药物制剂创新避不开“辅料”
铬超标药用胶囊事件发生后，8月2日，国家食品药品监管局发布了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，进一步明确了药品生产企业、药用辅料生产企业、监管部门各自的职责，明确了药用辅料的监管模式，设立了信息公开、延伸监管、社会监督等工作机制，加大了对违法违规行为的打击力度。
从齐二药事件到今年的铬超标药用胶囊事件等，由药用辅料引起的药品安全问题越来越引起社会各界的关注。实际上，辅料不仅关系着药品的质量安全，也关系到药物制剂的创新。目前，我国药用辅料的标准体系、管理体制、研究开发等方面还不尽如人意，影响和制约了我国制剂领域乃至整个医药产业的发展水平。本版特推出的系列报道，希望通过分析现状，直面问题，提供对策，促进我国药用辅料的开发和生产形成良性循环，进而更好地提升药品安全水平，推进药物创新。
在药物制剂研发生产中，“辅料”好像是一个小小的配角。然而，正是由于包括了这个配角在内的一些因素，导致了我国制剂产业总体较为落后的现状。日前，有关专家呼吁，要改变我国重原料、轻制剂的不利局面，实现新化学实体新药研发和药物新剂型与制剂新技术研发“两条腿”走路，必须加强创新制剂研究，而在制剂创新的突破中药用辅料必须作为加速器。
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小角色担当大任务
绿叶集团研发副总裁李又欣博士介绍，当前，由于发现全新分子实体越来越难，而创新制剂具有研发周期短、投资少、风险低，而有效性、安全性又有保障等优势，不少国际大型制药企业都将注意力转向对此的开发上，新型释药系统研发由此成为世界制药行业发展最快的领域之一。李又欣强调，创新制剂的发展与药用辅料的发展密切相关，正是伴随着上个世纪四五十年代化学学科中高分子材料科学的发展，创新制剂才得以在随后的60年代迅速前行。
中国科学院上海药物研究所甘勇研究员介绍，药用辅料按给药途径分为口服、注射、黏膜用等，对于改善制剂性能发挥了重要作用。如口服用辅料，用以改善难溶性药物的溶解度或溶出度，以提高药物的生物利用度；功能性包衣材料，用以实现口服制剂的缓释、控释或定位释放；预混料，可以方便制剂生产；注射用辅料，可以增加药物的溶解度，使难溶性药物可以做成注射剂；功能性辅料，如天然磷脂或半合成磷脂，可用于制备脂质体、微球等。
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专家强调，现代药物制剂向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展，第一代普通制剂、第二代缓释及速释制剂、第三代靶向制剂，以及随后的基因治疗等大分子靶向制剂、智能给药系统及干细胞靶向制剂等，对药用辅料提出了更高要求，辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授表示：“随着生命科学、分子药剂学、材料科学及信息科学的迅猛发展，各学科之间不断交叉渗透，药物制剂的新技术、新工艺、新辅料、新材料、新设备不断涌现。大量新型功能材料如药用高分子材料进入药剂领域，构建了载体给药系统，成为药物在传递和分布过程中的不可分割的组成部分。”尤其是对于缓控释制剂来说，起主要作用的正是新辅料。近年来，药用辅料在新型释药系统中的应用非常广泛，例如，口服缓/控释给药系统，主要应用乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂系列等高分子材料等；微囊和微球类控释制剂，常应用明胶、聚乳酸、聚羟基乙酸—乳酸共聚物等高分子材料；蛋白质和肽类药物的传递，可应用生物降解型聚合物(如聚酯类)以减少给药剂量，延长释放周期并达到定位、定速释放；多糖类可在结肠细菌酶的作用下分解，是结肠靶向给药系统的适宜材料；甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等均可用作肠溶材料等。“世界各国对新辅料的开发均很重视，制药工业先进的国家特别注重新型药用辅料的研究和应用。”专家如是说。
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重基础轻应用局面亟待改变
上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授说，我国是原料药的生产大国，每年有大量的原料药出口，而药物制剂却是极为落后，长期“重原料药、轻制剂”的发展模式，形成了原料药强势、制剂弱势的“一条腿”支撑的现状。其中，制药设备、药用辅料等的落后是制约药物制剂发展的重要原因之一。“我国新制剂、新辅料及制剂新技术市场几乎被国外公司垄断，这制约了我国医药产业的发展”。
