加强监管是规范药用辅料生产和使用的保障 等
加强监管是规范药用辅料生产和使用的保障
□ 王华锋
规范药用辅料的生产和使用，企业自律是根本，外部监管是保障。《加强药用辅料监督管理的有关规定》(以下简称《规定》)要求，药品监督管理部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管。全过程监管就是对药用辅料生产和使用整个过程是否符合法律法规要求，是否按照GMP标准生产进行全程监管，这对于是否能确保药品和辅料的安全和有效具有重要意义，能有效杜绝源发性药害事件。湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰指出，国内对药用辅料的监管可以说是比较薄弱的，其中有监管资源不足的因素，但更主要的还是对药用辅料重要性认识不到位。通过延伸检查等措施，把药用辅料的生产和使用纳入监管视野，实际上是补上监管工作的重要一课。
“进一步落实监管责任，主要是强化对药用辅料生产使用过程的日常监管。”中国药科大学教授涂家生认为，《规定》要求监管部门重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产、是否未经批准擅自变更药用辅料，重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》等，这些举措就是要堵塞漏洞，保证药用辅料生产使用过程的安全性。对医药企业有必要采取更为严厉的监管措施。强化药品生产企业是药品安全的第一责任人的责任。在日常监管中，要加大GMP飞行检查力度，依法查处偷工减料、掺杂使假、违规生产等不法行为。
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药用辅料作为特殊辅助材料，关乎人民生命健康，同药品一样，单纯入厂检验并不能保证其质量的安全合格，潜在的有害成分不一定能在现行标准下检测出来。山东步长制药股份有限公司生产总监王明耿指出，药用辅料也应贯彻“质量不是检验出来的，而是设计、生产出来的”这一全面质量管理理念。药用辅料的使用也要科学对待，合理配伍，做好实验与临床验证，以防潜在的和次生的毒副作用。要保证药品的质量，药用辅料必须加强生产、使用全过程的监管与指导。监管一般主要是产品的监督抽验和质量保证能力的评价检查，产品检验不合格不行，质量保证能力不可靠也不行，二者均达到标准与规范要求，才能判定相应批次药用辅料合格。在目前情况下，要加强药用辅料生产企业监管，就要把药用辅料生产企业等同于药品生产企业，将产品检验与质量保证能力评价相结合。
目前，一些药品生产企业对GMP实施不力。问题胶囊事件教训惨痛，不仅给所有药品生产企业敲响了警钟，也给药品监督管理人员一个重要启示:药品监管无小事。湖南省食品药品监督管理局安监处一位负责人指出，部分药品生产企业GMP认证后存在一些突出问题，如不严格按照规定对原辅料和内包材供应商的质量体系进行评估。按GMP要求，企业质量管理部门应对主要物料供应商质量体系进行评估，制定一定效期的定期质量体系评估制度，但有的企业却是采用电话询问、资料审查等形式来完成，这种做法很不规范，易导致产品质量安全事故发生。
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“药用辅料生产是否符合药用辅料生产管理规范是监管的一个方面，但不是监管的最终目的。药用辅料会随着药品到达消费者终端，因此只有对药用辅料的使用进行监管和溯源，才能进一步保障消费者的用药安全。”苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐强调，有效开展GMP认证企业日常监管工作的关键是，要适应市场监管形势的变化，不断提高监管手段的科学性。要建立原辅材料报验制度。为降低生产成本，个别企业在生产中低于标准投料甚至不投料，造成产品质量不稳定、不合格。因此，建议对原辅材料的使用实行报验制度，即生产企业购进的原辅材料验收检验合格后要报当地药品监管部门复验，实行双重把关的监管制度，从源头上确保药品质量。同时还要实行药品生产批号公示制度。有的企业为谋利，生产药品时擅自更改配方及工艺，也不建立批生产记录。为此，建议省级药品监管部门实行药品生产批号公示制度，在各省食品药品监管局网站设置省内生产企业药品生产批号公示网页，由企业在产品投放市场前在网站公示，促使企业强化药品质量管理，同时也便于监管部门加强流通市场监管，严厉打击药用辅料使用违规违法行为。
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药用辅料规章制度亟待完善
□ 王华锋
近年来发生的问题胶囊等一系列药用辅料安全事件，折射出国内药用辅料产业立法滞后和监管不力的现状。强化药用辅料监管必须不断完善药用辅料监管的法律法规，真正做到有法可依，执法必严。
《加强药用辅料监督管理的有关规定》(以下简称《规定》)特别指出，对违法违规行为要按照《药品管理法》和《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》进行处理。中国药科大学教授涂家生认为，近几年，各级药监部门在药用辅料的监管方面采取了很多有效措施，也取得了一定的成效，但是还有一些不尽如人意之处，目前亟待解决的是法律法规不完善，缺乏科学完善的管理体系。比如对药用辅料、注射用辅料等定义不明确，《中国药典》尽管有药用辅料和注射用辅料的名词，但无明确定义，给违法违规行为留有空间。另外，目前的准入门槛针对的是新注册的药品(包括新药、仿制药、补充变更)，但老药只有出了问题才有人管，所谓“民不告，官不究”。
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目前，我国涉及药用辅料管理的法规有《关于新药审批管理的若干补充规定》、《药品管理法》、《药用辅料生产质量管理规范》、《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》、《药用辅料管理办法(征求意见稿)》(试行)等。河南正弘药用辅料有限公司董事长侯卫东介绍说，1988年1月20日，卫生部颁布的《关于新药审批管理的若干补充规定》对新辅料的分类、申报资料要求、审批程序、审批结果、审评收费标准等做出要求。这是我国最早的关于药用辅料注册管理的法规文件，该规定中有关新辅料的分类和审评审批模式沿用至今。2005年6月印发的《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》，按新的药用辅料注册、进口药用辅料注册、已有国家标准药用辅料注册等六大项对药用辅料注册审批的申报资料做出了具体要求。总的来说，上述法规基本上明确了药用辅料审批主体、审批程序和申报资料要求，一定程度上规范了我国药用辅料的注册管理，推动了我国辅料行业的发展。
