大学近日发表新闻公报说,该校研究人员发现,可导致气性坏疽的产气荚膜梭菌可产生一种名为“TpeL”的梭菌毒素,这种毒素可将糖分子附着在宿主细胞的Ras蛋白上,以干扰这种蛋白的自然功能。

    弗赖堡大学药理学家克劳斯·阿克托里斯介绍,人类细胞中的Ras蛋白在激发细胞生长时发挥重要作用,而TpeL毒素则会改变这种蛋白,让其无法促进细胞生长,最终导致细胞死亡。

    阿克托里斯说,人类癌细胞中常出现Ras蛋白的变种,这种蛋白在癌症形成中起到重要作用,如果能够以变种Ras蛋白为靶细胞,利用这种毒素发挥作用,也许能致使癌细胞“自杀”。研究人员目前正在进行进一步研究。
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    (以上均由新华社提供)

    

    GPC3可作为检出早期肝癌的标志物

    本报讯 近日,东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心主任、中国工程院院士王红阳率领其研究团队,经10余年艰辛攻关,1000多例临床实验,发现人体内一种叫“MXR7”(GPC3)的蛋白聚糖物可作为检出早期肝癌的分子标志物,目前,该研究完成实验室全部工作,获得国际、国内发明专利,已进入诊断试剂研发应用阶段。

    王红阳告诉记者,与所有的肿瘤诊断标志物相同,作为理想的肝癌诊断标志物必须具备四大要素,即对肝癌具有高度特异性,在不典型增生结节及其他肿瘤中检测不到;敏感性高,能够在肝癌发生的早期被检出;检测方法简便、结果稳定,重现性好;取样检测创伤小,便于医生操作,患者依从性好。目前甲胎蛋白作为唯一一个应用最广的血清学标志物在肝癌的诊断和监测中具有重要的作用,但是对早期肝癌的检出率不高,极大限制了现有肝癌治疗手段的疗效。早诊早治的需求迫切要求找到新的肝癌标志物,特别是预警监测和早期诊断标志物,并开展医学转化研发,提高肝癌诊疗水平。GPC3符合上述四大要素。GPC3基因定位于人染色体X26.10,它参与了生长、发育以及细胞对生长因子的反应等生命过程。王红阳研究团队的多年研究表明,GPC3在肝癌中特异性呈高表达状态,并在早期肝癌患者的组织中检测到它的存在,它的突变或表达异常经常与疾病相关。
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    王红阳研究团队研究揭示,GPC3作为特异的肝癌诊断标志物,对早期肝癌的敏感性为72%,特异性达到100%,在患者小于3厘米的肿瘤组织中均可检测到GPC3的存在,而甲胎蛋白检出率仅为22%;34例肝癌患者中有18例血清中检测GPC3为阳性,而20例肝硬化病人仅有1例检测结果呈阳性。研究团队还检测了肝癌患者血清中的GPC3,结果表明,当临界值为每毫升2.0纳克时,敏感性和特异性分别为51%和90%。王红阳研究团队还发现一个更为重要的现象,即在同样的样本中检测甲胎蛋白,二者并无明显的相关性,如果GPC3与甲胎蛋白检测联合应用,其肝癌敏感性可提高到72%。

    王红阳认为,由于肝癌病因复杂,病程长,如仅依赖一个诊断标志物肯定不行,需有一组能够互补的标志物来发现早期肝癌已成为科学家的共识。GPC3不仅有助于早期发现肝癌,而且具有很强的肝癌特异性,如作为甲胎蛋白的补充,能够大幅提高肝癌诊断的正确率,是一个具有良好应用前景、非常有潜力的肝癌早期标志物。(孙国根)

    
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    新研究显示一种肾癌疫苗安全有效

    新一期英国《自然-医学》杂志刊登报告说,德国研究人员对一种肾癌疫苗进行了人体临床试验,结果显示它安全有效,与化学疗法相比效果更好,并且副作用更少。

    德国蒂宾根大学等机构的研究人员报告说,这种代号为IMA901的疫苗可以促使人体自身免疫系统抵抗癌症。研究人员对96名肾癌患者展开了临床试验,结果显示疫苗安全,没有太大的副作用,与最新的化疗相比可更好地延长患者的生命。

    化疗是治疗癌症的常用方法,它的原理是利用化学药物毒杀癌细胞,但药物也会“误伤”一些健康细胞,副作用较大。而本次试验的疫苗是促进人体自身免疫系统攻击癌细胞,副作用较小。

    进行研究的汉斯-格奥尔格·赖门泽教授说,这项研究成果在癌症免疫疗法方面具有重要意义,因为它证明了利用人体自身免疫系统治疗癌症的可行性,而这是一个可用于所有癌症治疗的原则。他和同事还正在研究用类似方法来治疗肝癌和卵巢癌等其他癌症。
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    一个新的“黑蒙症”致病基因被发现

