结合技术要求 重视变更风险 ——化药补充申请相关研究中需要关注的问题
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□ 张 震 杨建红
补充申请是对已上市药品进行改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。补充申请相关研究的质量，关系到审评工作的效率，也关系到已上市药品的可获得性。为了不断提高补充申请相关研究的质量、进而提升审评效率，笔者将补充申请相关研究中需要关注的几个问题进行了如下归纳。
立题的合理性
我国已上市药品的文号约有18万个，其中化药约12万个，这些品种都存在变更申请的可能性。而这些品种批准时间跨度较大，其上市前的安全性、有效性研究基础也存在一定的差异。有的药品在临床使用中已发现存在安全性问题，有些早期批准上市的药品已被后期上市的疗效更确切、安全性更好的新药所取代。另外，由于历史的原因，有的品种还存在剂型、规格合理性等方面的问题。因此，申请人在开展补充申请的相关研究时，首先应从化合物的安全性、有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟变更品种的立题合理性。
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对于存在明确安全性问题品种的相关变更申请，如多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂等，技术审评将不予认可，申请人不宜再进行相关的变更研究，同时还应关注原批准品种继续生产的安全性风险。对于注射剂剂型选择不合理的相关变更、增加不合理规格等补充申请，技术审评也将不予认可。
变更风险分析
在进行变更研究时，建议申请人参照已上市变更指导原则的相关要求，针对具体的变更事项分析变更风险，即变更可能对药品质量、稳定性、安全有效性产生的影响。在分析的基础上，确定研究的思路与研究验证的内容，通过研究验证结果评估变更对产品质量的影响。
例如，对于原料药缩短生产工艺的补充申请，由于工艺变更后工艺路线过短，工艺过程对起始原料中的杂质清除能力有限，外购起始原料的质量对终产品质量的影响较大，不利于终产品的质量控制，因此需严格控制起始原料的来源和质量，并应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生产工艺，在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。另外，需结合起始原料的生产工艺对可能产生的工艺杂质、降解杂质等进行全面分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行分析研究。
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再如，对于变更为直接购买混粉制备制剂的补充申请，在混粉符合相关要求并具有合法来源的基础上，应重点研究混合粉的质量控制，特别是混合均匀性情况，应考察在运输与放置过程中混粉是否会出现分层、析晶、吸湿等质量问题，并进行延伸审计、验证研究加以明确。
研究与验证的技术要求
在进行变更研究时，应针对变更事项，参照指导原则的相关要求，进行相关的研究和验证工作。随着科学技术的不断进步，相应的技术要求也在不断提高，对此，研究中应加以关注。
1.质量对比研究所依据的质量标准
在确定质量对比研究所依据的质量标准时，首先应该查询产品质量标准的更新情况，对中国药典2010版、现行版的欧洲药典(EP)、英国药典(BP)和美国药典(USP)收载情况等进行全面调研和对比分析，选择较严格的标准作为对比研究的依据，同时应对有关物质、含量测定等进行分析方法的验证。杂质对比研究建议参照杂质指导原则的相关要求进行研究。
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质量对比研究不应仅依据批准时的注册标准进行，因为这样的对比研究可能难以全面反映产品的质量可控性情况。
2.质量对比研究的参比品
对于仿制药的变更申请，建议选择原研产品作为对比研究的参比品，而不建议选择变更前样品作为参比品，以确证变更后药品关键质量属性与原研产品保持一致。如果注册上市时与原研产品进行了对比研究，则可与变更前进行对比。同样，对于处方工艺发生较大变更的口服固体制剂的生物等效性(BE)研究，也要选择原研产品作为参比品。
3.工艺验证
对于变更生产工艺的品种，应研究确定关键步骤与关键工艺参数范围，并结合具体的变更情况进行相关的工艺验证。对于分属Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的工艺变更情况，如果涉及生产工艺的局部变更(如注射制剂灭菌工艺变更)，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。具体技术要求可参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》(国食药监注[2008]7号)等技术指导原则和技术要求。
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不批准品种的重新申报
对于经审评不予批准的补充申请，建议申请人首先对审批意见通知件中的不批准理由及备注栏的提示内容进行认真分析。
对于立题合理性方面存在问题的品种，建议申报单位不要再对此类品种进行重新研究与申报，应将研发的人力物力投入到其他有开发前景的品种上。
对于不存在立题问题，而因技术原因不予批准的补充申请，审评意见通知件中除明示不批准理由外，在批件备注栏会提示重新申报时需要完善的研究内容，建议申报单位综合不批准理由和备注栏的提示内容，经进一步研究完善后重新申报。我们不建议申请人以复审的方式对研究中存在的问题进行补充，因为根据药品注册管理办法的相关要求，复审的内容应为原申请事项及原申报资料，不能提交新资料。
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心), http://www.100md.com