由于药用辅料的监管法规和质量标准并不健全，药品生产企业很多时候“无法可依”。苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐举例说，药品口服固体制剂中用到的印字油墨，国家并无相关标准，仅在2010版GMP中指出需符合食用标准要求。执法部门即使质疑某企业所使用印字油墨的合法性，也缺乏具体判断的依据。此外，如果采购了食品添加剂或者化工类辅料，由于该类企业不受药用辅料相关法规监管，可能会拒绝药品制剂生产企业提出的审计要求。在这类情况下，监管部门很难强求药品生产企业履行供应商审计的职责和义务。
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“现在药用辅料监管面临的问题首先是法律法规对监管和处罚没有明确规定，希望能明确具体的界定和处罚条款；其次是明确药用要求的概念，怎样才是符合药用要求，否则不确定性因素太大，不利于监管。”湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰指出，值得肯定的是，这次《规定》中明确了对违法违规行为要按照《药品管理法》和《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》进行处理。在《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》中，对一些涉及人民生命安全的产品，如果违法违规处罚尺度比较大，可提高违法成本。
制定符合我国国情的监管政策，是完善监管机制的前提。侯卫东强调，2005年7月，国家局印发了《药用辅料管理办法(试行)(征求意见稿)》。但由于各种原因，如管理模式不清晰(是注册管理、标准管理、备案管理，还是混合管理)，新药用辅料的定义和分类不明确(改变给药途径、预混辅料是否按新辅料管理)，审评与审批体系不健全，相关的研究技术指导原则还相对缺乏等，该法规至今迟迟不能出台。目前，我国亟待制定出台一部统一规范的药用辅料管理法律法规或规章，从而形成完善的监管体系。
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建立药用辅料行业协会势在必行
□ 王华锋
《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》在有关建立诚信管理机制的部分特别提出要“有关行业协会应当加强行业自律，推动行业诚信建设，推进分类管理，引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法，依法经营。”有业内人士指出，成立行业协会是完善诚信管理机制的重要举措，相对于欧美等发达国家，协会的作用在我国药用辅料领域极为薄弱。对此，多位业内人士指出，建立药用辅料行业协会迫在眉睫。
“我们已经呼吁很多年了，国内至今仍没有建立药用辅料行业协会，这可以说是整个行业的短板和缺憾。”湖南尔康制药股份有限公司董事长帅放文指出，不少业内人士曾为此付出过不少努力，由于受行业协会注册难等因素困扰，协会一直没能成立起来。这是药用辅料行业的损失，也是医药行业的缺憾。成立行业协会是行业走向规范化的重要标志和积极的推动力量。成立协会必须要发挥企业的主动性，真正让行业协会成为自发的中间组织，成为独立于政府之外的组织。这种独立应该是从人事、财务、机构以及资产方面的独立。如果行业协会与政府人事关系混杂在一起，将导致协会很难真正地成为中介组织，如果资产和财务不独立就有可能让行业协会成为帮助政府向企业间接伸手要钱的中间人，造成企业的负担。
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欧美国家的药用辅料协会制定了药用辅料GMP的实施指南，鼓励和指导企业通过协会的GMP认证，并接受企业的第三方审计委托，协会已成为协助政府管理行业的重要帮手。安徽山河药用辅料股份有限公司董事长尹正龙指出，截至目前，我国尚没有真正意义上的药用辅料行业协会组织，近十年来有众多业内人士积极奔波，上下求索，至今未果。2008年全国医药技术市场协会成立了二级分会即药用辅料推广专业委员会；国际药用辅料协会也于2008年在香港注册了中国分会。这两个组织虽然也做了一些工作，但在行业内的影响力很有限。现阶段政府有关部门应主动帮助行业尽快组织成立中国药用辅料协会，由协会在行业内推行GMP，制定行业标准，做好行业规划，加强行业自律管理。
我国工业管理体制历经几次重大改革,正在由过去的部门管理向行业管理转变,一个“政府—行业协会—企业”的工业管理新格局已基本形成。作为联系宏观经济和微观经济的中间层次,行业协会成为这一新体制框架中不可缺少的重要环节。苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐认为，行业协会可以起到桥梁和枢纽的作用。一方面准确传达政府信息，帮助并指导企业正确理解，贯彻执行政府的方针政策和法律法规；另一方面，协会比较了解行业，贴近企业，容易得到企业的第一手资料，可以及时向政府主管部门反映企业的合法权益和合理诉求，并组织企业参与政府相关政策法规的制定。同时，行业协会能够为企业服务。例如，针对药用辅料企业存在的实际问题，做好调查研究，促进药用辅料国家标准、行业标准的制定；创办行业刊物，做好产业信息统计和发布，为会员提供科技市场信息、经验交流及咨询；还可以协助企业进行国际法规和产品标准的学习，为企业走向国际市场铺路。另外，行业协会还可以发动和督促会员企业自查自律，遵纪守法，起到一定的监督作用，对严重违纪违规的药用辅料生产企业，可以取消其会员资格。
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“在建立和完善市场经济体制过程中，行业协会的作用日益明显，但如何更好地发展行业协会等类组织，当前必须迅速统一认识并注意几方面的问题。”聂斐斐强调，首先，行业协会要有一定的代表性，应吸收业内重点企业、主要企业以及不同类型的企业参加，要避免行业覆盖面过窄，不能真实反映行业现状。其次，行业协会要有健全的组织机构，并吸收懂行业、懂管理与懂技术的专业人士加入，提高行业协会的整体素质。第三，行业协会要有服务意识，能及时研究会员企业在生产经营活动中遇到的难题及行业发展的热点问题。