甘勇表示，我国药物释放技术在总体上与世界先进水平相比仍有悬殊，这体现在我国药物释放系统研究尤其是新型释药技术的产业化领域主要还是追踪性的，规模化的开发应用并不是很多，造成这种难言痛楚的也正是辅料研发的落后。像注射用辅料，如注射用精制蛋黄卵磷脂、羟丙基倍他环糊精等；口服类新型包衣材料，如乙基纤维素混悬液(水分散型包衣材料，可用于膜控型缓释制剂)，近些年虽然取得了一定进展，并已经实现国产化，但与国外先进国家的差距犹存。
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国内一些新型制剂的辅料品种缺乏，如脂质体、微球等目前主要还是应用进口辅料，导致国内这类新制剂上市产品很少。李又欣表示，其实，我国化学合成和高分子材料的基础研究水平在国际上并不落后，新型材料的基础研究能够紧跟国际，有所欠缺的只是开发和产业化，在生产技术上下的功夫不够。正是认识到这一点，他们的研究团队承担了“十二五”国家“重大新药创制”专项的“注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究”，研制长效缓控释及靶向制剂(微球、纳米球及脂质体等)生物可降解药用辅料，建立相关研发平台，并开展了高端生物降解高分子辅料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚谷氨酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、己内酯/丙交酯共聚物(PCLA)、聚丙二醇碳酸酯(PTMC)和脂质体生物膜辅料二硬酯酰磷脂酸胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMP)和二棕榈酰磷脂酸(DPPA)的中试制备工艺研究，并已实现了中试GMP生产。
甘勇赞同说：国内真正做新型释药技术产业化，包括进一步从事新辅料产业化的还是凤毛麟角，多数仍使用进口辅料进行研发和生产；只有辅料进口品价格过高，或来源受限时才迫不得已自己研发。国内多数大学和研究院所开展的新型辅料研究，还是以论文为导向的纯粹基础研究或应用基础研究，离产业化或拉动产业发展的距离仍然较远，对于一些特殊用途的辅料，尚缺乏系统深入的研究和开发。
“国内的高分子材料研发人员和制剂研究人员联合起来，在国内研究开发一些新型药用辅料是完全可能的，关键还是要通过相关政策的扶持，来调动研发和生产单位的积极性。”张强再次强调。, http://www.100md.com(白 毅)
从齐二药事件到今年的铬超标药用胶囊事件等，由药用辅料引起的药品安全问题越来越引起社会各界的关注。实际上，辅料不仅关系着药品的质量安全，也关系到药物制剂的创新。目前，我国药用辅料的标准体系、管理体制、研究开发等方面还不尽如人意，影响和制约了我国制剂领域乃至整个医药产业的发展水平。本版特推出的系列报道，希望通过分析现状，直面问题，提供对策，促进我国药用辅料的开发和生产形成良性循环，进而更好地提升药品安全水平，推进药物创新。
在药物制剂研发生产中，“辅料”好像是一个小小的配角。然而，正是由于包括了这个配角在内的一些因素，导致了我国制剂产业总体较为落后的现状。日前，有关专家呼吁，要改变我国重原料、轻制剂的不利局面，实现新化学实体新药研发和药物新剂型与制剂新技术研发“两条腿”走路，必须加强创新制剂研究，而在制剂创新的突破中药用辅料必须作为加速器。
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小角色担当大任务
绿叶集团研发副总裁李又欣博士介绍，当前，由于发现全新分子实体越来越难，而创新制剂具有研发周期短、投资少、风险低，而有效性、安全性又有保障等优势，不少国际大型制药企业都将注意力转向对此的开发上，新型释药系统研发由此成为世界制药行业发展最快的领域之一。李又欣强调，创新制剂的发展与药用辅料的发展密切相关，正是伴随着上个世纪四五十年代化学学科中高分子材料科学的发展，创新制剂才得以在随后的60年代迅速前行。
中国科学院上海药物研究所甘勇研究员介绍，药用辅料按给药途径分为口服、注射、黏膜用等，对于改善制剂性能发挥了重要作用。如口服用辅料，用以改善难溶性药物的溶解度或溶出度，以提高药物的生物利用度；功能性包衣材料，用以实现口服制剂的缓释、控释或定位释放；预混料，可以方便制剂生产；注射用辅料，可以增加药物的溶解度，使难溶性药物可以做成注射剂；功能性辅料，如天然磷脂或半合成磷脂，可用于制备脂质体、微球等。