    本报讯 记者白毅报道 来自美国Casey眼科研究所、深圳华大基因研究院、浙江大学医学院第一附属医院等中、美、加、澳和巴西五国多个单位的研究人员联合发现了一个新的莱伯氏先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis,LCA)致病基因——NMNAT1,并首次将NMNAT1基因突变与人类疾病相关联起来,为罕见“黑蒙症”的基因诊断、治疗及药物开发提供了一条新途径。最新研究成果日前已在线发表于国际著名学术期刊《自然·遗传学》(《Nature Genetics》)上。

    LCA是一种严重的遗传性视网膜病变,始发于婴幼儿时期,到成年时会完全失明。近些年随着基因组学的快速发展,基因治疗LCA患者提供了新的曙光,国外已有数次通过基因疗法使患者恢复部分视力的成功报道。虽然国内外已经发现了17个与LCA相关的致病基因,但在20%~30%的临床病例中,仍然无法在分子层面找出明确的病因,这表明还可能有一些致盲基因未被发现。
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    在研究中,科研人员对一例未发生已知的LCA基因突变的患者进行了全外显子组测序,经过一系列数据筛选和分析,发现该患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变,即第769位碱基从G到A发生了错义突变,可导致编码氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸(c.769G>A,p.Glu257Lys),以及第507位的碱基从G到A的发生了无义突变,可导致翻译提前终止。随后,研究人员对50例未发生已知LCA基因突变的患者进行Sanger测序验证,发现其中有10例患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变,且均携带有p.Glu257Lys突变。

    此外,在初步的临床分析中,研究人员发现LCA患者症状的严重程度可能与NMNAT1基因的突变类型有关。其中,同时携带无义突变和错义突变的患者,在一出生便患有眼盲;而仅携带有错义突变的患者,在出生几年后视觉才有所损伤。

    浙江大学医学院特聘教授、深圳华大基因研究院首席科学家祁鸣教授表示:“先天性黑蒙是目前导致儿童先天性眼盲的主要疾病之一,NMNAT1致盲基因的发现为黑蒙症基因诊断、治疗提供了一个很好的候选基因靶点,同时为进一步研究NMNAT1基因的生物学功能提供了新方向。最近基因治疗在眼科领域中所取得的进展,也凸显出LCA潜在遗传机理研究的重要性。”
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    NMNAT1基因包含4个外显子,并可编码烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶1(NMNAT 1)的核心亚基。NMNAT 1转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成限速酶,在NAD+生物合成的最后一步发挥关键作用。目前,已有大量研究表明NMNAT1基因与轴突退变相关,比如在WId(S)小鼠突变体中,Ube4b/ NMNAT 1复合体可发挥轴突保护的作用;在果蝇中,NMNAT功能的缺失会导致严重的神经变性。此外,NMNAT还有助于成熟神经元的维持和完整性;果蝇光感受器中NMNAT功能的缺失,会导致成熟神经细胞的萎缩退化,造成视网膜病变。

    

    西罗莫司可有效预防肾移植者继发性皮肤癌的发生
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    法国Civils de Lyon医院Euvrard博士等人的研究证实,对于已患皮肤鳞状细胞癌的肾移植接受者而言,接受西罗莫司取代钙调磷酸酶治疗具有抗肿瘤效应。相关论文发表于国际权威杂志NEJM 2012年7月26日在线版。

    这一多中心试验中,研究人员随机指定服用钙调磷酸酶且至少患有一种皮肤鳞状细胞癌的器官移植接受者服用西罗莫司作为钙调磷酸酶抑制剂的代替品(64例患者)或继续初始方法治疗(56例患者)。西罗莫司组患者的无皮肤鳞状细胞癌生存期比钙调磷酸酶治疗组患者显著延长。总体而言,西罗莫司组新发鳞状细胞癌14例(22%,其中6例于西罗莫司停药后发生),钙调磷酸酶抑制剂组新发22例(39%,至发病的平均时间,15 vs. 7月;P=0.02),西罗莫司组的相对风险值为0.56(95%置信区间, 0.32至0.98)。研究人员发现,西罗莫司组发生了60例严重不良反应事件,与之相比钙调磷酸酶组则只有14例类似事件发生(均值,0.938 vs. 0.250)。西罗莫司快速治疗方案与逐步进展治疗方案相比,前者严重不良反应事件发生次数是后者的2倍。西罗莫司治疗组有约23%的患者因不良反应事件而中断治疗。两组患者移植器官功能均保持稳定。

    研究人员由此得出结论,对于已患皮肤鳞状细胞癌的肾移植接受者而言,接受西罗莫司取代钙调钙调磷酸酶治疗具有抗肿瘤效应。

    (丁香 译)

    

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