实施药用辅料分类管理切实可行
□ 王华锋
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《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》(以下简称《规定》)提出要实施药用辅料实施分类管理，即对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，对其他辅料实行备案管理。有业内人士指出，实施药用辅料分类管理符合目前国内行业发展情况，切实可行，有利于规范化管理。
“药品因品种、剂型以及给药途径等不同，其风险程度各异，所用辅料风险程度也相应不同，所以根据药品的风险大小，对所使用的辅料进行分类管理是合理的。”中国药科大学教授梁毅指出，实施药用辅料分类管理能够有效防范药品使用风险，也为辅料的有效监管提供可靠依据。目前国内药用辅料生产比较混乱，进行必要的分类管理也有利于对这些辅料生产企业进行必要梳理，为实现规范化管理创造必要条件。
目前国内药用辅料行业仍处于小、散、乱的境地，在信用体系缺失，唯成本和低价论盛行的当下，对新的和安全风险较高的药用辅料实行许可管理显得尤为重要。湖南尔康制药股份有限公司董事长帅放文介绍说，制剂给药途径可分为：口服给药、注射给药以及其他途径给药。口服给药的药用辅料出现质量问题时，对机体造成的危害程度相对较小，并且危害发生的速度较缓慢，但注射给药的药物制剂在临床应用时均以液体状态直接注射入人体组织、血管或器官内，药液可直接进入血液循环，所以吸收快、作用迅速。一旦注射剂的药用辅料出现质量问题，就会立即出现快速的全身损害，甚至导致难以挽回的严重后果。虽然迄今为止国内尚未开发出新药用辅料，但不排除今后医药科技发展后，有新辅料被开发和应用于药品生产。无论是未雨绸缪，还是从保证现有辅料的安全性考虑，必须强调通过试验和评价，以确保从源头控制高风险药用辅料的使用安全。
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“实际上药用辅料也和化学原料药一样，是药品重要的组成部分，直接影响药品的药理、生理、毒理等作用，由于药用辅料成分的复杂性，从某种意义上看，辅料的作用比化学原料药有时更加难以确定，所以对辅料的质量和安全性一定要有足够的认识。”梁毅强调，《规定》要求对辅料注册申请的技术审查应与相应的药物制剂进行关联，体现了对辅料的充分重视，也就是说把药品视为由化学原料药、辅料、包材共同组成的整体，在这个整体中，各个组分的作用不是割裂而是彼此关联的，如果不进行整体系统的管理，药品质量和安全就得不到保障。
药品的“风险”无处不在，药品风险管理制度在欧美的药品监管体制中发挥着越来越大的作用，有效地降低了因药品安全性问题给公众造成的损害。梁毅指出，实践证明，药品审评和生产环节是药品风险管理的关键和核心。药用辅料审批历史上存在不少漏洞，审批指导思想和标准要求不够完善，药用辅料质量管理规范体系建设仍需强化，所以在审评和生产两个环节堵塞漏洞才能有效保证辅料的安全。由于在较短的时间内对所有辅料全部实施注册管理难度较大，目前可以先对高风险辅料如新辅料等实行许可证和注册管理制度，随着行业的发展和监管体制的健全，今后再对所有药用辅料都实行类似管理。
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梁毅认为，对其他辅料进行产品备案管理，也是现实的选择。要想做好备案管理，必须做好以下两方面的工作：首先，制剂企业必须加强对药用辅料生产企业的审计，国内目前的审计都是企业自己开展的，应该向欧美国家学习，变为独立的第三方审计，以保证审计质量，如果独立第三方在审计过程中弄虚作假，就要承担相应的法律责任。其次，对这些企业的购销情况，尤其是购销记录等进行严格管理，确保药用辅料的渠道正常规范。
“实行备案管理，相应的配套工作一定要做好，不然就会流于形式，丧失备案原有的作用。”帅放文强调，比如药用辅料数据库的建设和使用，此外备案的资料一定要确保真实性，具体操作上还有很多技术问题，要建立健全准入和退出机制等。
, 百拇医药 强制实施药用辅料GMP是正途
□ 王华锋
“药用辅料生产企业必须对产品质量负责，按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产。”《加强药用辅料监督管理有关规定(征求意见稿)》为提高药用辅料生产企业的准入门槛，将强制实施《药用辅料生产质量管理规范》(以下简称药用辅料GMP)。有业内人士指出，要求药用辅料生产企业按照药用辅料GMP组织生产，表明国家食品药品监督管理局在药用辅料生产监管上迈上了新台阶，是促进药用辅料行业健康发展的根本举措。
2006年，为确定药用辅料生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料的质量和安全性，并符合使用要求，国家局制定并印发了《药用辅料生产质量管理规范》。湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰认为，药用辅料GMP比较完整地体现了药用辅料生产企业质量管理体系的基本要求。作为与国际接轨的过渡性文件，虽然在形式上采用1998版药品GMP的格式，但其主要内容要求与国际药用辅料委员会《药用辅料GMP指南》相一致，并酌情采用了WHO《药用辅料GMP》有关条款的内容，同时结合了我国药用辅料生产企业以及制药企业的实际情况。具体条款的表述方式适合我国制药行业及药用辅料行业的习惯，从而为其推广实施奠定了坚实基础。
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“但令人遗憾的是该文本当时只是作为技术规范，属建议性的，不要求强制执行，而是供企业参照执行。”王向峰表示，药用辅料GMP印发几年来，一些辅料生产发达省份的药监部门在日常监管中已经在严格执行，对药用辅料注册申报实行动态现场检查和现场抽样，有效地确保了药用辅料注册的真实性，但也有一些省份在执行中基本流于形式。
江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟指出，药用辅料GMP是药用辅料生产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度。实施药用辅料GMP能对药用辅料生产的全过程实施科学的全面管理和严密监控，获得预期的产品质量。“在部分企业自律和诚信意识严重缺失的情况下，强制实施是唯一选择。另外，强制实施的条件业已完全具备，尽早实施对制剂企业乃至整个医药行业都是利好。”