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专家强调，现代药物制剂向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展，第一代普通制剂、第二代缓释及速释制剂、第三代靶向制剂，以及随后的基因治疗等大分子靶向制剂、智能给药系统及干细胞靶向制剂等，对药用辅料提出了更高要求，辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授表示：“随着生命科学、分子药剂学、材料科学及信息科学的迅猛发展，各学科之间不断交叉渗透，药物制剂的新技术、新工艺、新辅料、新材料、新设备不断涌现。大量新型功能材料如药用高分子材料进入药剂领域，构建了载体给药系统，成为药物在传递和分布过程中的不可分割的组成部分。”尤其是对于缓控释制剂来说，起主要作用的正是新辅料。近年来，药用辅料在新型释药系统中的应用非常广泛，例如，口服缓/控释给药系统，主要应用乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂系列等高分子材料等；微囊和微球类控释制剂，常应用明胶、聚乳酸、聚羟基乙酸—乳酸共聚物等高分子材料；蛋白质和肽类药物的传递，可应用生物降解型聚合物(如聚酯类)以减少给药剂量，延长释放周期并达到定位、定速释放；多糖类可在结肠细菌酶的作用下分解，是结肠靶向给药系统的适宜材料；甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等均可用作肠溶材料等。“世界各国对新辅料的开发均很重视，制药工业先进的国家特别注重新型药用辅料的研究和应用。”专家如是说。
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重基础轻应用局面亟待改变
上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授说，我国是原料药的生产大国，每年有大量的原料药出口，而药物制剂却是极为落后，长期“重原料药、轻制剂”的发展模式，形成了原料药强势、制剂弱势的“一条腿”支撑的现状。其中，制药设备、药用辅料等的落后是制约药物制剂发展的重要原因之一。“我国新制剂、新辅料及制剂新技术市场几乎被国外公司垄断，这制约了我国医药产业的发展”。
甘勇表示，我国药物释放技术在总体上与世界先进水平相比仍有悬殊，这体现在我国药物释放系统研究尤其是新型释药技术的产业化领域主要还是追踪性的，规模化的开发应用并不是很多，造成这种难言痛楚的也正是辅料研发的落后。像注射用辅料，如注射用精制蛋黄卵磷脂、羟丙基倍他环糊精等；口服类新型包衣材料，如乙基纤维素混悬液(水分散型包衣材料，可用于膜控型缓释制剂)，近些年虽然取得了一定进展，并已经实现国产化，但与国外先进国家的差距犹存。
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国内一些新型制剂的辅料品种缺乏，如脂质体、微球等目前主要还是应用进口辅料，导致国内这类新制剂上市产品很少。李又欣表示，其实，我国化学合成和高分子材料的基础研究水平在国际上并不落后，新型材料的基础研究能够紧跟国际，有所欠缺的只是开发和产业化，在生产技术上下的功夫不够。正是认识到这一点，他们的研究团队承担了“十二五”国家“重大新药创制”专项的“注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究”，研制长效缓控释及靶向制剂(微球、纳米球及脂质体等)生物可降解药用辅料，建立相关研发平台，并开展了高端生物降解高分子辅料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚谷氨酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、己内酯/丙交酯共聚物(PCLA)、聚丙二醇碳酸酯(PTMC)和脂质体生物膜辅料二硬酯酰磷脂酸胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMP)和二棕榈酰磷脂酸(DPPA)的中试制备工艺研究，并已实现了中试GMP生产。
甘勇赞同说：国内真正做新型释药技术产业化，包括进一步从事新辅料产业化的还是凤毛麟角，多数仍使用进口辅料进行研发和生产；只有辅料进口品价格过高，或来源受限时才迫不得已自己研发。国内多数大学和研究院所开展的新型辅料研究，还是以论文为导向的纯粹基础研究或应用基础研究，离产业化或拉动产业发展的距离仍然较远，对于一些特殊用途的辅料，尚缺乏系统深入的研究和开发。
“国内的高分子材料研发人员和制剂研究人员联合起来，在国内研究开发一些新型药用辅料是完全可能的，关键还是要通过相关政策的扶持，来调动研发和生产单位的积极性。”张强再次强调。, http://www.100md.com(白 毅)