让亚组分析更好服务于药物临床试验
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□ 文/王玉珠 王 骏 黄 钦 图/本报记者 董笑非
药物临床试验招募的大量受试者在很多方面具有不同的特征，包括与疾病相关的方面(如肿瘤的转移与否)以及与疾病不直接相关的方面(如年龄、性别、种族等)。亚组分析是指在药物临床试验中，除将所有受试者作为一个整体人群进行统计学分析外，研究者有时会尝试对其中具有某项共同特征的部分人群(亚组)进行分析。
亚组分析有的是在临床方案中计划开展并进行了相关设计——确证性亚组分析(事先)，也有的是在临床试验结束后才决定进行的——探索性亚组分析(事后)，两种情形的目的不同，结论及其应用也有所不同。需要指出的是，只有事先设计好的确证性亚组分析的结论才可能作为药物申请注册上市的直接依据。
正确运用亚组分析
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的指导原则(ICH E3)指出：“进行亚组分析不是试图去挽救一个非支持性的临床研究结果，而是为进一步研究提出值得检验的假说，或帮助完善药品说明书的信息(如患者人群，用药剂量的选择等)”。正确运用亚组分析有时可以通过缩小应用人群，帮助改变一个受试药物被
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彻底淘汰的命运。
易瑞沙(IRESSA，吉非替尼)的研发和注册过程就是亚组分析应用的一个例证。美国食品药品管理局(FDA)于2003年5月根据Subpart H加速批准法规有条件批准了易瑞沙上市，用于二线单药治疗“既往接受基于铂剂的化学治疗和多西他赛化疗两种治疗均无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”患者。为评估试验内部一致性，FDA对某项研究结果进行了探索性亚组分析，结果显示，全体受试者中的女性、亚洲人群、不吸烟或很少吸烟者几个亚组人群对易瑞沙显示出相对更优的客观肿瘤缓解率(女性:男性=25.0%：5.3%，亚洲人群:白种人=40.0%：11.5%，非吸烟者:吸烟者=38.1%：2.2%)。随后的大型临床研究结果验证了上述结论。另有数据显示，亚洲人种表皮生长因子受体(EGFR)突变率为30%~50%，高于欧美人种约10%，由此在该药的IPASS研究中进行了生物标志物亚组分析，结果显示，EGFR突变阳性受试者服用易瑞沙的无进展生存期(PFS)相对突变阴性者更长(HR为0.48，95%CI为0.36，0.64，P<0.0001)。上述结果使易瑞沙的研发公司阿斯利康将其市场定位于亚洲国家。这些研究结果导致FDA于2005年6月限制了易瑞沙在美国人群中的使用以及欧洲的撤市，而国家食品药品监管局(SFDA)将易瑞沙在我国应用的适应证在原来的“既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”基础上增加了“用于表皮生长因子酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗”。
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综上，亚组分析的运用包括几点：评估试验内部一致性；有助于发现药物研发新线索；有助于发现具有最佳效益风险比的用药患者人群；有助于更加全面、深入地认识疾病和药物的效应机制；帮助完善药品使用说明书的信息(如患者人群，用药剂量的选择等)。
评估不同亚组人群间治疗效应的一致性是药品管理当局通常关心的一个问题。可能导致疗效异质性的因素包括性别、年龄、种族、地区、疾病基线情况、肝脏/肾脏损害、吸收或代谢差异、治疗史和合并用药等。如果某因素导致了疗效异质性，那么就必须运用亚组分析方法对该因素(或其不同层次)人群的药物疗效或安全性特征进行阐述，以获得药物的全面信息。
认真对待各种问题
1.确证性亚组分析须在临床方案中事先确定
亚组分析方法在临床试验中的常见运用方式有两种：一是在基于全体受试人群分析得到阳性结果后，运用亚组分析考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群；二是得到阴性结论后，运用亚组分析以期得到部分人群的阳性应用结果。如果事先未在临床方案中有所设计，而是事后进行亚组分析，可能会导致药品管理当局和申请者得出不同结论。事后进行的亚组分析由于可能破坏预定的随机化而引入偏倚，从而使所下结论不够稳健甚至错误，其分析结果并不能作为确证性结论用以申请药物注册上市，而只能作为探索性结果为进一步研发提供线索，并需要针对性的确证性研究进行确认。
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2.通盘考虑其他问题
因为涉及到假设检验的多重性问题，在进行确证性亚组分析时，必须充分控制试验假阳性率，可以采用Bonferroni校正方法调整显著性水平(α)。
ICH E9中指出：当以协变量因素“调整后的结果数值可疑时，建议将未校正的分析结果作为主要依据，而将校正后的分析结果作为支持性依据”；“多数情况下，亚组分析和交互作用分析都是探索性的，他们都是用以探索发现总体疗效在不同情况下的一致性”。
另外，基于全部受试人群得到的结论可靠性要远大于只基于部分人群分析的结论可靠性。亚组分析将不可避免地带来一定的试验偏差。
一般而言，如果研究者在分析Ⅲ期确证性临床试验结果时进行亚组分析，并期望将其结果作为上市注册的直接证据时，须考虑满足以下前提条件：事先明确定义和设计亚组；对亚组的检验效能有所考虑；根据亚组分层进行随机化；对α进行恰当的调整；对该亚组确定恰当的统计分析计划(SAP)。
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合理解释分析结果
不难发现，亚组分析方法在药物临床试验结果分析中的运用日益广泛，同时人们也开始结合运用基因和生物标记物方法，探索研究最佳效益风险比人群，但是不正确地运用亚组分析可能会导致错误的结论。
要正确解释亚组分析结果：对于随机对照临床试验结果的解释，应该重点关注所有受试人群的治疗效应，而不是亚组分析结果和亚组效应；应充分认识到事先定义的与事后开展的亚组分析之间的差异；不应过分解释亚组分析结果，除非有强有力的支持性证据证明，或者事先有相应的假设假定。尤其当证据表明某治疗作用只在一个亚组人群显示疗效时，更应提高警惕。
在审评国内企业提交的临床试验数据时，我们常会见到不恰当运用亚组分析方法的现象，希望本文能有助于相关人员在设计临床方案以及分析数据时，正确理解和恰当地运用亚组分析手段，使之更好地服务于药物临床研发。
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心), http://www.100md.com