浙江省食品药品监督管理局一位全程参与处理新昌问题胶囊事件的人士深有感触地说，新昌一些空心胶囊企业生产条件差，更谈不上什么技术研发，只能一味降低生产成本，导致恶性竞争频现，弄虚作假等违法行为屡禁不止。
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当前药用辅料产业集中度低，企业小、散、乱的格局尚未改变。提高产业集中度，既是产业自身发展的需求，也可以夯实保障药品安全的产业基础，提高质量防控水平。王向峰指出，当整个产业遭遇“劣币驱逐良币”的尴尬时，需要尽快建立规范有效的产业发展引导机制和对不良竞争行为的制约机制。实施药用辅料GMP会从技术要求上淘汰掉一些小的不规范药用辅料生产企业，促进行业集中度的提高，为规范的药用辅料企业提供一个公平的生存发展环境，真正实现药用辅料“生产专业化、品种系列化、应用科学化”。
强制实施药用辅料GMP，产业发展格局必将发生变化，这会不会影响药用辅料的供应？王向峰认为，所谓“国内市场买不到一些药用级的辅料”、“有些辅料用于药用只是一小块，相当多的辅料不可能也不需要按药品的要求去生产”……这些观点只是一些制剂企业掩饰违规行为的“烟幕弹”，也不排除少数不良药用辅料生产企业钻监管的空子。实施药用辅料GMP，国内药用辅料产业的结构将会得到优化，产业布局将会趋于合理。一个发展健康的产业才能从根本上保证产品的质量、安全以及有效供应。
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“实施药用辅料GMP不只是要‘尽快’还要‘从严’，比如对洁净级别就需要给予明确要求。”王向峰说，药用辅料GMP是在6年前制定的，当时考虑到药品GMP(1998年修订)即将修改等因素，未列出具体的洁净级别要求，现在情况发生了较大变化。既然是药用辅料就只能是用在药品生产中，必须要按照相应的规范和条件生产。如果按食品的要求生产，就只能用作食品添加剂。“试想，一种药用辅料在无洁净条件要求的车间生产出来，又无相应的质量控制手段，拿其用于药品生产，药品的质量怎么能有保证？”
制药企业规范使用药用辅料是关键
□ 王华锋
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近日，国家食品药品监督管理局发布的《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》(以下简称《规定》)明确提出，“药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理。”这是《规定》的核心思想和关键举措，主要是为了通过进一步落实药品生产企业责任，促使其自觉履行对药用辅料生产企业及其产品的审计和管理。
“我认为《规定》最大的特点是扩大了监管视野，从药品生产的整个产业链着眼，而不是就辅料论辅料。”江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟认为，药品制剂企业在加强药用辅料监管中起着举足轻重的作用，这是保证药用辅料质量和安全的最后一道关口也是最重要的关口，是整个产业链条的“纲”，其他的都是“目”，“纲举”才能“目张”。如果药品制剂企业在使用药用辅料方面没有强烈的规范意识，整个药用辅料的质量和安全链条就会分崩离析。
药品的生产过程是决定药品安全与质量的关键环节，而影响药品安全和质量的不仅仅是生产过程本身，还与药品的设计、研发、流通、使用等环节以及药品生产所需的制药设备、原辅料、包装材料等方面密切相关。山东步长制药股份有限公司生产总监王明耿指出，《规定》提出药品制剂企业是药品质量责任人，在辅料供应商审计、产品检验等方面做出明确要求，这些要求其实是新版药品GMP的强制性条款，这次不过是重复性的强调和提醒。为什么要再强调一遍？这不是没有现实针对性的泛泛而谈，说明部分制药企业仍然没有严格按照GMP组织生产。
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“国内医药企业的发展水平参差不齐，医药市场不同程度存在着无序竞争的现象，部分制药企业不是去谋划如何通过加强产品研发等来把企业做大做强，而是抱着投机和侥幸心理，为了一时的生存和蝇头小利，把GMP抛之脑后。”王明耿表示，GMP在国内已经实施10多年了，部分制药企业贯彻落实GMP的意识薄弱，其中突出的表现是生产成本控制不全面。在药品成本中，本来原辅材料的采购和生产成本应该占主要部分，可现在部分药企本末倒置，将原辅材料的采购和生产成本控制看得很重，竭力压缩这部分成本，用食品级或工业级原辅料“偷梁换柱”；而在产品销售环节拼命“烧钱”，广告做得铺天盖地。
王明耿认为，强化制剂企业的质量责任，实际上是建立了一种产业链质量和安全的倒逼机制，制剂企业要树立“下游就是病人”的安全理念，在源头上把好质量关，不只是要加强对上游企业的质量审计，还要对上游的上游也要进行质量审计，逐步形成“下游把关上游，上游服务下游”的质量保证机制，消除产业链上任何一环的安全隐患。
“部分药品制剂企业的药用辅料检验条件和检验能力比较薄弱，也是规范使用药用辅料的障碍。”王明耿指出，部分药企产品检验的软硬件条件相对老化，检测标准、检测机制、检测设备明显无法做到常规检验，不能满足实际需要。比如有些工业级的辅料纯度也能达到99.99%，普通的仪器只能检验纯度，不能检验残留物。事实上，工业级和药用级产品最大的区别不是纯度而是对残留物的控制，药用级辅料在生产过程中对有毒有害的残留物进行了严格处理，对残留量进行了严格控制，并对其安全性及毒性作用进行了全面的评估。
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除了加强对药品制剂企业药用辅料使用的监管以外，萧伟认为，药用辅料标准体系也要加快建设。只有制定完善的药用辅料标准，才能有效地堵塞漏洞，不给投机者提供可乘之机。他建议，先尽快建立一套药用辅料标准，供参照实施，在实施过程中不断完善和提升，最后再上升为药典标准。
“我强烈呼吁对不规范使用药用辅料的企业出重拳、下狠手，严惩不贷，以儆效尤，例如这次的毒胶囊事件，对相关责任人要绳之以法，绝不能姑息迁就。”萧伟强调，在药用辅料监管中，要严字当头，常抓不懈，避免“一阵风”式的整治，不断加大违规违法成本，只有这样才能防止进入“恶化、整顿、再恶化”的“怪圈”。
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□ 王华锋
规范药用辅料的生产和使用，企业自律是根本，外部监管是保障。《加强药用辅料监督管理的有关规定》(以下简称《规定》)要求，药品监督管理部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管。全过程监管就是对药用辅料生产和使用整个过程是否符合法律法规要求，是否按照GMP标准生产进行全程监管，这对于是否能确保药品和辅料的安全和有效具有重要意义，能有效杜绝源发性药害事件。湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰指出，国内对药用辅料的监管可以说是比较薄弱的，其中有监管资源不足的因素，但更主要的还是对药用辅料重要性认识不到位。通过延伸检查等措施，把药用辅料的生产和使用纳入监管视野，实际上是补上监管工作的重要一课。
“进一步落实监管责任，主要是强化对药用辅料生产使用过程的日常监管。”中国药科大学教授涂家生认为，《规定》要求监管部门重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产、是否未经批准擅自变更药用辅料，重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》等，这些举措就是要堵塞漏洞，保证药用辅料生产使用过程的安全性。对医药企业有必要采取更为严厉的监管措施。强化药品生产企业是药品安全的第一责任人的责任。在日常监管中，要加大GMP飞行检查力度，依法查处偷工减料、掺杂使假、违规生产等不法行为。
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药用辅料作为特殊辅助材料，关乎人民生命健康，同药品一样，单纯入厂检验并不能保证其质量的安全合格，潜在的有害成分不一定能在现行标准下检测出来。山东步长制药股份有限公司生产总监王明耿指出，药用辅料也应贯彻“质量不是检验出来的，而是设计、生产出来的”这一全面质量管理理念。药用辅料的使用也要科学对待，合理配伍，做好实验与临床验证，以防潜在的和次生的毒副作用。要保证药品的质量，药用辅料必须加强生产、使用全过程的监管与指导。监管一般主要是产品的监督抽验和质量保证能力的评价检查，产品检验不合格不行，质量保证能力不可靠也不行，二者均达到标准与规范要求，才能判定相应批次药用辅料合格。在目前情况下，要加强药用辅料生产企业监管，就要把药用辅料生产企业等同于药品生产企业，将产品检验与质量保证能力评价相结合。
目前，一些药品生产企业对GMP实施不力。问题胶囊事件教训惨痛，不仅给所有药品生产企业敲响了警钟，也给药品监督管理人员一个重要启示:药品监管无小事。湖南省食品药品监督管理局安监处一位负责人指出，部分药品生产企业GMP认证后存在一些突出问题，如不严格按照规定对原辅料和内包材供应商的质量体系进行评估。按GMP要求，企业质量管理部门应对主要物料供应商质量体系进行评估，制定一定效期的定期质量体系评估制度，但有的企业却是采用电话询问、资料审查等形式来完成，这种做法很不规范，易导致产品质量安全事故发生。
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“药用辅料生产是否符合药用辅料生产管理规范是监管的一个方面，但不是监管的最终目的。药用辅料会随着药品到达消费者终端，因此只有对药用辅料的使用进行监管和溯源，才能进一步保障消费者的用药安全。”苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐强调，有效开展GMP认证企业日常监管工作的关键是，要适应市场监管形势的变化，不断提高监管手段的科学性。要建立原辅材料报验制度。为降低生产成本，个别企业在生产中低于标准投料甚至不投料，造成产品质量不稳定、不合格。因此，建议对原辅材料的使用实行报验制度，即生产企业购进的原辅材料验收检验合格后要报当地药品监管部门复验，实行双重把关的监管制度，从源头上确保药品质量。同时还要实行药品生产批号公示制度。有的企业为谋利，生产药品时擅自更改配方及工艺，也不建立批生产记录。为此，建议省级药品监管部门实行药品生产批号公示制度，在各省食品药品监管局网站设置省内生产企业药品生产批号公示网页，由企业在产品投放市场前在网站公示，促使企业强化药品质量管理，同时也便于监管部门加强流通市场监管，严厉打击药用辅料使用违规违法行为。
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药用辅料规章制度亟待完善
□ 王华锋
近年来发生的问题胶囊等一系列药用辅料安全事件，折射出国内药用辅料产业立法滞后和监管不力的现状。强化药用辅料监管必须不断完善药用辅料监管的法律法规，真正做到有法可依，执法必严。
《加强药用辅料监督管理的有关规定》(以下简称《规定》)特别指出，对违法违规行为要按照《药品管理法》和《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》进行处理。中国药科大学教授涂家生认为，近几年，各级药监部门在药用辅料的监管方面采取了很多有效措施，也取得了一定的成效，但是还有一些不尽如人意之处，目前亟待解决的是法律法规不完善，缺乏科学完善的管理体系。比如对药用辅料、注射用辅料等定义不明确，《中国药典》尽管有药用辅料和注射用辅料的名词，但无明确定义，给违法违规行为留有空间。另外，目前的准入门槛针对的是新注册的药品(包括新药、仿制药、补充变更)，但老药只有出了问题才有人管，所谓“民不告，官不究”。
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目前，我国涉及药用辅料管理的法规有《关于新药审批管理的若干补充规定》、《药品管理法》、《药用辅料生产质量管理规范》、《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》、《药用辅料管理办法(征求意见稿)》(试行)等。河南正弘药用辅料有限公司董事长侯卫东介绍说，1988年1月20日，卫生部颁布的《关于新药审批管理的若干补充规定》对新辅料的分类、申报资料要求、审批程序、审批结果、审评收费标准等做出要求。这是我国最早的关于药用辅料注册管理的法规文件，该规定中有关新辅料的分类和审评审批模式沿用至今。2005年6月印发的《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》，按新的药用辅料注册、进口药用辅料注册、已有国家标准药用辅料注册等六大项对药用辅料注册审批的申报资料做出了具体要求。总的来说，上述法规基本上明确了药用辅料审批主体、审批程序和申报资料要求，一定程度上规范了我国药用辅料的注册管理，推动了我国辅料行业的发展。
由于药用辅料的监管法规和质量标准并不健全，药品生产企业很多时候“无法可依”。苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐举例说，药品口服固体制剂中用到的印字油墨，国家并无相关标准，仅在2010版GMP中指出需符合食用标准要求。执法部门即使质疑某企业所使用印字油墨的合法性，也缺乏具体判断的依据。此外，如果采购了食品添加剂或者化工类辅料，由于该类企业不受药用辅料相关法规监管，可能会拒绝药品制剂生产企业提出的审计要求。在这类情况下，监管部门很难强求药品生产企业履行供应商审计的职责和义务。
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“现在药用辅料监管面临的问题首先是法律法规对监管和处罚没有明确规定，希望能明确具体的界定和处罚条款；其次是明确药用要求的概念，怎样才是符合药用要求，否则不确定性因素太大，不利于监管。”湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰指出，值得肯定的是，这次《规定》中明确了对违法违规行为要按照《药品管理法》和《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》进行处理。在《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》中，对一些涉及人民生命安全的产品，如果违法违规处罚尺度比较大，可提高违法成本。
制定符合我国国情的监管政策，是完善监管机制的前提。侯卫东强调，2005年7月，国家局印发了《药用辅料管理办法(试行)(征求意见稿)》。但由于各种原因，如管理模式不清晰(是注册管理、标准管理、备案管理，还是混合管理)，新药用辅料的定义和分类不明确(改变给药途径、预混辅料是否按新辅料管理)，审评与审批体系不健全，相关的研究技术指导原则还相对缺乏等，该法规至今迟迟不能出台。目前，我国亟待制定出台一部统一规范的药用辅料管理法律法规或规章，从而形成完善的监管体系。
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建立药用辅料行业协会势在必行
□ 王华锋
《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》在有关建立诚信管理机制的部分特别提出要“有关行业协会应当加强行业自律，推动行业诚信建设，推进分类管理，引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法，依法经营。”有业内人士指出，成立行业协会是完善诚信管理机制的重要举措，相对于欧美等发达国家，协会的作用在我国药用辅料领域极为薄弱。对此，多位业内人士指出，建立药用辅料行业协会迫在眉睫。
“我们已经呼吁很多年了，国内至今仍没有建立药用辅料行业协会，这可以说是整个行业的短板和缺憾。”湖南尔康制药股份有限公司董事长帅放文指出，不少业内人士曾为此付出过不少努力，由于受行业协会注册难等因素困扰，协会一直没能成立起来。这是药用辅料行业的损失，也是医药行业的缺憾。成立行业协会是行业走向规范化的重要标志和积极的推动力量。成立协会必须要发挥企业的主动性，真正让行业协会成为自发的中间组织，成为独立于政府之外的组织。这种独立应该是从人事、财务、机构以及资产方面的独立。如果行业协会与政府人事关系混杂在一起，将导致协会很难真正地成为中介组织，如果资产和财务不独立就有可能让行业协会成为帮助政府向企业间接伸手要钱的中间人，造成企业的负担。
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欧美国家的药用辅料协会制定了药用辅料GMP的实施指南，鼓励和指导企业通过协会的GMP认证，并接受企业的第三方审计委托，协会已成为协助政府管理行业的重要帮手。安徽山河药用辅料股份有限公司董事长尹正龙指出，截至目前，我国尚没有真正意义上的药用辅料行业协会组织，近十年来有众多业内人士积极奔波，上下求索，至今未果。2008年全国医药技术市场协会成立了二级分会即药用辅料推广专业委员会；国际药用辅料协会也于2008年在香港注册了中国分会。这两个组织虽然也做了一些工作，但在行业内的影响力很有限。现阶段政府有关部门应主动帮助行业尽快组织成立中国药用辅料协会，由协会在行业内推行GMP，制定行业标准，做好行业规划，加强行业自律管理。
我国工业管理体制历经几次重大改革,正在由过去的部门管理向行业管理转变,一个“政府—行业协会—企业”的工业管理新格局已基本形成。作为联系宏观经济和微观经济的中间层次,行业协会成为这一新体制框架中不可缺少的重要环节。苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐认为，行业协会可以起到桥梁和枢纽的作用。一方面准确传达政府信息，帮助并指导企业正确理解，贯彻执行政府的方针政策和法律法规；另一方面，协会比较了解行业，贴近企业，容易得到企业的第一手资料，可以及时向政府主管部门反映企业的合法权益和合理诉求，并组织企业参与政府相关政策法规的制定。同时，行业协会能够为企业服务。例如，针对药用辅料企业存在的实际问题，做好调查研究，促进药用辅料国家标准、行业标准的制定；创办行业刊物，做好产业信息统计和发布，为会员提供科技市场信息、经验交流及咨询；还可以协助企业进行国际法规和产品标准的学习，为企业走向国际市场铺路。另外，行业协会还可以发动和督促会员企业自查自律，遵纪守法，起到一定的监督作用，对严重违纪违规的药用辅料生产企业，可以取消其会员资格。
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“在建立和完善市场经济体制过程中，行业协会的作用日益明显，但如何更好地发展行业协会等类组织，当前必须迅速统一认识并注意几方面的问题。”聂斐斐强调，首先，行业协会要有一定的代表性，应吸收业内重点企业、主要企业以及不同类型的企业参加，要避免行业覆盖面过窄，不能真实反映行业现状。其次，行业协会要有健全的组织机构，并吸收懂行业、懂管理与懂技术的专业人士加入，提高行业协会的整体素质。第三，行业协会要有服务意识，能及时研究会员企业在生产经营活动中遇到的难题及行业发展的热点问题。
实施药用辅料分类管理切实可行
□ 王华锋
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《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》(以下简称《规定》)提出要实施药用辅料实施分类管理，即对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，对其他辅料实行备案管理。有业内人士指出，实施药用辅料分类管理符合目前国内行业发展情况，切实可行，有利于规范化管理。
“药品因品种、剂型以及给药途径等不同，其风险程度各异，所用辅料风险程度也相应不同，所以根据药品的风险大小，对所使用的辅料进行分类管理是合理的。”中国药科大学教授梁毅指出，实施药用辅料分类管理能够有效防范药品使用风险，也为辅料的有效监管提供可靠依据。目前国内药用辅料生产比较混乱，进行必要的分类管理也有利于对这些辅料生产企业进行必要梳理，为实现规范化管理创造必要条件。
目前国内药用辅料行业仍处于小、散、乱的境地，在信用体系缺失，唯成本和低价论盛行的当下，对新的和安全风险较高的药用辅料实行许可管理显得尤为重要。湖南尔康制药股份有限公司董事长帅放文介绍说，制剂给药途径可分为：口服给药、注射给药以及其他途径给药。口服给药的药用辅料出现质量问题时，对机体造成的危害程度相对较小，并且危害发生的速度较缓慢，但注射给药的药物制剂在临床应用时均以液体状态直接注射入人体组织、血管或器官内，药液可直接进入血液循环，所以吸收快、作用迅速。一旦注射剂的药用辅料出现质量问题，就会立即出现快速的全身损害，甚至导致难以挽回的严重后果。虽然迄今为止国内尚未开发出新药用辅料，但不排除今后医药科技发展后，有新辅料被开发和应用于药品生产。无论是未雨绸缪，还是从保证现有辅料的安全性考虑，必须强调通过试验和评价，以确保从源头控制高风险药用辅料的使用安全。
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“实际上药用辅料也和化学原料药一样，是药品重要的组成部分，直接影响药品的药理、生理、毒理等作用，由于药用辅料成分的复杂性，从某种意义上看，辅料的作用比化学原料药有时更加难以确定，所以对辅料的质量和安全性一定要有足够的认识。”梁毅强调，《规定》要求对辅料注册申请的技术审查应与相应的药物制剂进行关联，体现了对辅料的充分重视，也就是说把药品视为由化学原料药、辅料、包材共同组成的整体，在这个整体中，各个组分的作用不是割裂而是彼此关联的，如果不进行整体系统的管理，药品质量和安全就得不到保障。
药品的“风险”无处不在，药品风险管理制度在欧美的药品监管体制中发挥着越来越大的作用，有效地降低了因药品安全性问题给公众造成的损害。梁毅指出，实践证明，药品审评和生产环节是药品风险管理的关键和核心。药用辅料审批历史上存在不少漏洞，审批指导思想和标准要求不够完善，药用辅料质量管理规范体系建设仍需强化，所以在审评和生产两个环节堵塞漏洞才能有效保证辅料的安全。由于在较短的时间内对所有辅料全部实施注册管理难度较大，目前可以先对高风险辅料如新辅料等实行许可证和注册管理制度，随着行业的发展和监管体制的健全，今后再对所有药用辅料都实行类似管理。
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梁毅认为，对其他辅料进行产品备案管理，也是现实的选择。要想做好备案管理，必须做好以下两方面的工作：首先，制剂企业必须加强对药用辅料生产企业的审计，国内目前的审计都是企业自己开展的，应该向欧美国家学习，变为独立的第三方审计，以保证审计质量，如果独立第三方在审计过程中弄虚作假，就要承担相应的法律责任。其次，对这些企业的购销情况，尤其是购销记录等进行严格管理，确保药用辅料的渠道正常规范。
“实行备案管理，相应的配套工作一定要做好，不然就会流于形式，丧失备案原有的作用。”帅放文强调，比如药用辅料数据库的建设和使用，此外备案的资料一定要确保真实性，具体操作上还有很多技术问题，要建立健全准入和退出机制等。
, 百拇医药 强制实施药用辅料GMP是正途
□ 王华锋
“药用辅料生产企业必须对产品质量负责，按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产。”《加强药用辅料监督管理有关规定(征求意见稿)》为提高药用辅料生产企业的准入门槛，将强制实施《药用辅料生产质量管理规范》(以下简称药用辅料GMP)。有业内人士指出，要求药用辅料生产企业按照药用辅料GMP组织生产，表明国家食品药品监督管理局在药用辅料生产监管上迈上了新台阶，是促进药用辅料行业健康发展的根本举措。
2006年，为确定药用辅料生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料的质量和安全性，并符合使用要求，国家局制定并印发了《药用辅料生产质量管理规范》。湖南尔康制药股份有限公司副总经理王向峰认为，药用辅料GMP比较完整地体现了药用辅料生产企业质量管理体系的基本要求。作为与国际接轨的过渡性文件，虽然在形式上采用1998版药品GMP的格式，但其主要内容要求与国际药用辅料委员会《药用辅料GMP指南》相一致，并酌情采用了WHO《药用辅料GMP》有关条款的内容，同时结合了我国药用辅料生产企业以及制药企业的实际情况。具体条款的表述方式适合我国制药行业及药用辅料行业的习惯，从而为其推广实施奠定了坚实基础。
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“但令人遗憾的是该文本当时只是作为技术规范，属建议性的，不要求强制执行，而是供企业参照执行。”王向峰表示，药用辅料GMP印发几年来，一些辅料生产发达省份的药监部门在日常监管中已经在严格执行，对药用辅料注册申报实行动态现场检查和现场抽样，有效地确保了药用辅料注册的真实性，但也有一些省份在执行中基本流于形式。
江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟指出，药用辅料GMP是药用辅料生产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度。实施药用辅料GMP能对药用辅料生产的全过程实施科学的全面管理和严密监控，获得预期的产品质量。“在部分企业自律和诚信意识严重缺失的情况下，强制实施是唯一选择。另外，强制实施的条件业已完全具备，尽早实施对制剂企业乃至整个医药行业都是利好。”
浙江省食品药品监督管理局一位全程参与处理新昌问题胶囊事件的人士深有感触地说，新昌一些空心胶囊企业生产条件差，更谈不上什么技术研发，只能一味降低生产成本，导致恶性竞争频现，弄虚作假等违法行为屡禁不止。
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当前药用辅料产业集中度低，企业小、散、乱的格局尚未改变。提高产业集中度，既是产业自身发展的需求，也可以夯实保障药品安全的产业基础，提高质量防控水平。王向峰指出，当整个产业遭遇“劣币驱逐良币”的尴尬时，需要尽快建立规范有效的产业发展引导机制和对不良竞争行为的制约机制。实施药用辅料GMP会从技术要求上淘汰掉一些小的不规范药用辅料生产企业，促进行业集中度的提高，为规范的药用辅料企业提供一个公平的生存发展环境，真正实现药用辅料“生产专业化、品种系列化、应用科学化”。
强制实施药用辅料GMP，产业发展格局必将发生变化，这会不会影响药用辅料的供应？王向峰认为，所谓“国内市场买不到一些药用级的辅料”、“有些辅料用于药用只是一小块，相当多的辅料不可能也不需要按药品的要求去生产”……这些观点只是一些制剂企业掩饰违规行为的“烟幕弹”，也不排除少数不良药用辅料生产企业钻监管的空子。实施药用辅料GMP，国内药用辅料产业的结构将会得到优化，产业布局将会趋于合理。一个发展健康的产业才能从根本上保证产品的质量、安全以及有效供应。
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“实施药用辅料GMP不只是要‘尽快’还要‘从严’，比如对洁净级别就需要给予明确要求。”王向峰说，药用辅料GMP是在6年前制定的，当时考虑到药品GMP(1998年修订)即将修改等因素，未列出具体的洁净级别要求，现在情况发生了较大变化。既然是药用辅料就只能是用在药品生产中，必须要按照相应的规范和条件生产。如果按食品的要求生产，就只能用作食品添加剂。“试想，一种药用辅料在无洁净条件要求的车间生产出来，又无相应的质量控制手段，拿其用于药品生产，药品的质量怎么能有保证？”
制药企业规范使用药用辅料是关键
□ 王华锋
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近日，国家食品药品监督管理局发布的《加强药用辅料监督管理的有关规定(征求意见稿)》(以下简称《规定》)明确提出，“药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理。”这是《规定》的核心思想和关键举措，主要是为了通过进一步落实药品生产企业责任，促使其自觉履行对药用辅料生产企业及其产品的审计和管理。
“我认为《规定》最大的特点是扩大了监管视野，从药品生产的整个产业链着眼，而不是就辅料论辅料。”江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟认为，药品制剂企业在加强药用辅料监管中起着举足轻重的作用，这是保证药用辅料质量和安全的最后一道关口也是最重要的关口，是整个产业链条的“纲”，其他的都是“目”，“纲举”才能“目张”。如果药品制剂企业在使用药用辅料方面没有强烈的规范意识，整个药用辅料的质量和安全链条就会分崩离析。
药品的生产过程是决定药品安全与质量的关键环节，而影响药品安全和质量的不仅仅是生产过程本身，还与药品的设计、研发、流通、使用等环节以及药品生产所需的制药设备、原辅料、包装材料等方面密切相关。山东步长制药股份有限公司生产总监王明耿指出，《规定》提出药品制剂企业是药品质量责任人，在辅料供应商审计、产品检验等方面做出明确要求，这些要求其实是新版药品GMP的强制性条款，这次不过是重复性的强调和提醒。为什么要再强调一遍？这不是没有现实针对性的泛泛而谈，说明部分制药企业仍然没有严格按照GMP组织生产。
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“国内医药企业的发展水平参差不齐，医药市场不同程度存在着无序竞争的现象，部分制药企业不是去谋划如何通过加强产品研发等来把企业做大做强，而是抱着投机和侥幸心理，为了一时的生存和蝇头小利，把GMP抛之脑后。”王明耿表示，GMP在国内已经实施10多年了，部分制药企业贯彻落实GMP的意识薄弱，其中突出的表现是生产成本控制不全面。在药品成本中，本来原辅材料的采购和生产成本应该占主要部分，可现在部分药企本末倒置，将原辅材料的采购和生产成本控制看得很重，竭力压缩这部分成本，用食品级或工业级原辅料“偷梁换柱”；而在产品销售环节拼命“烧钱”，广告做得铺天盖地。
王明耿认为，强化制剂企业的质量责任，实际上是建立了一种产业链质量和安全的倒逼机制，制剂企业要树立“下游就是病人”的安全理念，在源头上把好质量关，不只是要加强对上游企业的质量审计，还要对上游的上游也要进行质量审计，逐步形成“下游把关上游，上游服务下游”的质量保证机制，消除产业链上任何一环的安全隐患。
“部分药品制剂企业的药用辅料检验条件和检验能力比较薄弱，也是规范使用药用辅料的障碍。”王明耿指出，部分药企产品检验的软硬件条件相对老化，检测标准、检测机制、检测设备明显无法做到常规检验，不能满足实际需要。比如有些工业级的辅料纯度也能达到99.99%，普通的仪器只能检验纯度，不能检验残留物。事实上，工业级和药用级产品最大的区别不是纯度而是对残留物的控制，药用级辅料在生产过程中对有毒有害的残留物进行了严格处理，对残留量进行了严格控制，并对其安全性及毒性作用进行了全面的评估。
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除了加强对药品制剂企业药用辅料使用的监管以外，萧伟认为，药用辅料标准体系也要加快建设。只有制定完善的药用辅料标准，才能有效地堵塞漏洞，不给投机者提供可乘之机。他建议，先尽快建立一套药用辅料标准，供参照实施，在实施过程中不断完善和提升，最后再上升为药典标准。
“我强烈呼吁对不规范使用药用辅料的企业出重拳、下狠手，严惩不贷，以儆效尤，例如这次的毒胶囊事件，对相关责任人要绳之以法，绝不能姑息迁就。”萧伟强调，在药用辅料监管中，要严字当头，常抓不懈，避免“一阵风”式的整治，不断加大违规违法成本，只有这样才能防止进入“恶化、整顿、再恶化”的“怪圈”。
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